АСИММЕТРИЧНЫЕ МЕМБРАНЫ ДЛЯ УСТРОЙСТВ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 2010 года по МПК A61K9/28 A61K31/495 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым мембранным композициям, подходящим в качестве асимметричных мембран в осмотических покрытиях для контролируемого высвобождения активного вещества.

Уровень техники

Асимметричные мембраны были раскрыты в Herbig, et al., J. Controlled Release, 35, 1995, 127-136 и патентах США 5612059 и 5698220 в качестве покрытий в осмотических системах доставки лекарственного препарата. Эти системы на основе технологии асимметричных мембран (AMT) предоставляют общие преимущества осмотических устройств с контролируемым высвобождением (надежная доставка лекарственного препарата независимо от положения в желудочно-кишечном тракте), тем не менее не требуя дополнительной производственной стадии просверливания отверстия в покрытии, как в случае с множеством других осмотических систем. При формировании таких пористых покрытий водонерастворимый полимер объединяют с водорастворимым порообразующим веществом. Смесью в комбинации с водой и растворителем покрывают осмотическую сердцевину таблетки. В то время как покрытие сохнет, происходит процесс инверсии фаз, посредством чего производится пористая асимметричная мембрана.

В то время как множество материалов было раскрыто для использования в качестве порообразующих веществ в производстве асимметричных мембран, все ранее раскрытые материалы приносят в систему ограничения химической или физической стабильности. В частности, многие из материалов согласно предшествующей области техники являются жидкостями, которые могут потенциально мигрировать из покрытия во время хранения. Из тех, которые являются твердыми, сообщалось и о полимерных материалах, и о неорганических материалах. Использование неорганических материалов может быть затруднено по ряду причин. В частности, они часто имеют тенденцию кристаллизоваться и/или поглощать влагу при хранении. Определенные полимерные материалы, о которых сообщалось, включают производные поливинилпирролидона (PVP) и полиэтиленгликоля (PEG). Оба этих материала имеют выраженную тенденцию образования пероксидов и формальдегида при хранении (см. например Waterman, et al., “Impurities in Drug Products” в Handbook of Isolation and Characterization of Impurities in Pharmaceuticals, S. Ajira and K.M. Alsante, Eds. 2003, стр. 75-85). Множество лекарственных веществ способны реагировать с такими продуктами деградации полимера и из-за свойственной им реактивности, и из-за их тенденции мигрировать при хранении. Например, варениклин реагирует с формальдегидом и муравьиной кислотой с образованием N-метилированного продукта, как раскрыто в патентной заявке США № публикации 2004/0235850 A1, которая также раскрывает композицию для AMT покрытий, которая минимизирует тенденцию порообразующего вещества на основе PEG в покрытии образовывать реактивные продукты при хранении. Однако область применения этой композиции является относительно узкой. US 4519801 раскрывает широкий список водорастворимых полимерных компонентов, пригодных для покрытий в осмотических системах, но не указывает подходящие подборки водорастворимых компонентов для AMT систем. Таким образом, остается потребность в новых порообразующих веществах для AMT систем, где порообразующие вещества не образуют реактивные побочные продукты, не кристаллизуются или не мигрируют из покрытия при хранении.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет лекарственную форму, которая включает (a) сердцевину, содержащую по крайней мере один фармацевтически активный компонент и (b), по крайней мере одно покрытие на основе технологии асимметричных мембран, в которой вышеупомянутое покрытие включает:

a. один или более в основном водонерастворимые полимеры, и

b. один или более твердые водорастворимые полимерные материалы, которые не содержат перекись водорода или формальдегид в количестве больше чем приблизительно 0,01% (вес/вес) после хранения при 40°C/75% относительной влажности в течение 12 недель.

