ПРИМЕНЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ КРАСИТЕЛЕЙ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/655 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия, применяемых для лечения онкологических заболеваний.

Известен лекарственный препарат «Доксорубицин» (Doxorubicini hydrochloridum). Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Синонимы: Адриабластин, Адриамицин, Растоцин, Adriacin, Doxorubicin, Farmiblastina, Hydroxydaunomycin, Rastocin. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, нерастворим в спирте. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью. По механизму действия близок к рубомицину, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Оказывает угнетающее влияние на кроветворение. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юинга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильмса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно. Доксорубицин относится к веществам с высокой токсичностью LD 50 13-15 мг/кг. При применении доксорубицина возможны лейкопения и тромбоцитопения, стоматит, тошнота и рвота (непосредственно после введения препарата), алопеция (обратимая), аллергические реакции, некроз подкожной жировой клетчатки при попадании препарата под кожу, флебиты. Применение доксорубицина необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Одной из характерных токсикологических особенностей доксорубицина является его кардиотоксическое действие. В процессе лечения препаратом могут развиться кардиомиопатия, боли в области сердца, нарушения ритма, сердечная недостаточность, снижение артериального давления. При тяжелых нарушениях сердечного ритма или застойной недостаточности лечение доксорубицином следует немедленно прекратить. Применение доксорубицина противопоказано при тяжелых нарушениях печени и почек, лейкопении (ниже 3,5×109/л), тромбоцитопении (ниже 12×109/л), тяжелых сопутствующих заболеваниях сердца (миокардит, инфаркт миокарда, значительные нарушения ритма), кровотечениях, туберкулезе, беременности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. (Большая Медицинская Энциклопедия. Информационный портал: www.province.ru.)

Наиболее близким аналогом-прототипом является препарат на основе производных три-n-аминотрифенилхлорметана. Патент №2257200 от 12.05.2004 г. Препарат обладает иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективен при лечении при многих видах рака и иммунодефицитных состояний. Однако производные три-n-аминотрифенилхлорметана неэффективны при лечении тяжелых форм рака и обладают коротким временем действия. Препарат обладает достаточно низким показателем LD 50, что также ограничивает его применение высокими дозами.

Известно применение органических красителей в микробиологии и гистологии в качестве прижизненной и посмертной диагностики. Для этого производится прокрашивание тканей и клеток с помощью органических красителей. При этом изменяются тинкториальные свойства микробов, клеток, органелл, тканей. Тинкториальными свойствами называют способность воспринимать красители и характерно окрашиваться. Наибольшее значение для идентификации имеет использование сложных (дифференцирующих) методов, в первую очередь метода Грама, позволяющего различить грамположительные и грамотрицательные бактерии. При окраске этим методом грамположительные бактерии окрашиваются в сине-фиолетовый цвет, а грамотрицательные - в бордово-красный, что отражает различия в строении клеточных стенок бактерий двух групп (КМАХ - 2000, Том 2, N 2. Болезни и возбудители. И.В.Смирнов. Возбудители бактериальных инфекций человека).

Задачей изобретения является нахождение лекарственного средства, обладающего широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний и не обладающего побочными действиями, а также расширение арсенала средств, пригодных для лечения онкологических заболеваний.

Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в применении в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступных и недорогих веществ, не токсичных и не вызывающих побочных явлений при их использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения. К таким препаратам относятся некоторые органические красители, относящиеся к веществам, способным изменять оптическую, электромагнитную поляризации (линейную, круговую и т.п.) в живой ткани и служить своего рода генераторами и «линзами» когерентного излучения, наподобие лазера.

Сущность изобретения состоит в применении органических красителей, имеющих в структурной формуле двойную N=N связь и молекулярную массу 400-900 из группы: Судан темно-синий, Конго красный. Нафтол темно-синий, Судан IV, Бисмарк Браун, кислота черная и кислота синяя в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой средства от 0,1 мг до 2 г на прием до 3-х раз в сутки.

Предпочтительно средство применяют в разведении с 10^-5 до 10^-7 ммоль/л в виде водного раствора или физиологического раствора, водный раствор средства вводят ректально, или 1-3% раствор средства вводят внутривенно, или 1% раствор средства вводят ингаляторно, или применяют 1-5% мазь на основе средства, или средство вводят ректально в виде свечей.

