СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/13 A61P11/06 

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, а именно к способам комплексного лечения больных бронхиальной астмой.

Из уровня техники широко известны способы лечения больных бронхиальной астмой, которые основаны на применении поддерживающей противовоспалительной терапии и бронхолитических препаратов (RU 2044533, А61Н 23/00, 1995; Справочник практического врача. Под ред. проф. Воробьева А.И.: Медицина, 1981, с.96.309; RU 2195915, А61Н 33/04, 2000; RU 2271233, A 61 2/04, 2006).

Недостатками известных способов являются недостаточная эффективность, а также отрицательное воздействие на организм лекарственных форм, особенно при длительном применении. Применение симпатомиметиков вызывает осложнения, в том числе могут возникнуть осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение холиномиметиков, обладающих выраженным бронхорасширяющим свойством, уменьшает секрецию бронхиальных желез и затрудняет отделение мокроты. Осложнения возникают также и при лечении глюкокортикоидами, при системном применении выражающиеся в возможном развитии зависимости от препаратов, нарушении липидного обмена, остеопороза и т.д., а при ингаляционном - развитии местных грибковых процессов, атрофических изменений слизистой оболочки. Также показано, что применение глюкокортикоидов не способно полностью контролировать воспалительный процесс в респираторной системе.

Наиболее близким аналогом, выбранным в качестве прототипа, является способ лечения больных бронхиальной астмой путем проведения курса ингаляции раствором препарата Мелфалана в аэрозоли с инертным газом в суточной дозе 0,01-0,5 мг до нормализации клинических и морфологических показателей (RU 2162322 А61К 31/13, 2000)

Недостатком прототипа является его недостаточная клиническая эффективность, отсутствие общеоздоровляющего эффекта и невозможность полного избавления больного от обострений заболевания в большинстве случаев.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения больных, исключение побочных эффектов, увеличение длительности ремиссии.

Технический результат от использования заявленного способа лечения по сравнению с прототипом заключается в повышении клинического эффекта у больных при снижении дозировок Мелфалана до ультранизких, обеспечении стойкого клинического контроля бронхиальной астмы, улучшении функциональных показателей, снижении потребности в поддерживающей терапии, возможности устранения стероидозависимости, повышении качества жизни при применении поддерживающих курсов Мелфалана.

Технический результат достигается тем, что в способе лечения бронхиальной астмы путем проведения курса ингаляции раствором препарата Мелфалана в аэрозоли с инертным газом, согласно изобретению препарат Мелфалан вводят в дозе 10-90 мкг ежедневно в течение 3-4 дней с последующими курсами ингаляции в количестве не менее 4 через каждые 5-6 месяцев.

Способ осуществляется следующим образом. Пациенты случайным методом были разделены на 3 группы по 21 человеку. Возраст пациентов от 30 до 70 лет. Включались больные бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения с обострением заболевания.

Всем пациентам проводилось стандартное обследование, включающее выявление жалоб, сбор анамнеза, физикальное, функциональное и лабораторное обследование, постановку диагноза, составление плана терапевтического лечения.

Пациенты первой группы получали стандартную терапию плюс ингаляцию 0,1 мг Мелфалана, разведенного в 0,9% растворе NaCl, в течение 5 дней ежедневно один курс (лечение по прототипу). Второй и третьей группам назначали лечение по заявленному способу. Пациенты 2 группы получали стандартную терапию плюс ингаляцию Мелфалана в количестве 10 мкг в течение 4 дней ежедневно. Затем проводили последующие 4 курса ингаляций Мелфаланом (поддерживающие курсы) через каждые 6 месяцев. Пациенты 3 группы получали стандартную терапию плюс ингаляцию Мелфалана в количестве 90 мкг в течение 3 дней ежедневно. Затем проводили последующие 5 курсов ингаляций Мелфаланом (поддерживающие курсы) через каждые 5 месяцев. Для процедуры введения аэрозоли в дыхательные пути использовался аппарат "Бронхоскрин-И" (фирмы Эрих Егер /Германия/).

Срок наблюдения продолжался 2 года. В результате динамического наблюдения у пациентов основных 2 и 3 групп (по заявленному способу) отмечено уменьшение выраженности отдышки, интенсивности кашля, частоты и приступов удушья непосредственно после лечения. Кроме того, у пациентов этих групп увеличилась толерантность к физической нагрузке в течение периода наблюдения.