Настоящее изобретение также предоставляет такую лекарственную форму, в которой лекарственная форма доставляет лекарственный препарат прежде всего с помощью осмотического давления. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет лекарственную форму, в которой фармацевтически активным компонентом является варениклин (5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентен), или его фармацевтически приемлемая соль. Используемый в настоящем изобретении водонерастворимый полимер предпочтительно включает производную целлюлозы, более предпочтительно, целлюлозы ацетат. Используемый в настоящем изобретении твердый водорастворимый полимерный материал включает полимер, имеющий средневесовую молекулярную массу от 2000 до 50000 дальтон. В предпочтительных вариантах осуществления твердый водорастворимый полимерный материал выбирают из группы, состоящей из водорастворимых производных целлюлозы, аравийской камеди, декстрина, гуаровой смолы, мальтодекстрина, натрия альгината, крахмала, полиакрилатов, поливиниловых спиртов и зеина. В определенных вариантах осуществления водорастворимые производные целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления твердый водорастворимый полимерный материал имеет вязкость менее 400 мПа·с для 5% (вес/вес) водного раствора. В некоторых других вариантах осуществления твердый водорастворимый полимерный материал имеет вязкость менее 300 мПа·с для 5% (вес/вес) водного раствора. В других вариантах осуществления твердый водорастворимый полимерный материал имеет температуру размягчения более 55°C.

Лекарственная форма согласно настоящему изобретению может являться таблеткой или состоять из множества частиц. В некоторых вариантах осуществления сердцевина согласно настоящему изобретению содержит сахар. Более предпочтительно, чтобы сахар являлся маннитом. В некоторых вариантах осуществления водонерастворимый полимер является целлюлозы ацетатом, и вышеупомянутый твердый водорастворимый полимерный материал является гидроксипропилцеллюлозой. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления лекарственная форма согласно настоящему изобретению содержит варениклин, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве фармацевтически активного компонента, в то время как водонерастворимый полимер является целлюлозы ацетатом, и твердый водорастворимый полимерный материал является гидроксипропилцеллюлозой.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ получения лекарственной формы с контролируемым высвобождением, в которой сердцевину, содержащую по крайней мере один фармацевтически активный компонент, покрывают асимметричной мембраной, включающей:

a. один или более по существу водонерастворимых полимеров, и

b. один или более твердых водорастворимых полимерных материалов, которые не содержат перекиси водорода или формальдегид в количестве больше, чем приблизительно 0,01% вес/вес после хранения при 40°C/75% относительной влажности в течение 12 недель.

Способ согласно настоящему изобретению охватывает способ, в котором покрытие из смеси ацетона и воды наносят с использованием дражировочного котла. Способ согласно настоящему изобретению также охватывает способ, в котором асимметричная мембрана включает целлюлозы ацетат и гидроксипропилцеллюлозу, которые наносят в смеси с ацетоном и водой в пропорциях между приблизительно 9:1 и 6:4, объем/объем, и более предпочтительно между приблизительно 3,5:1 и 4,5:1, объем/объем, с использованием дражировочного котла. В частности, способ согласно настоящему изобретению охватывает способ, в котором сердцевина включает варениклин или его фармацевтически приемлемую соль.

Наконец, настоящее изобретение предоставляет способ лечения никотиновой зависимости, привыкания и отказа от никотина, в частности, для использования в терапии отказа от курения, включая ежедневное введение одной таблетки лекарственной формы, включающей сердцевину, содержащую варениклин или его фармацевтически приемлемую соль, и покрытие на основе технологии асимметричных мембран, содержащее целлюлозы ацетат и гидроксипропилцеллюлозу.

Подробное описание изобретения

В приготовлении асимметричных мембранных покрытий согласно настоящему изобретению, водонерастворимый компонент асимметричного мембранного покрытия предпочтительно образуют из производных целлюлозы. В частности, эти производные включают сложные и простые эфиры целлюлозы, а именно, моно-, ди- и триацил эфиры, в которых ацильная группа состоит из двух-четырех атомов углерода и низших алкиловых эфиров целлюлозы, в которых алкильная группа имеет от одного до четырех атомов углерода. Эфиры целлюлозы также могут являться смешанными эфирами, такими как целлюлозы бутират ацетат, или смесь эфиров целлюлозы. Подобные варианты могут быть обнаружены в эфирах целлюлозы и включать смеси сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы. Другие производные целлюлозы, которые могут использоваться в изготовлении асимметричных мембран согласно настоящему изобретению, включают нитрат целлюлозы, диметил ацетальдегид целлюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, метил карбамат ацетата целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат диметаминоацетат целлюлозы, карбонат ацетата этилцеллюлозы, диметаминоацетат ацетата целлюлозы, карбонат ацетата этилцеллюлозы, ацетат хлорацетат целлюлозы, этил оксалат ацетата целлюлозы, метил сульфонат ацетата целлюлозы, бутил сульфонат ацетата целлюлозы, p-тоулен сульфонат ацетата целлюлозы, цианоацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, метакрилаты целлюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. Особенно предпочтительным водонерастворимым компонентом является целлюлозы ацетат. Особенно предпочтительные целлюлозы ацетаты включают такие, которые имеют содержание ацетила приблизительно 40% и содержание гидроксила приблизительно 3,5%. В изготовлении покрытий на основе технологии асимметричных мембран также могут использоваться другие материалы, если такие материалы являются по существу водонерастворимыми, пленкообразующими и безопасными для использования в фармацевтических целях.