Известно, что красители по-разному окрашивают раковые и здоровые ткани, как посмертно, так и при жизни. Красители, попадая в организм и прокрашивая клеточные структуры, изменяют и их функцию. Это обусловлено двойным действием молекул красителей. Они воздействуют как простые химические вещества и как красители, обладающие хромофорами. Согласно теории Кутушова М.В., в раковом гомеостазе происходит изменение анизотропии на изотропию, что ведет к изменению оптических, механических, электромагнитных, тепловых и т.д. свойств, это в свою очередь приводит к необратимым изменениям клеточных структур. В конечном итоге происходит нарушение митоза, что ведет к неуправляемому злокачественному росту однотипных клеток. Органические красители, изменяя при жизни тинкториальные свойства раковых клеток, восстанавливают анизотропию и структуру клеток, при этом практически не влияют на здоровые клетки в терапевтических дозах. Терапевтический эффект определен тем, что органические красители, изменяя тинкториальные свойства органелл и структур раковых клеток, возвращают им способность когерентно поглощать и светиться в нормальном узком диапазоне. Вследствие этого в клетки и ткани возвращаются нормальные поляризационные свойства молекул, и прежде всего белков. Это в свою очередь приводит к исчезновению изотропии и восстановлению анизотропии в клетках и тканях. К таким веществам относятся органические красители, обладающие специфической пространственной структурой. Органические красители, имеющие в своей формуле N=N связи, обладают выраженными поляризационными свойствами. Это свойство предопределяет их свойство эффективно вмешиваться только в процесс пролиферации, не вмешиваясь при этом в метаболизм раковых клеток.

Как известно, триптофан оказывается уникально чувствительным к тушению различными веществами. В дополнение к тушению кислородом и йодид-ионами триптофан тушится такими веществами, как акриламид, сукцинимид, пероксид водорода, дихлорацетамид, пиридингидрохлорид, цистеин, хлорированные углеводороды, NO₃ ^-, IO₃ ^-, Cs⁺, Cu²⁺, Pb²⁺, Cd²⁺ и Mn²⁺. Эта чувствительность к различного рода тушителям обусловлена склонностью возбужденного индольного ядра донировать электроны во время нахождения в возбужденном состоянии.

Белки содержат три аминокислотных остатка, которые могут давать вклад в ультрафиолетовую флуоресценцию: тирозин (Туг), триптофан (Тгр) и фенилаланин (Phe). Флуоресценция белков обычно возбуждается в максимуме поглощения при 280 нм или больших длинах волн. Максимум испускания триптофана в воде находится при 348 нм и сильно зависит от полярности. (Интернет. www.enzyme.chem.msu.ru глава 11. Флуоресценция белков). Согласно теории Кутушова М.В., одну из главных ролей в процессе малигнизации играет изменение поглощения и свечения триптофана и, как следствие, нарушение поляризации и анизотропии в клетках. Практически установлено нарушение внутримолекулярной динамики триптофана в процессе старения. (Можуль В.М. и др. Статья из Белорусского Офтальмологического Журнала, 2002, Интернет). Теоретически предсказано лечебное действие красителей и поведение триптофана в структурах несущих свойства раковых клеток. (Кутушов М.В. Рак излечим. - М.: Изд. В.Секачев. Институт общегуманитарных исследований. М.: 2005, с 127, 360). Поэтому применение органических красителей для лечения рака определено именно этими моментами.

Указанные красители обладают самым низким порогом возбуждения, что приводит к формированию оптического отклика и переводит физические процессы в более упорядоченное состояние. Иначе говоря, предлагаемые красители наиболее эффективно восстанавливают анизотропию в раковом гомеостазе, при этом не оказывая никакого влияния на здоровые ткани, которые находятся в анизотропном состоянии. И наконец, последнее. Хромофоры данных красителей ковалентно соединяются с пространственно измененными белковыми структурами (D-протеинами) раковых клеток, находящихся в кубических сингониях, тем самым изменяют не только их поляризацию и тинкториальные свойства, но и нормализуют физиологические процессы в них. При этом данные красители вынуждают раковые структуры возвращаться в нормальные сингонии, что в свою очередь возвращает анизотропию и диссимметрию в раковый гомеостат.

Предпосылки действия красителей на структуры злокачественных клеток состоят в следующем. В онкологических (раковых) клетках нарушена анизотропия и, как следствие, все физические процессы и биохимические реакции, в т.ч. и спонтанное свечение структур клеток. Фотоактивность структур в жизнедеятельности клеток играет одно из ключевых ролей. Многие биохимические реакции и митоз клеток сопровождается фотохимическими реакциями, что можно охарактеризовать как квантово механические явления. Воздействуя на эти механизмы, можно лечить не только рак, но и многие другие заболевания. См. Кутушов М.В. Рак излечим. Изд. В.Секачев. - М., 2005, с.393. При раке происходят пространственные нарушения клеточных структур, и прежде всего неправильная укладка протеинов. Вследствие этого нарушается спонтанная фотоактивность белков, изменяется их спектр поглощения и люминесценции. Органические красители преимущественно из указанной группы могут служить в качестве квантовых генераторов (осцилляторов) и индукторов фотонов в узком спектральном диапазоне и способствовать коррекции нарушений жизнедеятельности раковых клеток. Кроме того, органические красители, обладая такими «лазерными» свойствами, способны приводить больные ткани до физиологических норм. Как известно из физики, величина предельной поляризации связана с симметрией молекулы. При раковом перерождении клеточных структур связь осцилляторов с молекулой теряет свою жесткость. Отсюда степень анизотропии молекулы, а следовательно, и степень поляризации уменьшается. Это обстоятельство определяет тот факт, что даже в случае вполне анизотропных молекул степень поляризации не достигает предельного теоретического значения. Следовательно, если мы вводим в такую систему краситель с высокими поляризационными свойствами, то они должны «выравнивать» степень поляризации, восстанавливать нарушенную диссимметрию и анизотропию. Органические красители в той или иной мере обладают свойством генерации излучения. В спектрах генерации большинства красителей наблюдается ряд резких эквидистантных линий, расстояние между которыми зависит от свойств резонатора. В резонаторе много отражающих поверхностей. Если допустить в качестве резонаторов собственно клетку и ее структуры, то в зависимости от нормы и патологии резонирующие свойства будут меняться. При раке клеточные и тканевые структуры нарушены самым грубым образом.

