Изобретение относится к новым биологически активным веществам и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов. В настоящее время в клинической онкологии используется нескольких десятков противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен. Исследователи всего мира отмечают феномен химиорезистентности раковых клеток, даже у пациентов ни разу не получавших химиопрепараты. Эти факты говорят о кризисе научной и практической парадигмы, принятой в современной онкологии. Поэтому поиск новых препаратов и методов лечения, основанных на новых механизмах подавления роста опухолевых клеток, восстановления тканей, окружающих опухоль и метастазы, является одной из самых важных задач онкологии и фармакологии. Одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов является 5-фторурацил, который применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гапатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В. // Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - P.6630). Как и все цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2001 г., стр.425).
Препарат «Фторурацил», представляющий собой белый или слегка желтоватый, слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор, принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента. Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при неоперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетения кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени (см., например, Машковский М.Д. «Лекарственные средства», М., ООО «Новая Волна», Издатель СБ. Дивов, 2002, т.2, с.425).
Наиболее близким прототипом является лекарственное средство, состоящее из три-n-аминотрифенилхлорметана или их смеси с декстрином (см. патент РФ №2257200 от 12.05.2004). Однако это лекарственное средство обладает коротким временем действия, неэффективно при лечении ряда опухолей и относительно токсично. Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, применяемым для лечения онкологических заболеваний.
Задачей изобретения является создание средства, обладающего высокой противоопухолевой активностью и лечебным воздействием в отношении различных онкологических заболеваний.
Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в применении в качестве средства для лечения онкологических заболеваний, широко доступного и недорогого вещества, нетоксичного, не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения. К таким веществам относится гетероциклическое соединение, химическое вещество, содержащее 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид. Этот препарат применяется в лазерной технике, приобретается в Сигме. Лечебный эффект был достигнут при применении 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида в различных фармакологических формах (растворы, свечи, порошки и т.д.), структурная формула этого соединения выглядит следующим образом:
3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид в международной классификации: 3,3-diethilthiatricarbocyanine iodide C25H25N2S2.I
По критерию острой токсичности 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид относится к среднетоксичным соединением.
Лечебный механизм действия этого препарата основан на его структурной особенности. Его «длинная» молекула обладает высокими поляризационными свойствами и еще рядом особенностей в отношении когерентного света. Она очень чувствительна к свету и имеет чрезвычайно низкий порог возбуждения. Согласно теории М.В.Кутушова в основе малигнизации лежат нарушение процесса поляризации молекул в раковом гомеостазе и, как следствие, изотропизация тканей и извращение фолдинга (укладки) протеинов. В животных тканях существуют начальная чрезвычайно короткая стадия фотосинтеза, темновое и световое дыхание, флуоресценция и люминесценция, которые в раковых тканях так же извращены (Кутушов М.В. «Диссимметрия жизни - симметрия рака». Изд. «В.Секачев», стр.97, 2006 г.). При введении 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида происходит восстановление поляризации молекул, анизотропии, что приводит к погашению темнового и светового дыхания, фотосинтеза, восстановление метаболизма, нормализация митоза и реинволюция раковых клеток до нормального состояния.
Сущность изобретения состоит в применении 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида C25H25N2S2.I (3,3-diethilthiatricarbocyanine iodide), имеющего структурную формулу:
в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 5 г на прием до 3-х раз в сутки.
В частных случаях применения (реализации) 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид применяют в разведении от 10-7 до 10-5 ммоль/л в воде или в физиологическом растворе, 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид в виде водного раствора принимают до или после еды, водный раствор 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят ректально, 1% раствор 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят внутривенно и интраперитонеально, 1% раствор 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят ингаляторно, применяют 1-5% мазь 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида, 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят ректально в виде 1-2% свечей, раствор 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят внутримышечно с одноразовой дозировкой от 100 до 200 мг.
Лекарственные формы получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов (Муравьев И.А. «Технология лекарств», М., 1980, «Справочник фармацевта» / Под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).