Водорастворимый полимерный компонент согласно настоящему изобретению включает твердые полимерные материалы, которые не образуют перекись водорода или формальдегид после хранения в течение 12 недель при 40°C/75% относительной влажности, в количестве более чем приблизительно 0,01% (вес/вес) (100 частей на миллион, ppm). В отношении растворимости в воде твердый полимерный водорастворимый материал предпочтительно имеет растворимость в воде более 0,5 мг/мл; более предпочтительно, более 2 мг/мл; и еще более предпочтительно, более 5 мг/мл.

Твердый полимерный водорастворимый материал имеет температуру плавления или размягчения выше комнатной температуры. Предпочтительно, чтобы твердый материал имел температуру плавления или размягчения выше 30°C; более предпочтительно выше 40°C; и наиболее предпочтительно выше 50°C. Точки плавления и размягчения можно определить визуально с использованием прибора для определения точки плавления, или, в качестве альтернативы, можно измерить с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как известно в данной области техники. Полимер может быть или гомополимером или сополимером. Такие полимеры могут быть естественными полимерами или производными естественных продуктов, или полностью синтетическими. Молекулярная масса таких материалов является предпочтительно достаточно высокой, чтобы предотвратить перемещение и способствовать пленкообразованию, и все же достаточно низкой, чтобы сделать возможным покрытие (как обсуждается ниже). Предпочтительный диапазон молекулярной массы для настоящего изобретения составляет поэтому от 2000 до 50000 дальтон (средневесовая). Предпочтительные полимеры, подходящие в качестве водорастворимых компонентов покрытия на основе технологии асимметричных мембран для настоящего изобретения, включают замещенные водорастворимые производные целлюлозы, аравийскую камедь, декстрин, гуаровую смолу, мальтодекстрин, натрия альгинат, крахмал, полиакрилаты, поливиниловые спирты и зеин. Особенно предпочтительные водорастворимые полимеры включают гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилалкоголь.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что асимметричные мембранные покрытия трудно получить, если вязкость пленкообразующего раствора слишком высока, и что один подход к решению этой проблемы состоит в том, чтобы использовать более разбавленные растворы полимера. Вследствие фазового поведения пленкообразующего раствора, содержащего и водорастворимые, и растворимые в органических растворителях компоненты, имеется предел того, насколько низкой может быть концентрация водорастворимого полимера, при которой все еще возможен коммерчески выгодный способ. Поэтому является предпочтительным, чтобы водорастворимые полимеры имели не слишком высокую вязкость. Вязкости можно определить при 25°C с использованием вискозиметра Brookfield LVF (доступного от Brookfield Engineering Corp., Middleboro, MA) с осью и комбинациями скорости в зависимости от уровней вязкости для 5% (вес/вес) водных растворов. Предпочтительные водорастворимые полимеры имеют вязкости менее 400 мПа·с для 5% (вес/вес) растворов; более предпочтительно менее 300 мПа·с.

При использовании вышеупомянутых критериев особенно предпочтительные водорастворимые полимеры включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу, имеющую вязкость менее 300 мПа·с для 5% (вес/вес) растворов. Коммерчески доступные примеры таких полимеров включают Klucel EF^TM и Natrasol LR^TM - оба, произведенные Aqualon Division of Hercules Corp., Hopewell, VA.

Стабильность водорастворимого твердого полимерного материала в отношении образования перекиси водорода можно измерить путем хранения полимера в термокамере, имеющей температуру и относительную влажность (RH) 40°C и 75%, соответственно. Полимер необходимо хранить подвергаемым действию среды термокамеры при «открытых» условиях. Полимер необходимо хранить в течение по крайней мере 12 недель. Уровни перекиси водорода можно оценить, как описано в G.M. Eisenberg, «Colorimetric determination of hydrogen peroxide» in Ind. Eng. Chem. (Anal. Ed.), 1943, 15, 327-328. При таких условиях хранения приемлемые для настоящего изобретения полимерные материалы имеют уровни перекиси водорода ниже 100 частей на миллион (ppm); более предпочтительно, ниже 50 ppm; и наиболее предпочтительно, ниже 10 ppm.