Практически все молекулы органических красителей имеют плоский скелет. Редко лишь группы радикалов выходят из общей плоскости. Некоторые красители в растворах не флюоресцируют, так как их структура допускает вращение групп радикалов вокруг цепочек конъюгированных связей, однако поглощать нужную длину волны и генерировать фотоны они могут в очень узких диапазонах. В твердых растворах (жидких кристаллах) практически все красители ярко светятся. Раковые протеины находятся в кубических жестких сингониях, поэтому такие красители в них светятся, выполняя роль квантовых генераторов. В то же время красители обладают высокой поглотительной способностью в видимой области спектра. Поэтому красители преимущественно из указанной группы, взаимодействуя с такими структурами, возвращают им первоначальные узкие спектры поглощения, или иначе т.н. эквидистантные свойства. Для данной группы красителей подобное свечение не совсем характерно, но они обладают выраженными поляризующими свойствами, что и объясняет их лечебный механизм. Таким образом, можно сделать вывод, что они сами или в соединении с клеточными структурами способны как гасить ту длину волны, которой «пользуются» раковые структуры для своей жизнедеятельности, так и поляризовать свет и внутриклеточные электромагнитные волны, тем самым вызывая их гибель и инволюцию раковых клеток.

Большинство органических красителей могут люминесцировать, что является лечебным фактором. Симметричные и несимметричные красители в одинаковой степени являются терапевтическими средствами для лечения различных заболеваний. Поляризованная люминесценция является выражением анизотропии молекул. При патологии в тканях происходит нарушение анизотропии и поляризации. В здоровых тканях и клетках имеются т.н. квантовые точки, или элементарные молекулярные осцилляторы (нанокристаллы). Основными характеристиками этих осцилляторов являются частота и ориентация относительно элементов скелета водных и белковых сетей живого вещества. Их действия характеризуются векторной величиной. Они функционируют в частотно-специфическом режиме. В патологически измененных тканях и клетках, где преобладает изотропия, происходит нарушение квантово-механического резонанса и преобладает концентрационная деполяризация. Генерация и самогенерация света в узком диапазоне это свойство живой ткани, протеинов, глюкозы, металлов, кальция, кремния и т.д. Причем в этих процессах принимает участие излучение не рассеянное, а жестко детерминированное. Когерентное излучение - это неотъемлемая часть живого вещества. В больных тканях происходят ослабление, срывы и прекращение генерации фотонов. В здоровых тканях преобладает зеркальная симметрия полос поглощения и люминесценции. Они связаны между собой универсальным соотношением, зависящим от условий возбуждения. В больных тканях, и особенно в раковых, эти механизмы нарушены. Для восполнения этих нарушений органические красители способные служить генераторами когерентного излучения. Органические красители преимущественно из указанной группы также способны генерировать фотоны в узком диапазоне. Наиболее важным свойством красителей является чрезвычайно высокая величина сечения предельного усиления свечения, превосходящая на пять порядков больше, чем у R-линии рубина (Степанов Б.И., Рубинов А.Н. Журнал «Успехи физических наук» т.95, вып.1, 1968 г., май, с.45- 50. Оптические квантовые генераторы на растворах органических красителей). Исходя из универсальных оптических и поляризационных свойств, органические красители с двойными N=N связями и были использованы для лечения злокачественных опухолей.

1. Нафтол темно-синий (Naphthalene Blue Black) C₂₂H₁₃N₆O₁₂S₃Na₃

2. Бисмарк Браун mm 419,32 (Bismarck Brown Y) C₁₈H₂₀N₈Cl₂

3. Судан IV C24H20N4O 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxynaphthylazo)azobenzene.

4. Кислота черная (Acid Black 24) C36 H25 N5 06 S2 1Naphthalenesulfonic acid, 8-(phenylamino)-5-[(E)-[4-[(E)-(5-sulfo-l-naphthalenyl)azo]-l-naphthalenyl]azo]-; 8-Anilino-5-((4-((5-sulfo-l-naphthyl)diazenyl)-l-naphthyl)diazenyl)-l-naphthalenesulfonic acid.

