АНТИОКСИДАНТНОЕ И АНТИГИПОКСАНТНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ 6-МЕТИЛ-2-ЭТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4412 A61K33/14 A61P39/06 A61K47/02 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве антигипоксантного и антиоксидантного средства.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) относится к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа в ряду производных 3-оксипиридина, являющихся структурными аналогами соединений группы витамина В₆. Показано, что производные 3-оксипиридина обладают широким спектром фармакологического действия, включающим, в частности, анксиолитический, антистрессорный, антигипоксический и противосудорожный эффекты [1].

Мексидол разрешен для широкого медицинского применения и показан для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний. Мексидол является препаратом нового типа, как по механизму действия, так и по спектру фармакологической активности и обладает существенными преимуществами перед известными нейропсихотропными препаратами.

Мексидол повышает резистентность организма к воздействию различных стрессорных (гипоксия, ишемия, реперфузия, воспаление, отек, шок, интоксикация, в том числе различными лекарственными средствами) факторов. Мексидол эффективен при различных видах гипоксии, защищает нервные клетки от гибели, вызываемой ишемией, нормализуя метаболизм мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в мозге, улучшает усвоение кислорода в мозговой ткани, повышает устойчивость организма к кислородзависимым патологическим процессам, порог судорожной готовности мозга, повышает резистентность организма к действию различных повреждающих факторов (нарушение сна, конфликтные ситуации, стресс, травмы головного мозга, физические нагрузки, интоксикации), снижает инсулинорезистентность, улучшает мнестические функции, уменьшает токсические эффекты алкоголя.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат применяют в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, таблетки, капсулы.

В патенте России 2006146529, 2006 г. [2] заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью, содержащая в качестве активных компонентов мексидол и семакс. Фармацевтическая композиция выполнена в лиофилизованной форме. Недостатком описанной композиции является сложная и дорогостоящая технология изготовления.

В патенте России 98105049, 1998 г. [3] заявлено противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, состоящее из биологически активного вещества мексидола и вспомогательных веществ, заключенных в желатиновую капсулу. В качестве вспомогательных веществ используются крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк.

В патенте России 2145855, 1999 г. [4] заявлено анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, рекомендуемое для профилактики и лечения различных форм невротических и неврозоподобных состояний различного генеза, стресса, алкоголизма и наркомании, улучшения памяти, лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга. Средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключен мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие ингредиенты, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный.

Общим недостатком 2-х вышеперечисленных патентов является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав описанных пероральных лекарственных форм мексидола.

В патенте России 2203684, 2000 г. [5] описан способ получения перевязочного материала, содержащего одновременно протеолитический фермент трипсин и антиоксиданты с разными физическими свойствами: диэтон и мексидол.

В патенте России 2003134587, 2003 г. [6] заявлено ранозаживляющее средство, содержащее гелеобразователь, активное вещество мексидол (6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат) и дистиллированную воду.

Общим недостатком двух вышеперечисленных патентов является сложная технология изготовления и ограниченность применения - в качестве наружного ранозаживляющего средства

Аналогом является 5% раствор мексидола для инъекций в ампулах по 2 мл [7], в состав которого входит 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и вода для инъекций. Недостатком аналога является нестабильное качество, в частности цветность раствора (эталон цветности 66, ГФ XI, вып.1, с.194).

Прототипом заявляемого изобретения является стабильный фармацевтический состав для инъекций, содержащий мексидол, янтарную кислоту, трилон Б и воду для инъекций [8]. Препарат назначают внутривенно и внутримышечно. Эта форма неудобна при необходимости инфузионного капельного введения, т.к. требует дополнительных разбавлений. При этом не исключается риск попадания стекла и механических включений в раствор. Задачей изобретения является создание инфузионной лекарственной формы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, стабильной, эффективной и удобной для применения. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит натрия хлорид при новом соотношении исходных компонентов и выполнено в инфузионной форме.

Средство имеет следующий состав в г/л:

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат 0,5-10,0 натрия хлорид 8,0-10,0 вода для инъекций до 1 л

Инфузионная лекарственная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината стабильна, стерильна, не содержит механических включений.

Пример 1. В емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 0,5 г 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, 10,0 г натрия хлорида и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводят рН до значения 4,0-7,0 раствором натрия гидроокиси или раствором соляной кислоты. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры. Готовый продукт разливают в асептических условиях по 100 или 200 мл, герметично укупоривают и стерилизуют.