Точно так же стабильность водорастворимого полимера в отношении образования формальдегида можно измерить путем хранения полимера в термокамере при 40°C и 75% относительной влажности. Полимер необходимо хранить в запечатанном контейнере, чтобы избежать потери летучего формальдегида. Полимер необходимо хранить в течение по крайней мере 12 недель. Уровни формальдегида можно оценить, как описано в M. Ashraf-Khorassani, et al., «Purification of pharmaceutical excipients with supercritical fluid extraction» in Pharm. Dev. Tech. 2005, 10, 1-10. При таких условиях хранения приемлемые для настоящего изобретения водорастворимые полимерные материалы имеют уровни формальдегида ниже 100 ppm, более предпочтительно, ниже 50 ppm, и наиболее предпочтительно, ниже 10 ppm.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что композиция покрытия на основе технологии асимметричных мембран может содержать небольшие количества других материалов без значительного изменения ее функции или изменения сущности настоящего изобретения. Такие добавки включают вещества, способствующие скольжению (например, тальк и кремний), и пластификаторы (например, триэтилцитрат и триацетин), которые обычно добавляют при необходимости, на уровнях менее чем приблизительно 5% (вес/вес) покрытия.

Сердцевины согласно настоящему изобретению содержат один или более активных фармацевтических компонентов. Эти активные фармацевтические компоненты могут использоваться отдельно или в комбинации с другими активными фармацевтическими компонентами. Так как доставка лекарственного препарата пациенту с помощью AMT системы требует, чтобы лекарственный препарат находился в форме, меньшей, чем размер мембранной поры, самые подходящие лекарственные препараты имеют или достаточную растворимость, или диспергируются до частицы такого маленького размера, что частицы могут соответствовать порам (типичный диаметр составляет менее 5 мкм). Такие фармацевтически активные вещества включают лекарственные препараты с антигипертензивным, успокаивающим, бронходилатирующим, антигипогликемическим, противокашлевым и противопростудным, антигистаминным, противоотечным, антинеоплазическим, противоязвенным, жаропонижающим, снотворным, седативным, транквилизирующим, анестезирующим, миорелаксирующим, противосудорожным, антидепрессивным, антимикробным, обезболивающим, антивирусным действием, для отказа от курения и т.д. Примеры соответствующих фармацевтически активных компонентов включают аторвастатин, псевдоэфедрин, сертралин, цетиризин, азитромицин и варениклин в числе прочих. Особенно предпочтительным лекарственным препаратом для настоящего изобретения является варениклин. Специалистам в данной области техники будет понятно, что активные фармацевтические компоненты также могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. В сердцевинах для настоящего изобретения также можно использовать растворяющие добавки. Такие добавки включают pH-буферные добавки для поддержания pH сердцевины на таком уровне, при котором активный фармацевтический компонент имеет достаточно высокую растворимость, чтобы выводиться из лекарственной формы в раствор. Другие растворяющие добавки включают, например, материалы, которые поддерживают лекарственный препарат в высокоэнергетической форме, такой, что его растворимость увеличивается. Такие материалы предпочтительно используются в виде дисперсии с активным фармацевтическим компонентом. Предпочтительным примером этого является дисперсия лекарственного препарата с кишечнорастворимыми полимерами, приготовленными с помощью сушки распылением или формования, как описано в EP 1027886 A2 и EP 901786 A2, содержания которых приведены здесь в качестве ссылки. Активный фармацевтический компонент может присутствовать в сердцевине на уровнях в пределах от приблизительно 0,1% (вес/вес) до приблизительно 75% (вес/вес), в зависимости от активности лекарственного препарата и свойств сжатия.

Сердцевина может содержать осмотические агенты, которые помогают предоставлять движущую силу для доставки лекарственного препарата. Такие осмотические агенты включают водорастворимые сахара и соли. Особенно предпочтительным осмотическим агентом является маннит.