5. Судан темно-синий. (Sudan Black B Blue-black)

6. Конго Ред. Мм 696,0 Конго красный (синоним конгорот) [динатриевая соль 4,4'-бис-(1-амино-4-сульфо-2-нафтилазо) бифенила].

7. Кислота синяя 29. Amido Black 10B. C₂₂H₁₄N₆O₉S₂Na₂ mm 616.516

Лекарственные препараты, полученные на основе указанных органических красителей, могут приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, per rectum в виде свечей, наружно в виде суспензий и мазей, в стерильной форме они могут применяться внутривенно и внутримышечно, а также возможно и внутри полостное введение. Причем их прием в широком диапазоне дозировок (от 10 мг до 2 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а их эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) выше, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа.

Проведенные исследования показали, что лекарственные средства в виде перечисленных красителей оказывают противоопухолевое действие, в том числе и в отношении лейкозов и лимфом. Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями путем проведения анализа крови пациентов и измерения размеров опухоли до и после приема соответствующих препаратов на основе органических красителей.

В качестве основы мазей используется ланолин, в качестве основы свечей используется масло какао.

Лекарственные формы получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов. (И.А.Муравьев «Технология лекарств». - M., 1980, «Справочник фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).

Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №№1-5, а возможность его эффективного применения для лечения подтверждается примерами №№6-21.

Пример 1

В культурную среду на матрицах с аденокарциномой молочной железы MCF-7 введены лекарственные средства в разведении с 10^-5 ммоль/л Бисмарк Браун (препарат А). Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток, введены «Доксорубицин» и Дигоксин. После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Пример 2

В культурную среду на матрицах с меланомой введены лекарственные средства в разведении 10^-5 ммоль/л Судан темно-синий (препарат С). Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток, введены «Доксорубицин» и Дигоксин. После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Полученные результаты по примерам 1,2 приведены на фиг.1.

На графике видно, что не токсичные препараты А и С подавляют рост аденокарциномы молочной железы MCF-7 и меланомы А374 в примерах 1,2 практически так же, как и очень токсичные препараты Доксорубицин и Дигоксин.

Пример 3

В культурную среду на матрицах с опытной группой ACNH (человеческая химиорезистентная аденокарцинома почек) введено лекарственное средство в разведении с 10^-6 ммоль/л нафтол темно-иний №11. Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введен соответственно «Доксорубицин». На графике это Positive Control (PC).

После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Пример 4

В культурную среду на матрицах с опытной группой ACNH (человеческая химиорезистентная аденокарцинома почек) введено лекарственное средство в разведении с 10^-5 ммоль/л Судан IV. Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введен соответственно «Доксорубицин». На графике это Positive Control (PC).

После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Полученные результаты по примерам 3,4 приведены на фиг.2.

В пробирках опытных групп с введенными лекарственными средствами нафтолом темно синим №11 по примеру №3 и Судан IV по примеру №4 подавление пролиферации раковых клеток очень выражено и практически соответствует «Доксорубицину». Полученные результаты дают основания считать, что предложенные лекарственные средства способствуют подавлению пролиферации химиорезистентных клеток аденокарциномы почек.

Пример 5

Клетки линии H69AR (химиорезистентные клетки человеческой карциномы легких) на пластиковых матрицах проверены на цитотоксичность по отношению к кислоте черной (Acid Black 24) №6 в разведении 10^-7 ммоль/л.

5 фторурацил представлен как позитивный контроль Positive Control (PC). После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Пример 6

Клетки линии H69AR (химиорезистентные клетки человеческой карциномы легких) на пластиковых матрицах проверены на цитотоксичность по отношению к кислоте синей 29 (Amido black 10 В) №11 в разведении 10^-7 ммоль/л.

5 фторурацил представлен как позитивный контроль Positive Control (PC). После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Пример 7

Клетки линии H69AR (химиорезистентные клетки человеческой карциномы легких) на пластиковых матрицах проверены на цитотоксичность по отношению к Конго красный №15 в разведении 10^-7 ммоль/л.

5 фторурацил представлен как позитивный контроль Positive Control (PC). После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Полученные результаты по примерам 5-7 приведены на фиг.3.

Полученные данные свидетельствуют о том, что данные органические красители в низких дозах в разведении до 10^-7 ммоль/л, проверенные согласно примерам 5-7, вызывают выраженное подавление пролиферации химиорезистентных клеток карциномы легких, и их можно применять, например, для лечения рака легких.

Пример 8

В культурную среду на матрицах с опытной группой MCF-7 введено лекарственное средство Судан IV (вещество 2) в разведении с 10^-6 ммоль/л. Контрольные группы - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно «Доксорубицин» и Дигоксин. После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Пример 9

В культурную среду на матрицах с опытной группой MCF-7 введено лекарственное средство Судан IV (вещество 3) в разведении и 10^-7 ммоль/л. Контрольные группы - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно «Доксорубицин» и Дигоксин. После термостатирования в течение 3-х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Полученные результаты по примерам 8,9 приведены на фиг.4.

