КОМПОЗИЦИОННЫЙ СОСТАВ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/4412 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и связано с препаратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.

Основное применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат имеет в качестве средства, снижающего потребность клеток и тканей в оксигенации, повышающего способность тканей переносить гипоксию, ускоряющего восстановление функциональной активности ткани или органа в постишемическом периоде или других состояниях, угнетающих энергетический обмен. Кроме того, отдельные кардиопротекторы способны уменьшать последствия острого или хронического окислительного стресса при нарушении внутриклеточного энергообмена, что наблюдается при ишемических, дистрофических и воспалительных процессах, токсических поражениях органов, которыми сопровождаются многие заболевания [5].

В настоящее время препараты, содержащие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат применяют для лечения ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, неврологической практике, гнойно-воспалительных процессах брюшной полости и ряда других состояний. Введение препаратов осуществляется перорально либо парентерально (1-4; 6, 7).

Действующее вещество - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, не обладает способностью к прямому таблетированию, к тому же его разовая средняя доза составляет 0,1 г. Поэтому оптимальной формой выпуска 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината следует считать капсулированную форму - желатиновую капсулу, в которой находится действующее вещество (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) и вспомогательные компоненты.

Известен лекарственный препарат по патенту RU 2144822 «Противоишемическое и антисклеротическое средство» Л.Н.Сернов, Л.Д.Смирнов, Г.А.Иванова, в котором капсула, содержащая 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, содержит 40,5-50,5% картофельного крахмала, талька 0,9-1,1%, а также стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Высокое содержание крахмала в указанном патенте является нежелательным, так как при растворении капсулы в кишечнике, содержащем химус (перевариваемая пища), перемешанные с микрокристаллической целлюлозой частицы крахмала набухают и частично адгезируют действующее вещество (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), и препятствуют его быстрому высвобождению и всасыванию. Такой состав капсулы должен предусматривать для обеспечения быстрого всасывания препарата слизистой кишечника употребление капсул натощак, за долгое время до приема пищи, что практически при трехкратном приеме препарата нереально и не отражено в инструкции к препарату. Вместе с тем тальк также является балластным веществом в процессе всасывания мексидола. Поэтому исключение талька из состава препарата и значительное снижение уровня крахмала в препарате ускорит всасывание действующего вещества (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) и улучшит его биодоступность.

Наиболее близким к настоящему изобретению является лекарственный препарат по патенту RU 2145855 («Анксиолитическое, противоалкогольное, церебропротективное лекарственное средство» Л.Д.Смирнов, Т.А.Воронина), в котором содержится от 7,7 до 12,2% микрокристаллической целлюлозы и 2,5-3,5% поливинилпирролидона. Высокое содержание микрокристаллической целлюлозы (хотя и в рамках допустимых количеств), используемой при производстве препарата для грануляции действующего вещества, также способствует сорбированию действующего вещества и замедляет всасывание препарата. Следует отметить, что микрокристаллическая целлюлоза не ферментируется (не разлагается) и не метаболизируется в кишечнике, выводится в неизмененном виде, что в итоге также способствует замедлению высвобождения действующего вещества в кишечнике при приеме капсулы внутрь.

Кроме того, содержащийся в указанном препарате (по Патенту RU 2145855) поливинилпирролидон в концентрациях, не противоречащих существующим нормам в технологии изготовления лекарственных форм (ВФС 42-1194-98), является нежелательным компонентом для введения в организм. В соответствии с приказом Росздравнадзора N 1100 - Пр/05 от 24.05.2005 использование поливинилпирролидона в составе парентеральных средств запрещено, а препараты, его содержащие, - гемодез, полиэфер и др. сняты с производства. Разумеется, незначительные объемы поливинилпирролидона при приеме внутрь не оказывают ощутимого негативного действия, но тем не менее снижение его концентрации в качестве дополнительного компонента в пероральных лекарственных формах является перспективной в плане снижения возможных побочных отдаленных последствий приема препаратов.

Задачей данного изобретения является оптимизация состава лекарственной пероральной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината с целью улучшения биодоступности действующего вещества, уменьшение содержания в лекарственной форме балластных для кишечника веществ.

Указанная задача достигается путем создания капсулированной лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, представляющей собой желатиновую капсулу, содержащую

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат 100 мг (50%) Поливинилпирролидон низкомолекулярный 4,0-5,0 мг (2,0-2,5%) Крахмал картофельный 34-60 мг (17-30%) Магния стеарат 0,4-2,4 мг (0,2-1,2%) Микрокристаллическая целлюлоза 1,0-2,0 мг (0,5-1%) Сахар молочный 24-44 мг (12-22%)

Пример 1:

Состав изготовленной капсулы

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат   в пересчете на 100% вещество 100 мг (50%). Вспомогательные вещества до массы   содержимого капсулы 200 мг,

в том числе:

Крахмал картофельный 54,5 мг (27,25%) (ГОСТ 7699-78, сорт «Экстра»,   или Eur. Ph.)   Повидон (поливинилпирролидон   низкомолекулярный   медицинский 12600±2700) 4,0 мг (2%) (ФС 42-0117-03, ФСП 42-0345-4368-03,   или Eur. Ph.)   Лактоза (сахар молочный) 40 мг (20%) (ТУ 9229-128-04610209-2003,   фармакопейный или Eur. Ph.)   Магния стеарат 0,5 мг (0,25%) (ТУ 6-09-16-1533-90 или Eur. Ph.)   Целлюлоза микрокристаллическая 1,0 мг (0,5%)

Предложенная лекарственная форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукциката отличается от известных тем, что в ней снижено содержание крахмала, исключен тальк, уменьшено содержание микрокристалической целюлозы и поливинилпирролидона, что обеспечивает улучшение биодоступности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и снижение балластных для организма веществ в лекарственной форме. При изготовлении предложенной лекарственной формы указанного состава использовались известные в лекарственной технологии вещества, желатиновые капсулы произведены традиционным способом (ГФ XI, вып.2, с.143).