Сердцевина AMT системы может содержать другие добавки для обеспечения таких преимуществ, как стабильность, технологичность и эффективность системы. Стабилизирующие наполнители включают pH-модифицирующие компоненты, антиоксиданты, хелатообразующие агенты и другие подобные добавки, как известно в данной области техники. Наполнители, которые улучшают технологичность, включают агенты, способствующие выпрессовке, прессованию или формованию. Выпрессовке можно способствовать с помощью таких добавок, как тальк, стеараты и кремний. Выпрессовку также улучшают с помощью гранулирования лекарственного препарата и наполнителей, как известно в данной области техники. Для таких гранулирований часто полезны добавки связывающих веществ, таких как гидроксипропилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон (повидон). Прессование можно улучшить с помощью добавления разбавителей к композиции. Примеры разбавителей включают лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и т.п., как известно в данной области техники. Для производства сердцевины с помощью формования могут быть важными свойства плавления наполнителей. Обычно предпочтительно, чтобы такие наполнители имели температуры плавления ниже приблизительно 100°C. Примеры соответствующих наполнителей для способов, связанных с плавлением, включают этерифицированные глицерины и стеариловый спирт. Для прессованных лекарственных форм технологичность можно улучшить с помощью добавления скользящих веществ. Особенно предпочтительным скользящим веществом является стеарат магния.

Сердцевины можно производить с использованием стандартных способов таблетирования, как известно в данной области техники. Такие способы включают заполнение порошками матриц, за которым следует прессование с использованием соответствующих пуансонов. Сердцевины также можно производить способом формования. Способы формования являются особенно подходящими для создания маленьких сердцевин (мультимакрочастиц). Предпочтительным способом формования является способ расплавления-распыления-застывания, как описано в WO 2005/053653 A1, приведенном в качестве ссылки. Сердцевины также можно приготовить путем наслаивания лекарственного препарата на сердцевинные ядрышки. Такие сердцевинные ядрышки предпочтительно изготавливают из сахара; наиболее предпочтительно из сахарозы. Лекарственный препарат можно наносить на сердцевины с помощью распыления, предпочтительно в псевдоожиженном слое, как известно в данной области техники.

В практическом осуществлении настоящего изобретения сердцевины покрывают асимметричной мембраной с помощью любой техники, которая может предоставить асимметричную мембрану в качестве покрытия для всех сердцевин. Предпочтительные способы покрытия включают покрытие в дражировочном котле и покрытие в псевдоожиженном слое. В обоих способах покрытия водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер, так же как любые другие добавки, сначала растворяют или диспергируют в соответствующем растворителе или комбинации растворителей. Чтобы получить соответствующую пористую мембрану, растворитель покрытия необходимо оптимизировать для работы. Обычно растворители выбирают так, что более летучий растворитель является лучшим растворителем для водонерастворимого полимерного компонента. Результат состоит в том, что в процессе покрытия водонерастворимый полимерный компонент осаждается из раствора. Предпочтительные растворители и соотношения растворителей можно определить путем исследования мультикомпонентного поведения растворимости системы. Особенно предпочтительной растворяющей смесью является ацетон и вода, в соотношении между приблизительно 9:1 и приблизительно 6:4, объем/объем.

Покрытия на основе технологии асимметричных мембран, содержащие твердые водорастворимые полимерные материалы, которые не содержат существенных количеств перекиси водорода или формальдегида, являются особенно полезными для предоставления лекарственных форм лекарственного препарата для отказа от курения варениклина (и его фармацевтически приемлемых солей). Применение такого покрытия предоставляет лекарственные формы, особенно таблетки, которые контролируют доставку лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте так, что наблюдаются минимальные побочные эффекты у субъекта, принимающего лекарственный препарат. Особое преимущество этих лекарственных форм состоит в том, что они предоставляют однократное ежедневное дозирование варениклина. Когда однократное ежедневное дозирование варениклина предоставляется с использованием покрытий на основе технологии асимметричных мембран, содержащих твердые водорастворимые полимерные материалы, которые не содержат существенных количеств перекиси водорода или формальдегида, доза активного лекарственного препарата составляет предпочтительно между 0,5 и 5 мг, более предпочтительно между 1 и 3 мг.

Следующие примеры предоставляются в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие возможности настоящего изобретения:

Используемые материалы:

Варениклин (соль L-тартрат) готовили с помощью способов, описанных в патентных заявках WO9935131A1 или WO0162736A1, содержание которых приведено здесь в качестве ссылки.

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel^TM PH200), доступная от FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA).