На графике видно, что даже при больших разведениях до 10^-7 ммоль/л краситель Судан IV намного лучше подавляет пролиферацию раковых клеток, чем Доксорубицин и Дигоксин.

Пример 10

Больной Ш. 62 года. Д-з: Аденокарцинома поджелудочной железы.

В начале заболевания почувствовал (неоднократно) боль в животе после еды и незначительную потерю веса. В области шеи, над ключицей увеличенные л/узлы.

После посещения хирурга был направлен на магнитно-резонансную томография брюшной полости.

Заключение: Картина объемного образования области головки поджелудочной железы. Хронический панкреатит.

Был направлен в онкоцентр для дальнейшего обследования.

Сразу же была сделана биопсия шейного лимфоузла.

Диагноз - Susp.C-r пожелудочной железы, Mtz в шейные лимфоузлы.

Гистологическое исследование - Лимфатический узел с Mtz низкодифференцированной злокачественной опухоли, наиболее вероятно эпителиальной природы, в состоянии субтотального некроза.

Результат исследования: - ткань лимфоузла практически полностью некротизирована, сохранилась лишь узкая полоса ткани под капсулой. Имеется группа крупных клеток, заполняющая краевой синус. Ядра клеток округлые с педикулярным хроматином и 2-3 базофильными ядрышками. Цитоплазма обширная и амфифильная. В отдельных вакуолях содержится слизь, окрашенная МИК - позитивно. Встречаются многочисленные фигуры митозов.

Результаты гистологического исследования: опухолевые клетки выражено экспрессируют папунтокеритин (MNF 116), ЕМА, СДХ2, слабо экспрессируют СК7. Экспрессия СК20, TTF-1, СК 5/6 мезотелина, PSA - негативная.

Заключение: Метастаз низко дифференцированного аденогенного рака. Наиболее вероятный источник метастазирования - поджелудочная железа.

P.S. Пролиферативная активность опухолевых клеток - около 70%.

После проведенных исследований - установлено, что у пациента Бластома головки поджелудочной железы с метастазами в шейных лимфоузлах слева.

Предложенное лечение:

Мегейс - 480 mg внутрь ежедневно, длительно.

Фторафур - по 800 mg (по 2 капсулы) 2 раза в день, ежедневно, 3 недели и далее 3 недели перерыв.

Через три недели состояние стало резко ухудшаться, и также началась стремительная потеря веса с 95 до 72 кг. Боли - первоначально появились боли в поясничной части спины ~ около 1,5 месяцев, в последние три недели усилились. Боли в животе - возникают перед приемом пищи, т.е. после приема пищи боль снижается. Боль в области печени появилась за 3 дня до окончания приема первого курса фторафура. Одновременно с этим стул был слегка желтого цвета - очень светлый. Обезболивающие принимал изредка - кетанол, но в последнее время по два раза в сутки.

После приема первого курса фторафура начал принимать органический краситель, разведенный в воде: Бисмарк Браун по 200 мг, три раза в день за 30 минут до еды.

После 9 дней от начала приема - стул нормализовался и уменьшилась слабость. Через неделю состояние стабилизировалось. Пропали боли в пояснице и животе. Наблюдалось изменение цвета лица - цвет стал более живым. В течение 4-х месяцев принимал Бисмарк Браун вначале лечения 200 мг через две недели по 100 мг три раза в день. Через месяц поддерживающую дозу по 3 мг три раза в день. Показатели крови стабилизировались в течение 4-х недель.

Через 4 месяца на УЗИ образование в головке поджелудочной железы уменьшилось до 1×2,5×3 см. Боли не беспокоят. Вес стабильный. Контрольные проверки в течение 2-х лет не выявили активности процесса.

Пример 11

Больная Л. 58 лет. Д-з: Аденокарцинома правого яичника. Мтс в печень.

В начале заболевания появилась слабость и боли внизу живота. После посещения гинеколога была направлена на УЗИ брюшной полости.

Заключение: Объемного образования яичников и печени. Срочно была сделана операция: экстирпация матки с правым придатком.

Диагноз гистологический аденокарцинома яичника.

Проведено лечение: полихимиотерапия.

Через полгода состояние стало резко ухудшаться, и также началась быстрая потеря веса с 67 до 54 кг. Появились боли внизу живота и правом подреберье.

С 29.12. 2002, т.е. по истечении приема первого курса адриомицина начала приминать препарат Нафтол темно-синий (Naphthalene Blue Black), разведены в воде: 300 мг, три раза в день за 30 минут до еды.

После 3 дней приема - стул нормализовался и уменьшилась слабость. Через неделю состояние стабилизировалось. Пропали боли в животе. Через 3 недели от начала лечения доза препарата была снижена до 100 мг, а через еще две недели до 5 мг на прием. В течение 6 месяцев принимала предложенные красители с небольшими перерывами. Показатели крови стабилизировались в течение 5-недель.