Результаты исследования механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №№1-4, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами №№5-13.
Пример №1.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками A3 75 (метастазирующая человеческая меланома) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-6 ммоль/л в виде раствора 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида.
Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препарат Доксорубицин 10-5 ммоль/л в буферном растворе.
При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.
После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало
В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом «Доксорубицин» отмечено набухание мембран с частичным (порядка 50%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором, изменений не выявлено.
В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает перестройку мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет органеллы и структуры нормальных клеток.
Пример №2.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками H69AR (химиорезистентные клетки аденокарциномы легких) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида (№15) в разведении с 10-3 до 10-7 ммоль/л.
Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие - препараты «Доксорубицин».
Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введен «Доксорубицин», представленный на графике как PC (Positive Control). Термостатирование в течение 72 часов при температуре 37°С, после чего проведен анализ пролиферативной активности.
Рассмотрение полученных результатов по примерам 1 и 2 показало
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством отмечается подавление пролиферации раковых клеток очень выраженно и превышает таковое у «Доксорубицина» (Positive Control).
Полученные результаты дают основания считать, что предложенные лекарственные средства способствуют подавлению пролиферации химиорезистентных клеток аденокарциномы легких.
Пример №3.
В культурную среду на матрицах с опытной группой ACNH (человеческая химиорезистентная аденокарцинома почек) введено лекарственное средство в разведении с 10-3 до 10-7 ммоль/л. Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введен «Доксорубицин», представленный на графике как PC.
После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.
Рассмотрение полученных результатов по примерам 3 и 4 показало:
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством отмечается подавление пролиферации раковых клеток очень выраженно и превышает таковое у «Доксорубицина».
Полученные результаты дают основания считать, что предложенные лекарственные средства способствуют подавлению пролиферации химиорезистентных клеток аденокарциномы легких.
Пример №4.
Фильтрат из саркомы 45 (5 мл) помещен в кварцевую кювету, произведена спектрофотометрия.
"Затем в этот фильтрат внесен раствор 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида экспозиция в течение 2-х часов, затем произведена повторная спектрофотометрия.
Результаты: На снимках без препарата спектр поглощений в районе 277 нм, а эмиссии в районе 419 нм. На снимках после введения препарата отмечается сдвиг спектра поглощения: дальнюю часть УФ-излучения до 280 нм и люминесценции соответственно до 420 нм.
Из литературы известно, сдвиг на 2-3 нм в УФ-части спектра говорит о больших изменениях в структуре органических молекул. Следовательно, препарат восстанавливает структурные нарушения белков, возникающих при малигнизации.
Полученные данные свидетельствуют, во-первых, о том, что в сыворотке раковых пациентов нарушены структуры белка, т.к. в норме полоса поглощения и эмиссии белковых структур на основе триптофана равна 280 и 420 нм соответственно. Во-вторых, наглядно показано регулирующее влияние лекарственного средства на структурные изменения в белках раковых клеток.
Примеры лечения
Пример №5.
Больная П., 43 года. Четыре года назад была удалена левая молочная железа и проведена профилактическая химиотерапия по поводу протокового рака. При обследовании на КТ в проекции правой доли печени опухолевидное образование 3,4×4,4×3,3 см, а также два опухолевидных образования диаметром от 3,1 до 2,8 см в правом легком. На сцинтиграфии метастатическое поражение поясничных позвонков и крыла правой подвздошной кости. Состояние тяжелое, кахексия, одышка, цианоз, адинамия. При подсчете размеров лимфоцитов в мазке крови отмечалось резкое снижение малых лимфоцитов, увеличение больших лимфоцитов и положительная реакция лимфоцитов крови на антиген рака молочной железы (с блокирующим эффектом сыворотки). Что также говорило о тяжести заболевания. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия. Препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид вводился через рот в виде питья по 30 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм по 20 капель 1% раствора и внутривенно по 200 мг на 500 мл физиологического раствора. После 4-х недель лечения уменьшились одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3-х месяцев. Соотношение больших и малых лимфоцитов нормализовалось. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде 1% свечей и ингаляторно по 30 капель 1% раствора еженедельно, в течение 6 месяцев. Один раз в месяц вводили «Замету» (бифосфонаты). За время терапии метастазы в костях кальцинировались, в печени и легких исчезли. Вес восстановлен. Жалоб нет.