Улучшение биодоступности было подтверждено при оценке фармакокинетики предложенной лекарственной формы в сравнении с капсулированными формами, воспроизведенными по патентам RU 2144822 (препарат Мексикор) и RU 2145855 (препарат Мексикол), таблица.

Было изготовлено 2 варианта состава препарата сравнения по патенту RU 2145885: вариант I и вариант II, различающиеся содержанием микрокристаллической целлюлозы (минимальное и максимальное содержание в соответствии с RU 2145885).

Состав варианта I, вес.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат 50% (100 мг) Поливинилпирролидон низкомолекулярный 2,0% Крахмал картофельный 25% Магния стеарат 1% Микрокристаллическая целлюлоза 7,9% Сахар молочный 14,1%

Состав варианта II, вес.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридинасукцинат 50% (100 мг) Поливинилпирролидон низкомолекулярный 2,0% Крахмал картофельный 22,9% Магния стеарат 1% Микрокристаллическая целлюлоза 12,1% Сахар молочный 12,0%

Была проведена сравнительная оценка биодоступности действующего вещества у экспериментальных животных (кроликах шиншилла) при однократном введении предложенного в изобретении состава, варианта I и варианта II по (RU 2145855) в дозе 150 мг/кг действующего вещества. Результаты исследования представлены в таблице.

Из таблицы видно, что биодоступность действующего вещества (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) зависит от содержания микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). При максимальном содержании МКЦ (в соответствии с RU 2145885) биодоступность действующего вещества ниже, чем при минимальном содержании МКЦ. В обоих случаях биодоступность препарата сравнения (вариант I, вариант II) была хуже, чем биодоступность предложенного нами состава.

Таблица
Фармакокинетика 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в крови лабораторных животных (кролики шиншилла) при однократном введении препарата внутрь в дозе 150 мг/кг. (M±m) Показатели Лекарственные формы Предлагаемый вариант Вариант I по патенту N 2145855 Вариант II по патенту N 2145855 Время установления максимального уровня концентрации (час) 0,51±0,01 0,68±0,01* 0,86±0,01*^ Период полувыведения (час) 1,47±0,11 1,46±0,09 1,23±0,12*^ Общий клиренс (мл/час) 466±37 446±27 423±23 Примечание: * - p<0,05 - достоверность различий с предлагаемым вариантом, ^ - р<0,05 - достоверность различия между вариантами I и II.

Из приведенных выше результатов также следует, что предложенный нами вариант состава капсул, отличающийся от аналога содержанием вспомогательных веществ, обеспечивает более высокую биодоступность, а значит и больший фармакологический эффект препарата, что крайне важно при использовании препарата в клинической практике.

Фармакокинетика предложенной и сравниваемых форм проводились на кроликах породы шиншилла, весом 3-4 кг, рандомизированных на три группы, которым однократно вводилась либо предложенная новая капсулированная лекарственная форма, либо препараты сравнения. Установлено, что при введении предложенного в настоящем изобретении препарата концентрация действующего вещества 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината достигается быстрее.

Таким образом, приведенные результаты оценки фармакокинетики 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, содержащегося в качестве действующего вещества в предложенном в настоящем изобретении составе лекарственной формы, свидетельствует об улучшении биодоступности действующего вещества в сравнении с существующими запатентованными аналогами, а предложенный состав вспомогательных ингредиентов содержит меньший объем балластных для организма веществ.

Литература

1. Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А., Голиков П.П., Давыдов Б.В., Полумисков В.Ю. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - N3-4. - C.56-59.

2. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П., Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Давыдов Б.В., Руднев Д.В., Фролов А.А., Богословская Е.Н. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Ч.2. - N6. - С.66-74.

3. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю., Бойцов С.А., Богословская Е.Н., Весельева Н.В., Лукьянов М.М., Руднев Д.В., Фролов А.А. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии // Терапевтический архив. - 2004. - T.76. - N4. - С.60-65.

4. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Руднев Д.В., Клычникова Е.В., Быкова Н.С., Рябинин В.А., Полумисков В.Ю., Николаева Н.Ю., Голиков П.П. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда // Кардиология. - 2005. - Т45. - N7. - C.21-26.

5. Полумисков В.Ю., Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Шляхто Е.В., Трешкур Т.В., Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Балаболкин М.И., Лукьянов М.М., Руднев Д.В., Спасский А.А. Мексикор® - новый подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Агрокурорт (Научно-практический журнал). - 2006. - №2 (24). - С.20-32.

6. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М: Изд. Института биомедицинской химии РАМП; 1995.

7. Лукьянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал 1990, 8:8-11.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и связано с цитопротекторным препаратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат. Предложенная лекарственная форма, такая как капсула, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината отличается от известных тем, что в ней снижено содержание крахмала, исключен тальк, уменьшено содержание микрокристаллической целлюлозы и поливинилпирролидона, что обеспечивает улучшение биодоступности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и уменьшение количества балластных веществ. 1 табл.

Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства в капсуле, содержащего 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, имеющий вспомогательные вещества при следующих соотношениях компонентов:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината 100 мг (50%) Поливинилпирролидон низкомолекулярный 4,0-5,0 мг (2,0-2,5%) Крахмал картофельный 34-60 мг (17-30%) Магния стеарат 0,4-2,4 мг (0,2-1,2%) Микрокристаллическая целлюлоза 1,0-2,0 мг (0,5-1%) Сахар молочный 24-44 мг (12-22%)