Через 6 месяцев на УЗИ образование в печени уменьшилось до 1,3×1,2×1,0 см. Боли не беспокоят. Вес стабильный. Контрольные проверки в течение 5 лет не выявили никаких изменений.

Пример 12

Больной Х. 64 года. Диагноз: Рак мочевого пузыря. МТС в кости таза. Два года назад была произведена резекция мочевого пузыря по поводу рака. В момент обращения жалобы на боли, кровавую мочу и частые мочеиспускания. На КТ в устья проекции правого мочеточника опухолевидное образование 2×3×3 см в устье левого 2×2×1 см. В крыле левой подвздошной кости 3 опухолевидных образования с неровными контурами, диаметром от 1,3 до 1,5 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, кровь в моче. Начато лечение препаратом по схеме 40 капель Судан IV-1% раствора на полстакана воды через рот и в виде 3% раствора по 20 капель на один прием для микроклизм. Курс продолжался 4 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,1×0,1×0,1 см. Метастазы в тазовой кости уменьшились на 40%. На второй неделе от начала лечения уменьшилась кровоточивость и болевой синдром. Через три недели от начала лечения доза препарата была снижена до 4 капель 1% раствора на один прием. Количество капель 3% раствора для микроклизм, так же было снижено до 2-х капель на прием. Анализы крови на фоне лечения нормализовались на 4-х неделе. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в мочевом пузыре и метастазы в тазу исчезли. Вес восстановлен.

Пример 13

Больной Г. 32 года. Диагноз: светлоклеточный рак левой почки. Три года назад была удалена левая почка и проведена профилактическая химиотерапия. При обследовании на КТ в проекции левой почки опухолевидное образование 3,5×5,4×3,7 см, а также четыре опухолевидных круглых образования диаметром от 2,0 до 2,3 см в левом легком. Состояние тяжелое одышка, цианоз, асцит, адинамия. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия. Препарат Кислота черная (Acid Black 24) вводился через рот в виде питья по 30 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм. После 4-х недель лечения уменьшилась одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3-х месяцев. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился на ночь в прямую кишку в виде 1% свечей, и ингаляторно по 7 капель 1% раствора на 10 мл дистиллированной воды 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Явления асцита исчезли на третью неделю от начала лечения. Вес восстановлен. Анализы крови и мочи в норме.

Пример 14

Больной Ф. 22 года. Диагноз: Острый миелоидный лейкоз. Со слов больного, было много лейкоцитов, мало эритроцитов и тромбоцитов. Кроме того, многие лейкоциты были бластными клетками. Исследование костного мозга подтвердило диагноз. Поэтому четыре года назад была произведена химиотерапия по поводу острого лейкоза. Через год произошел рецидив. Жалобы на повышенную температуру, слабость и тошноту. Анализы крови на начало лечения: эритроциты 2,8, лейкоциты 20 тыс., тромбоциты 60 тыс. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, увеличение шейных лимфоузлов. Начато лечения препаратом Конго рот по схеме 20 капель 1% раствора на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. Препарат также вводился внутривенно по 100 мг по два раза в неделю. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения лимфоузлы не определяются, жалоб нет. Пункция костного мозга показала отсутствие незрелых форм. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 2-х месяцев. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 15

Больной В. 44 года. Диагноз: Астроцитома головного мозга справа. Рецидив. Полтора года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу астроцитомы головного мозга. При обращении жалобы на головные боли, головокружение, тошноту, рвоту. На ЯМРТ правой лобно-теменной области определяется опухоль с неровными краями 3,5×2,4 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Отмечается асимметрия лица. Пациенту назначен препарат Судан темно- синий 250 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно. Процедура в течение 60 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Курс продолжался 5 месяцев. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 1,3×2,5 см. После двух инфузий препаратов уменьшилась тошнота и болевой синдром, исчезла асимметрия лица. В течение последующих месяцев каждые три недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 12 месяцев лечения опухоль не определяется.

Пример 16

Больная С. 51 год. Диагноз: Мультиформная глиобластома головного мозга справа. Рецидив. Два года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 2,7×3,5 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Пациенту назначен препарат Кислота темно-синяя (Acid Blue black) 100 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно. Процедура в течение 60 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,18×0,21 см. После двух инфузий препаратов уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 14 месяцев лечения опухоль не определяется.

Пример 17

Больной М. 62 года. Диагноз: Первичный рак печени. 4 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. Жалобы на боли в правом подреберье, одышку, асцит, периодическую задержку стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется опухоль в левой доле печени с неровными краями 4×5 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель, два раза в день в катетер вводился стерильный препарат Судан темно-синий по 2 г, растворенный в 100 мл физиологического раствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,5×0,7 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени остался соединительнотканный рубец 0,4×0,3 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.