При этом у больных 2 и 3 групп полностью отсутствуют какие-либо побочные действия, присущие цитостатикам, что объясняется, по-видимому, использованием заявленных ультрадоз действующего средства - Мелфалана. Помимо этого у стероидозависимых пациентов снижалась (или устранялась) потребность в поддерживающих дозах системных ГКС, улучшились спирометрические показатели.

Состояние больных контрольной группы возвращалось к исходному (до обострения) за 1,5-2 месяца. Стойкое улучшение клинических, функциональных и лабораторных показателей у больных 2 и 3 групп наблюдалось в течение всего периода наблюдения. Количество обострений было достоверно ниже в 2 и 3 группах.

Способ иллюстрируется на следующих примерах.

Пример 1. Больной Ш., 52 лет, поступил в клинику с жалобами на удушье, экспираторную одышку, интенсивный кашель с желтоватой вязкой мокротой в небольшом количестве, потливость.

Из анамнеза: курит с 18 лет до 20 сигарет в день, ХОБЛ на протяжении многих лет, бронхиальная астма в течение 12 лет с преимущественно весенне-осенними сезонными обострениями и после переохлаждения. Приступы удушья до 3 раз в неделю, частые повторные госпитализации до 4 раз в год. Поддерживающая терапия - Триамцинолон per os 8 мг/сут в течение 10 лет, ингаляции Фенотерол до 1600 мкг/сут, Теофиллин per os no 0,3 мг 2 раза в день. Настоящее обострение в течение недели на фоне переохлаждения.

При физикальном осмотре: Т тела 37,4°С, АД 130/80, пульс 92 уд/мин, ЧД 24 в мин; перкуторно над легкими коробочный звук, аускультативно - дыхание жесткое, рассеянные сухие полифонические хрипы в большом количестве по всей поверхности легких, больше на выходе.

При исследовании ФВД нарушение вентиляции легких по обструктивному типу значительной степени выраженности с генерализованным ограничением воздушного потока и гипервоздушностью легких. Проба с β-агонистом положительная (беротек 400 мг). КБД ОФВ1 - 42%. Дельта ОФВ1 - 27%. ВН второй степени.

При R-исследовании грудной клетки: инфильтративных изменений не выявлено, повышение прозрачности легочных полей, диффузный пневмосклероз.

В общем анализе крови - незначительный лейкоцитоз, повышение количества нейтрофилов.

Клинический диагноз: бронхиальная астма, эндогенная форма, гормонозависимая, тяжелое течение, обострение. Хроническая обструктивная болезнь легких в фазе обострения. Диффузный пневмосклероз. Эмфизема легких. Дыхательная недостаточность второй степени.

При патологическом исследовании биоптата слизистой бронха, полученной при фибробронхоскопии, выполненной под местной анестезией выявлено: значительная деструкция эпителиальных клеток, нарушение контактов между ними, слущивание в просвет бронхов, также отмечается утрата ресничек у щеточных клеток, имеет место расширение цистерн эндоплазматического ретикулума, гиперплазия аппарата Гольджи. Мелкие митохондрии эпителиальных клеток просветлены, кристы редуцированы. Базальные клетки эпителия имеют кружевные границы, перинуклеарные пространства расширены, контакты между клетками нарушены. Количество бокаловидных клеток несколько увеличено, они переполнены секретом высокой электронной плотности, форма бокаловидных клеток изменена, они как бы "раздавлены" между отечными клетками эпителия.

Между эпителиальными клетками обнаруживаются плотные гранулы. В представленном биоптате эозинофилов представлено не было.

После проведенного курса ингаляций раствора Мелфалана в дозе 10 мкг ежедневно в течение 4 дней с последующими курсами ингаляции в количестве не менее 4 через каждые 6 месяцев отмечено значительное улучшение состояния больного: приступы удушья не повторялись, экспираторная одышка значительно уменьшилась, кашель стал реже, мокрота светлая, жидкая, отходит легко.

При повторном исследовании бронхобиоптата после лечения, картина была следующая: в эпителии бронхов - выраженная пролиферация, отмечается появление мелких электронно-плотных митохондрии, рибосом, эндоплазматического ретикулума. Количество бокаловидных клеток немного увеличено. Отмечается восстановление цилиарного аппарата эпителиоцитов и контактов между ними, а также пролиферация митохондрии. Восстановление межклеточных контактов, форм и объемов базальных клеток, в которых появляется большое число мелких осмиофильных митохондрии. В непосредственной близости от базальных клеток эпителия и в собственной пластине слизистой отмечается выраженная макрофагальная реакция.