Пример №6.
Больная С., 64 года. Диагноз: Мелкоклеточная аденокарцинома правого легкого. МТС в печень. Два года назад была произведена резекция правого легкого. Через год появились боли в грудной клетке, одышка и кровохаркание. На КТ в правом легком определяется опухолевидное образование 2×4×3 см. В области правой доли печени видны мелкие множественные метастазы. В плевральной полости справа свободная жидкость до 800 миллилитров. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, кахексия. Начато лечение препаратом по схеме 20 капель 1% раствора. Препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. Ингаляции по 2 раза в день 20 капель 1% раствора.
Курс продолжался 6 месяцев. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 1,1×1,9×1,0 см. На второй неделе от начала лечения. исчезла одышка, нормализовался стул и исчез болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 2-х месяцев. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 12 месяцев. За время терапии опухоль в области легкого, экссудат в плевральной полости и мелкие метастазы в печени исчезли. Вес восстановлен.
Пример №7
Больной У., 64 года. Диагноз: Астроцитома головного мозга слева. Рецидив. Четыре года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу астроцитомы головного мозга. Через три года появились головные боли, тошнота, рвота. На ЯМРТ в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 4,8×3,4 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, атаксия. Пациенту назначен препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид 500 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура в течение 40 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Курс продолжался 4 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,6x0,5 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение последующих 12 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 12 месяцев лечения на месте опухоли образование с признаками кальцинации 0,2×0,3 см.
Пример №8
Больной А., 54 года. Диагноз: Плоскоклеточный рак правого легкого. Мтс в печень, позвоночник и ребра. За полмесяца до обращения была произведена химиотерапия. Жалобы на сильные боли в правом подреберье, одышку. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На КТ определяется опухоль правого легкого и на УЗИ опухоль в левой доле печени с неровными краями 3×5 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель, два раза в день в катетер вводился стерильный препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид по 2 г, растворенный в 100 мл физиологического раствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Для лечения легких назначены ингаляции по 30 капель 1% раствора 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,5×0,7 см. Через 3 месяца на месте опухоли в печени остался соединительнотканный рубец 0,3×0,4 см. В легких на КТ опухоль стала на 80% меньше. Одышки и болей нет. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.
Результаты общих анализов крови
Результаты биохимических анализов крови
В настоящее время жалоб нет.
Пример №10.
Больной Л., 28 лет. Диагноз: неХоджкинская лимфома. Кахексия. 1,5 года назад был проведен полный курс высокодозной химиотерапии. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость, потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 4×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 3×3×4 см. Лечение препаратом 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид по схеме. 50 капель 1% раствор 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,5×0,5 см. Через 4 месяца ни один из лимфоузлов не определяется. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.
Пример №11.
Больной Т., 65 лет. Диагноз: Аденокарцинома толстой кишки. МТС в печень и легкие. Асцит. 4 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец в конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 3 года после операции появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианотичным оттенком, живот с признаками асцита. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правой доле печени определяется образование неправильной формы 3×4 см с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 5×5,6 см и до 2-х литров свободной жидкости в брюшной полости. Пациенту назначен препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 200 мг стерилизованного 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид, растворенного в 500 мл физиологического раствора. Кроме того, для усиления эффекта препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид 1% раствор по 200 мл вводился интраперитонеально каждый раз, когда производилась эвакуация асцитной жидкости. Инфузий проводились еженедельно в течение 3-х месяцев. Ингаляции по 30 капель 1% раствора ежедневно в течение 2-х месяцев. Клизмы представляют собой смесь 20 г 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид на 1500 мл кипяченой воды. Клизмы принимались по три раза в неделю в течение 2-х месяцев. Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 0,2×0,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв, и затем терапия продолжилась в течение 2-х месяцев. За время лечения метастазы в печени, легком и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратом.