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л:

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат 2,0 натрия хлорид 9,0 вода для инъекций до 1 л

Пример 3. Отличается от примера 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л:

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат 10,0 натрия хлорид 8,0 вода для инъекций до 1 л

Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 2,5 года Введение в состав натрия хлорида обеспечивает изотоничность заявляемого средства.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью. ЛД₅₀ для крыс составляет 820 (625-1025) мг/кг при внутрибрюшинном введении и превышает 3000 мг/кг при внутримышечном введении. Побочные эффекты отмечались у отдельных животных при превышении 3000 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 400 мг/кг при внутримышечном и выражались, главным образом, в угнетении двигательной активности и нарушении координации движения. Изучение хронической токсичности 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината при длительном применении у экспериментальных животных не выявило существенных изменений со стороны органов и тканей организма. После прекращения длительного введения 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината в течение 2-3 месяцев синдрома отмены не наблюдалось. Сопоставление эффективных терапевтических доз 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината с дозами, вызывающими побочные эффекты (НД₅₀), или токсическими, детальными (ЛД₅₀) показало значительную терапевтическую широту препарата. Терапевтический индекс, вычисляемый по отношению НД₅₀/ЛД₅₀, равен 6,2, а по отношению НД₅₀/ЭД₅₀, где ЭД₅₀ - эффективная доза, составляет 16,4, что свидетельствует о безвредности и безопасности препарата. Результаты клинических испытаний показывают, что 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью и практически полным отсутствием нежелательных эффектов.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат при парентеральном введении крысам быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции 0,94 часа и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа, а в мозге и печени животных - через 2-3 часа. После внутривенного введения 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината кроликам вещество элиминируется из плазмы крови биэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам в довольно высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов.

Исследования показали низкую токсичность заявляемого средства. Испытания проводили на здоровых белых мышах обоего пола массой 19-21 г. Каждой из пяти здоровых мышей вводили внутривенно 0,5 мл вышеуказанного лекарственного средства за 60 с. Инъекции проводились в хвостовую вену мыши. В течение 72 ч наблюдения не погибла ни одна из подопытных мышей. Анализ физико-химических характеристик показал соответствие инфузионной лекарственной формы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината параметрам качества, предъявляемым к инфузионным растворам.

Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината применяют в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препарат может быть использован как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре.

Основными показаниями к применению заявляемого средства являются:

- острые нарушения мозгового кровообращения, подострый период ОНМК, ранний и поздний период постинсультной реабилитации;

- дисциркуляторная энцефалопатия - как на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, так и на фоне гипертонической болезни (в фазе декомпенсации, субкомпенсации и в качестве плановой поддерживающей терапии, в фазе компенсации);

- постгипоксические, дисметаболические и, прежде всего, диабетическая энцефалопатии;

- вертебро-базиллярная недостаточность вследствие остеохондроза шейного отдела позвоночника;

- острый период черепно-мозговой травмы, ранний восстановительный период после ЧМТ, посттравматическая энцефалопатия;

- эпилепсия, эписиндром;

- дегенеративно-дистрофические поражения нервной системы, синдром вегетативной дисфункции;

- парасомнические расстройства,

- полиневропатии (дисметаболические, прежде всего диабетическая, компрессионно-ишемические, посттравматические, токсические, в том числе алкогольные);

- экзогенно-органические заболевания головного мозга (в результате ранее перенесенных нейроинфекций, черепно-мозговой травмы);

- при расстройствах памяти и интеллектуальной недостаточности у лиц пожилого возраста;

- периоды экстремальных нагрузок;

- интоксикация этиловым спиртом и купирование алкогольного абстинентного синдрома;

- тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;

- легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза;

- острая интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками);

- острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый деструктивный панкреатит, перитонит), холецистит.

Раствор 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината для инфузий вводят внутривенно капельно - со скоростью 40-60 капель в минуту. Режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания. Рекомендуемая суточная доза - 5-10 мг/кг. Максимальная суточная доза - 800 мг.

Источники информации

1. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Вальдман А.В. // Вестник АМН СССР, 1984, №11. С.3-7; Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов А.А. и др. // Бюл. Экспер. Биол., 1986, Т.51, №6, С.329-331; Обухова Л.К., Цыпин А.Б., Кузьмин В.И., Смирнов Л.Д. // Изв. АН СССР. Сер. Биол., 1979, №4, С.548-551; Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. // Вестн. АМН СССР, 1984, №11, С.89-94.

2. RU № 2006146529 от 27.12.2006 г.

3. RU № 98105049 от 24.03.1998 г.

4. RU № 2145855 от 26.05.1999 г.

5. RU № 2203684 от 20.11.2000 г.

6. RU №2003134587 от 28.11.2003 г.

7. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М., "Медицина", 2000 г. (четырнадцатое издание), т.2, с.185-186 (аналог).

8. RU №2205640 от 09.04.2002 г. (прототип).

Предложено антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 0,5-10,0 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов, г/л. Средство (раствор мексидола для инъекций) предназначено для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера, острого инфаркта миокарда, профилактики «синдрома реперфузии», нестабильной стенокардии, остром и хроническом панкреатите. Инфузионная форма отличается повышенной стабильностью при хранении, причем стабилизация происходит за счет предотвращения окисления молекулы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината.

Антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, г/л:
6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат 0,5-10,0 натрия хлорид 8,0-10,0 натрия гидроксид или соляная кислота до рН 4,0-7,0 вода для инъекций остальное