Результаты общего анализа крови Основные 12.11.02 19.01.03 14.05.03 17.04.05 Показатели         Эритроциты 3,43 3,65 4,43 4,78 Гемоглобин 72 83 116 125 Тромбоциты 130 343 265 410 Лейкоциты 11,3 7,9 6,8 6,0 Базофилы 0-1% 2 1 0 1 Эозинофилы 0-5 2 1 2 3 Пал. ядерные 1-6% 7 3 2 4 Сегм. ядерные 45-70 23 43 56 65 Лимфоциты 18-40% 10 12 18 34 Моноциты 2-9% 5 12 3 4 СОЭ 1-15 ммч 34 23 5,0 7

Результаты биохимических анализов крови Основные показатели Сод. в норме 12.11.02 19.01.03 14.05.03 17.04.05 Общий белок 63,0- 45,49 65,90 68 75,64 Креатинин 85,0 78,0 93 99 67 Мочевина 44-110 7,1 6,5 4,6 2,5 Холестерин 1,66-8,3 6,23 5,23 4,75 6,03 Билирубин общий 2,90-6,54 13,0 23,21 8,42 8,24 Билирубин 8,5-20,5 13,0 21,3 14,3 12,0 прямой до 6,0 12,9 15,1 16,0 Билирубин 25% 92 91 81 70 непрямой до 25% 106,21 105 109 98,0 Амилаза до 100 Ел 114,0 141 142,8 144,0 Хлор 95-110,0 4,20 4,3 4,31 4,2 Натрий 135,0- 3,8 1,9 1,8 1,2 Калий 147,0 2,72 2,31 2,12 2,45 Кальций ионизир. 3,5-6,0 19,0 17,4 28,0 27,7 Кальций общий 0,98-1,30 431,3 495,8 238,4 164,4 Железо сыв. 2,1-2,55 191,4 124,71 54,4 23,72 ACT 8,8-27,0 532,5 334,34 101,8 43,2 АЛТ 5-40 Ел 765,8 324 454,2 448,1 Фосфатаза щел. 5-40 Ел         ЛДГ до 104           Ел           225-450           Ел        

В настоящее время жалоб нет.

Пример 18

Больной С.55 лет. Д-з: Ходжкинская лимфома. Кахексия. 3,5 года назад был проведен полный курс полихимиотерапии по поводу увеличенных шейных лимфоузлов. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее (4×10 см) и под челюстью (2×3 см). На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость, потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 2×4 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 4×13 см и 5×14 см. Лечение препаратом Конго красный проводилось по схеме: 50 капель 1% раствор красителя, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 20 дней от начала лечения у больного полностью редуцировались подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 3,2×4,3 см. Через 3 месяца ни один из лимфоузлов не определяется. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 19

Больная Ж. 47 лет. Д-з: Мезотелиома плевры правого легкого. У больной одышка, мучительный кашель и боли в области правого легкого. Из анамнеза известно, что 2,5 года назад у больной появился сухой кашель. После компьютерной томографии был установлен диагноз: Экссудативный плеврит правого легкого. Однако антибиотикотерапия не дала положительного результата. Была произведена пункция и цитология экссудата, а также фрагмент плевры. На основании цитологии и гистологии был поставлен диагноз мезотелиома париетальной плевры. Больной провели полный курс полихимиотерапии. Временно наступило улучшение, однако рост новообразования продолжался. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На КТ обнаружилось расширение области опухоли и увеличение количества экссудата. В момент обращения жалобы на одышку, боли в груди, слабость и потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. Начато лечение препаратом кислота черная (Acid Black 24) проводилось по схеме: 50 капель 1% раствор красителя, растворенного в 150 мл воды принимался через рот три раза в день и ежедневные ингаляции красителя по 3-4 капли на 10 мл дистиллированной воды. Курс продолжался 2 месяца. Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли. В течение месяца прошла одышка и кашель. Подчелюстные л/узлы исчезли на 3 неделе от начала лечения. Через 2 месяца от начала лечения произведена контрольная КТ с контрастом. Плевра справа слегка утолщена, экссудата нет. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 20

Больная Г. 51 год. Д-з: неходжкинская лимфома. Кахексия. 4 года назад внезапно увеличились шейные лимфоузлы и появилась одышка. Был проведен полный курс полихимиотерапии. Лимфоузлы уменьшились. Однако полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 3×2,8 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 3×2, 4×3 см. Лечение препаратом кислота синяя 29 (Amido Black 10B) проводилось по схеме 50 капель 1% раствор красителя, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,1×0,25 см. Через 4 месяца ни один из лимфоузлов не определяется Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 21

Больной Т. 49 лет. Д-з: Аденокарцинома толстой кишки. МТС в печень. Асцит. 3 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец в конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 1,5 года после лечения появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианотичным оттенком, живот с признаками асцита. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правой доле печени определяются 2 новообразования неправильной формы 3×4 см и 4×5 с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 4×5,4 см и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенту назначен препарат в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 200 мг стерилизованного Нафтола темно-синего растворенного в 500 мл физиологического раствора. Инфузий проводились еженедельно в течение 3-х месяцев. Клизмы представляют собой смесь 20 гр Нафтол темно-синий и Бисмарка Браун на 1500 мл кипяченой воды. Клизмы принимались по три раза в неделю в течение 2-х месяцев. Для усиления терапии препарат принимался через рот в виде 1% раствора на 200 мл кипяченой воды за 20 минут до еды три раза в день. Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 0,2×0,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв и затем терапия продолжилась в течение 2-х месяцев. За время лечения метастазы в печени и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратом.