Маннит (гранулированный 2080), доступный от SPI Polyols, Inc (New Castle, DE).

Дикальцийфосфат, безводный, (A-tab^TM), доступный от Rhodia Inc (Chicago Heights, IL).

Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel^TM EF), доступный от Hercules, Inc (Hopewell, VA).

Стеарат магния, растительный источник, доступный от Mallinckrodt (St. Louis, MO).

Целлюлозы ацетат (398-10 NF), доступный от Eastman Chemicals (Kingsport, TN).

Полиэтиленгликоль (PEG3350), доступный от Union Carbide Corp. (филиал Dow Chemical Co., Midland, MI).

Пример 1

Составление асимметричных мембранных сердцевин таблетки варениклина

45-килограммовую партию гранул для таблеток готовили следующим образом: 6750 г микрокристаллической целлюлозы и 21626,7 г двухосновного кальция фосфата перемешивали в V-образном смесителе с двойным корпусом объемом 3 фут³ в течение 20 мин. Половину смеси выгружали в полиэтиленовый пакет (пакет «А»), оставляя половину смеси в смесителе. В 16-квартовый V-образный смеситель с двойным корпусом добавляли 7875 г маннита и 310,8 г лекарственного препарата. Маннит (100 г) затем добавляли в API контейнер, чтобы смыть остающийся лекарственный препарат. Этот маннит затем добавляли в 16-квартовый V-образный смеситель с двойным корпусом. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Этот материал затем выгружали в полиэтиленовый пакет (пакет «B»). Маннит (7775 г) добавляли в 16-квартовый V-образный смеситель с двойным корпусом и перемешивали в течение 5 мин. Этот маннит выгружали в пакет «B». Материал в пакете «B» затем объединяли с материалом, оставшимся в V-образном смесителе с двойным корпусом объемом 3 фут³, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Материал из пакета «A» затем добавляли теперь в пустой пакет «B», чтобы ополоснуть любой свободный API со стен пакета. Этот материал затем добавляли в V-образный смеситель с двойным корпусом объемом 3 фут³ и перемешивали в течение 20 мин. Затем в V-образный смеситель добавляли 337,5 г аликвоту магния стеарата, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь раскатывали с использованием роликового катка Freund TF-156 (доступного от Vector Corp., филиал Freund Corporation, Tokyo, Japan) с «S»-образными роликами, «B»-образной шнековой подачей и давлением сжатия 20 кг/см², чтобы предоставить твердую фракцию 0,6526. Полоски размельчали с использованием мельницы M5A (доступной от Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) с коническим ситом с 18 ячейками на линейный дюйм при 300 оборотах в минуту. Порошок затем помещали назад в V-образный смеситель с двойным корпусом объемом 3 фут³ и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли другие 222,1 г магния стеарата (основываясь на 44189 г смеси), затем дополнительно перемешивали в течение 5 мин.

Гранулы таблетировали с использованием таблеточного пресса Kilian T100 (доступного от Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), используя 9/32" (11 мм) стандартные формы (SRC) для создания таблеток по 250 мг/таблетка (1,0 mgA). Используемая сила предварительного прессования составляла 2,8 кН, сила основного прессования составляла 8 кН при вращении 74 оборота в минуту со скоростью лопатки подачи 20 оборотов в минуту. Получающиеся таблетки демонстрируют твердость 6,5±2 kp и отсутствие измеримой хрупкости.

Пример 2

Контроль. Приготовление и проверка стабильности таблетки, покрытой асимметричной мембраной с PEG

Таблетки, приготовленные в примере 1, покрывали путем первичной обработки пленкообразующим раствором, состоящим из 538 г целлюлозы ацетата и 134,5 г PEG в 4506 г ацетона и 1547 г воды. Покрытия выполняли с использованием HCT-30EP Hicoater (доступного от Vector Corp., Marian, IA). Поддерживали интенсивность опрыскивания 20,0 г/мин с температурой на выходе 28°C, пока не получали заданное увеличение массы покрытия 27,5%. Таблетки затем сушили в лотках в сушильной установке при 40°C в течение 16 часов.

Таблетки хранили при 40°C и 75% относительной влажности (RH) в течение 6 месяцев. HPLC-анализ таблеток показал, что более 31% лекарственного препарата преобразовалось в продукты деградации.