После проведенного курса лечения поддерживающая доза оральных стероидов была уменьшена до т. триамцинолона до 2 мг/сут на фоне приема ингаляционных ГКС (до 1000 мкг, сут в пересчете на беклометазон), а летом прием системных стероидов больной самостоятельно прекратил, принимая лишь симптоматически т. теофиллина и ингаляции фенотерола (до 600 мг/сут).

Пример 2. Больная Д., 62 года, поступила в клинику на периодически возникающие приступы удушья, экспираторную одышку, интенсивный кашель с желтоватой вязкой мокротой в небольшом количестве, потливость, слабость.

Из анамнеза: страдает неатопической формой бронхиальной астмы тяжелого течения на протяжении многих лет. Постоянно принимает метилпреднизолон по 8 мг/сутки, ингаляционные глюкортикостероиды в высокой дозе, пролонгированные β2-агонисты (сальметерол), метилксантины (теофиллин).

При физикальном осмотре: Т тела 36,8°С, АД 160/90, пульс 96 уд/мин, ЧД 21 в мин; перкуторно над легкими коробочный звук, аускультативно - дыхание жесткое, сухие хрипы в большом количестве по всей поверхности легких.

При исследовании ФВД нарушение вентиляции легких по обструктивному типу значительной степени выраженности с генерализованным ограничением воздушного потока. Проба с β-агонистом положительная (беротек 400 мг). Дельта ОФВ1 - 32%. ВН второй степени.

При R-исследовании грудной клетки: инфильтративных изменений не выявлено, повышение прозрачности легочных полей, диффузный пневмосклероз.

В общем анализе крови - лейкоцитоз, повышение количества нейтрофилов, увеличение СОЭ до 25 мм/ч.

Клинический диагноз: бронхиальная астма, эндогенная форма, гормонозависимая, тяжелое течение в фазе обострения. Хронический бронхит в фазе обострения. Диффузный пневмосклероз. Эмфизема легких. Дыхательная недостаточность второй степени.

Помимо стандартной терапии (ингаляционные β2-агонисты, М-холинолитики, глюкокортикостероиды ингаляционно и системно, метилксантины), пациентка получала Мелфалан в дозе 90 мкг ежедневно в течение 3 дней с последующими курсами ингаляции в количестве не менее 4 через каждые 5 месяцев в течение 2 лет.

После проведенного курса ингаляций Мелфалана в указанной дозе отмечено достоверное уменьшение степени выраженности одышки, интенсивности кашля, снижение потребности в β2-агонистах, уменьшение частоты и тяжести приступов, увеличение толерантности к физической нагрузке. Пациентке удалось полностью отказаться от применения системных ГКС (метилпреднизолон) и перейти на прием комбинированных ингаляционных пролонгированных бета-агонистов и глюкокортикостероидов (формотерол/будесонид). Наблюдается также положительная динамика иммунологических показателей - снижение активации лимфоцитов и увеличение показателей фагоцитоза.

Наблюдаемая положительная динамика сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (2 года). Не было также зафиксировано побочных реакций со стороны клинического состояния, функциональных лабораторных показателей (биохимического анализов крови, иммунологических параметров).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет по сравнению с прототипом улучшить клинический контроль бронхиальной астмы при снижении доз Мелфалана до заявленных ультранизких, добиться стойкого улучшения клинических, функциональных и лабораторных показателей, снизить стероидозависимость пациентов с бронхиальной астмой.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы. Для этого проводят ингаляции раствора мелфалана в аэрозоли с инертным газом по 10-90 мкг ежедневно в течение 3-4 дней. Курс лечения проводят каждые 5-6 месяцев, всего не менее 4-х курсов. Разработанный режим введения ультранизких доз препарата позволяет сохранять эффект лечения на протяжении длительного периода.

Способ лечения бронхиальной астмы путем проведения курса ингаляции раствором препарата Мелфалана в аэрозоли с инертным газом, отличающийся тем, что препарат Мелфалан вводят в дозе 10,0-90,0 мкг ежедневно в течение 3-4 дней с последующими курсами ингаляции в количестве не менее 4 через каждые 5-6 мес.