Результаты анализа крови Осн. показатели 9.10.05 24.11.05 09.12.05 09.01.06 Эритроциты 2,81 3,84 4,43 4,23 Гемоглобин 72 114 114 124 Тромбоциты 120 210 226 345 Лейкоциты 14,2 11,0 6,2 5,5 Базофилы 0-1% 1 - - 1 Эозинофилы 0-5 1 2 2 1 Пал. ядерные 1-6% 0 3 2 2 Сегм. ядерные 45-70 28 64 62 70 Лимфоциты 18-40% 11 24 32 39 Моноциты 2-9% 10 3,2 5,3 7,9 СОЭ 1-15 ммч 34 5 23 12

Результаты биохимических анализов крови Осн. показатели Сод. в норме 09.10.05 24.11.05 09.12.05 09.01.06 Общий белок 65,0- 51,34 61,23 70,56 87,98 Креатинин 85,0 гл 112,0 99 54 64 Мочевина 44-110 8,9 7,1 3,7 8,9 Холестерин 1,66-8,3 7,21 7,62 6,74 7,43 Билирубин общий 2,90-6,54 19,44 14,9 9,42 8,33 Билирубин 8,5-20,5 12,0 32,3 31,3 12,4 прямой до 25% 18,0 14,9 15,4 16,78 Билирубин до 25% 95 93 54 91 непрямой до 100 Ел 107,2 104 109 118,0 Амилаза 95-110,0 144,0 144 143,8 144,9 Хлор 135,0- 4,20 5,3 4,33 4,2 Натрий 147,0 3,8 1,9 1,8 1,32 Калий 3,5-6,0 2,32 2,12 2,18 2,25 Кальций иониз. 0,98-1,30 12,4 13,3 18,1 17,1 Кальций общий 2,1-2,55 313,1 325,8 238,8 44,4 Железо сыв. ж 8,8-27,0 490,4 404,7 254,8 42,9 ACT 5-40 Ел 265,7 245,8 145,7 39,5 АЛТ 5-40 Ел         Фосфатаза щел. до 104           Ел        

Жалоб нет в течение 2-х лет. На контрольных снимках опухоли не обнаружены. Рецидивов нет. Вес восстановлен.

Таким образом, найдены лекарственные средства, обладающие широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний и не обладающих побочными действиями.

При этом в качестве средства для лечения онкологических заболеваний применены эффективные, широко доступные и недорогие веществ, не токсичные и не вызывающие побочных явлений при их использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращены сроки лечения, увеличена эффективность лечения.

Сущность изобретения состоит в применении органических красителей, имеющих в формуле двойную N=N связь и молекулярную массу 400-900, из группы: Судан темно-синий, Конго красный. Нафтол темно-синий, Судан IV, Бисмарк Браун, кислота черная и кислота синяя в качестве средства для лечения онкологических заболеваний, с одноразовой дозировкой средства от 0,1 мг до 2 г на прием до 3-х раз в сутки. Предпочтительно средство применяют в разведении с 10^-5 до 10^-7 ммоль/л в виде водного раствора или физиологического раствора, водный раствор средства вводят ректально, или 1-3% раствор средства вводят внутривенно, или 1% раствор средства вводят ингаляторно, или применяют 1-5% мазь на основе средства, или средство вводят ректально в виде свечей. Показан широкий спектр лечебного воздействия данных лекарственных средств в отношении различных онкологических заболеваний (аденокарцинома, карцинома, меланома, бластома, рак мочевого пузыря, рак почки, рак печени, лейкоз, астроцитома, глиобластома и т.д.): размеры этих опухолей снижались или опухоли и метастазы не определялись после лечения. При этом средства не токсичны и не вызывали побочных явлений при использовании в фармацевтически приемлемых дозах. 6 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Применение органических красителей, имеющих в формуле двойную N=N связь и молекулярную массу 400-900 из группы: Судан темно синий, Конго красный, Нафтол темно-синий, Судан IV, Бисмарк Браун, кислота черная и кислота синяя, в качестве средства для лечения онкологических заболеваний, с одноразовой дозировкой средства от 0,1 мг до 2 г на прием до 3-х раз в сутки.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что средство применяют в разведении с 10^-5 до 10^-7 ммоль/л в виде водного раствора или физиологического раствора.

3. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что водный раствор средства вводят ректально.

4. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1-3%-ный раствор средства вводят внутривенно.

5. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1%-ный раствор средства вводят ингаляторно.

6. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что применяют 1-5%-ную мазь на основе средства.

7. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что средство вводят ректально в виде свечей.