Пример 3

Приготовление и проверка стабильности таблетки, покрытой асимметричной мембраной с HPC

К 2-л колбе добавляли 1422,4 г очищенной воды, затем 96,8 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EF), поддерживая перемешивание (с использованием верхней мешалки) приблизительно в течение 3 часов. В сосуд добавляли ацетон (4143,6 г) и увеличивали скорость перемешивания для создания водоворота. Медленно добавляли целлюлозы ацетат (387,2 г) и затем поддерживали перемешивание в течение дополнительных 2 часов. Покрытия выполняли с использованием устройства для нанесения покрытия LDCS-20 (доступного от Vector Corp., Marian, IA), в которое загружали 1100 г сердцевин из примера 1. Устанавливали расстояние от распылителя до поверхности 2,75 дюйма. Поддерживали интенсивность опрыскивания 20,0 г/мин с температурой на выходе 27-28°C и потоке воздуха 31-35 CFM. Таблетки опрыскивали до момента, когда наносилось 1602,0 г раствора, что соответствовало увеличению массы на 11,5%. Затем устанавливали температуру подаваемого воздуха 40°C и сушили таблетки в течение 10 минут в дражировочном котле. Таблетки затем сушили в лотках в сушильной установке при 40°C в течение 16 часов.

Таблетки хранили при 40°C и 75% относительной влажности в течение 3 месяцев и обнаружили, что за это время общая сумма примесей (HPLC) составила 0,10% исходного пика.

Настоящее изобретение представляет собой осмотическую лекарственную форму, включающую сердцевину, содержащую в качестве фармацевтически активного компонента варениклин или его фармацевтически приемлемую соль. Лекарственная форма также включает, по крайней мере, одно асимметричное мембранное покрытие, включающее в качестве водонерастворимого полимера ацетат целлюлозы, и водорастворимый полимерный материал - гидроксипропилцеллюлозу, которые не образуют существенных количеств перекиси водорода или формальдегида при долгосрочном хранении. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Лекарственная форма, включающая сердцевину, содержащую по крайней мере один фармацевтически активный компонент, и которая включает по крайней мере одно покрытие на основе технологии асимметричных мембран, где вышеупомянутое покрытие включает
а) один или более по существу водонерастворимых полимеров, и
b) один или более твердых водорастворимых полимерных материалов,
которые не содержат перекись водорода или формальдегид в количестве, большем чем приблизительно 0,01% вес./вес. после хранения при 40°С/75% относительной влажности в течение 12 недель, причем
указанный фармацевтически активный компонент представляет собой варениклин или его фармацевтически приемлемую соль,
указанный водонерастворимый полимер представляет собой ацетат целлюлозы и
указанное водорастворимое производное целлюлозы содержит гидроксипропилцеллюлозу.

2. Лекарственная форма по п.1, в которой вышеупомянутая лекарственная форма доставляет лекарственное средство в основном с помощью осмотического давления.

3. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ацетат целлюлозы содержит 40% ацетила и 3,5% гидроксила.

4. Лекарственная форма по п.1, в которой вышеупомянутый твердый водорастворимый полимерный материал включает полимер, имеющий средневесовую молекулярную массу от 2000 до 50000 дальтон.

5. Лекарственная форма по п.1, в которой вышеупомянутый твердый водорастворимый полимерный материал имеет вязкость менее 400 мПа·с для 5% вес./вес. водного раствора.

6. Лекарственная форма по п.1, в которой вышеупомянутый твердый водорастворимый полимерный материал имеет вязкость менее 300 мПа·с для 5% вес./вес. водного раствора.

7. Лекарственная форма по п.1, в которой вышеупомянутый твердый водорастворимый полимерный материал имеет температуру размягчения более 55°С.

8. Лекарственная форма по п.1, в которой вышеупомянутая сердцевина содержит сахар.

9. Лекарственная форма по п.8, в которой вышеупомянутый сахар является маннитом.

10. Лекарственная форма по п.9, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция и стеарат магния.

11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, в которой указанный варениклин присутствует для обеспечения дозы указанного активного ингредиента от 0,5 до 5 мг.

12. Применение лекарственной формы, включающей сердцевину, содержащую варениклин, или его фармацевтически приемлемую соль, и покрытие на основе технологии асимметричных мембран, содержащее целлюлозы ацетат и гидроксипропилцеллюлозу для лечения никотиновой зависимости, привыкания и для отказа от никотина, в частности, для использования в терапии отказа от курения.