Результаты анализов крови
Вес восстановлен. Жалоб нет.
Пример №12.
Больной Е., 53 года. При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи. При обследовании: ТРУЗИ в мочевом возле правого мочеточника пузыре опухоль с нечеткими контурами 2,0×4,2 см. Пункционная биопсия - плоскоклеточный рак мочевого пузыря. Диагноз: Плоскоклеточный рак мочевого пузыря. От операции и химиотерапии отказался. Проведено лечение лекарственным препаратом 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодидом.
В течение 60 дней пациент принимал препарат - препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид по 300 мг разводили в стерильном физиологическом растворе и вводили через катетер два раза в неделю. Во время еды препарат 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид принимал в виде капсул по 200 мг. На ночь вводилась свеча с 2% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании объем опухоли уменьшился на 40%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 1,3×1,4 см. Затем терапия продолжена путем приема в течение двух недель по 300 мг × 2 раза в день во время еды соответственно по 300 мг 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид в 30 мл кипяченой воды.
При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.).
Пример №13.
Больная М., 46 лет. Диагноз: Плоскоклеточная карцинома правой щеки. В области правой щеки грибообразное новообразование темно-коричневого цвета 4×6×5 см с перифокальным отеком и изъязвлением в центре. Гистологический диагноз: Плоскоклеточный рак кожи. Проведено лечение 5% мазью на основе масла какао и 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодид. В течение 1 месяца размеры опухоли уменьшились на 90%. Через 3 месяца на месте опухоли определяются гиперпигментация и небольшой рубец. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 2-х лет.
В результате изобретения создано средство, обладающее высокой противоопухолевой активностью и лечебным воздействием в отношении различных онкологических заболеваний.
При этом в качестве средства для лечения онкологических заболеваний применено широко доступное и недорогое вещество, нетоксичное, не вызывающее побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, одновременно обеспечены сокращение сроков и увеличение эффективности лечения.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей. Сущность изобретения заключается в применении 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида C25H25N2S2.I, имеющего структурную формулу
в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 5 г на прием до 3-х раз в сутки. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения за счет восстановления поляризации молекул при введении 3,3'-Диэтилтиатрикарбоцианин йодида при его низкой токсичности и отсутствии побочных эффектов. 8 з.п. ф-лы.
1. Применение 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида C25H25N2S2.I, (3,3-diethilthiatricarbocyanine iodide), имеющего структурную формулу:
в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 5 г на прием до 3 раз в сутки.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодид применяют в разведении от 10-7 до 10-5 ммоль/л в воде или в физиологическом растворе.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодид в виде водного раствора принимают до или после еды.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что водный раствор 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят ректально.
5. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1%-ный раствор 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят внутривенно и интраперитонеально.
6. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1%-ный раствор 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят ингаляторно.
7. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что применяют 1-5%-ную мазь 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида.
8. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят ректально в виде 1-2%-ных свечей.
9. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что раствор 3,3'-диэтилтиатрикарбоцианин йодида вводят внутримышечно с одноразовой дозировкой от 100 до 200 мг.
| ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2004 |
|
RU2257200C1 |
| ЦИКЛОПЕПТИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 1996 |
|
RU2174520C2 |
| US 5916906, 29.06.1999 | |||
| DE 69930260, 30.11.2006 | |||
| КУТУШОВ М.В | |||
| Информация о новых методах лечения онкологических заболеваний // Мир фармации и медицины, 2007, №21 (218), с.10-18 | |||
| XIONG ZP et al | |||
| Transhepatic arterial chemoembolization with gemcitabine and carboplatin for the treatment of | |||
