СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОК С НЕРВНОЙ АНОРЕКСИЕЙ Российский патент 2009 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет использование при решении вопроса о выборе метода восстановления менструальной функции у пациенток с аменореей, связанной с нервной анорексией (НА) после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии.

Нервная анорексия - расстройство, сопровождающееся резким снижением массы тела вследствие добровольного отказа от приема пищи. Потеря веса приводит к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза и, в первую очередь, гонадотропинов (Долженко И.С., 1988). Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела Кветелета составляет 17,5 или ниже. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999). В динамике типичного синдрома нервной анорексии, по мнению Коркиной М.В., Цивилько М.А., Марилова В.В. (1986), можно выделить 4 этапа: 1) первичный инициальный; 2) аноректический; 3) кахектический; 4) этап редукции нервной анорексии.

Хотя патогенез данного расстройства до конца не изучен, известно, что он включает нейроэндокринно-метаболические нарушения, психические расстройства и нарушение питания (Beumont P.J.V., George G.S.W., 1976). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) (Travaglini P., Peccoz P., 1976). Аменорея - постоянный признак нервной анорексии, обусловлен резким снижением гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем, но точный механизм аменореи у пациенток с анорексией неизвестен (Golden N.H., Jacobson M.S., Schebendach J., Solanto M.V, Hertz S.M., Shenker I.R, 1997).

Идентификация и выделение в конце 1994 года гена ожирения -ob- и его продукта лептина заставило по-новому взглянуть на механизмы, контролирующие вес. В исследованиях последних лет (Miller K.K., Parulekar M.S., 1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление овариально-менструального цикла (Laughlin G.A., Yen S.S.C., 1997). He исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющимся одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГРГ (Thong F.S., Graham Т.Е., 1999).

В 1996 году впервые выдвинуто предположение, что физиологическая роль лептина во время голодания - регуляция нейроэндокринной системы. С повышением уровня лептина связана инициация пубертата у животных и людей, а его нормальная концентрация в крови необходима для установления овуляторных менструальных циклов, обеспечивающих реализацию репродуктивной функции. Более того, циркадные изменения показателей лептина связаны с колебаниями уровней ЛГ и эстрадиола у женщин.

Согласно некоторым данным лептин может оказывать прямое влияние на овариальный стероидогенез, но конкретная роль интраовариального лептина в физиологии и патологии функции репродуктивной системы человека требует дальнейших научных объяснений (Mantzoroz C.S., 2000). Сниженный уровень лептина связан с падением концентраций ЛГ и аменореей у атлеток и пациенток с нервной анорексией. Именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания. (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л., 2001). При исследовании лептина у пациенток с нервной анорексией (ИМТ=15,4) в сравнении с женщинами без расстройств пищевого поведения с нормальным индексом массы тела (20,3) выявлено его значительное снижение у пациенток с нервной анорексией по сравнению со здоровыми женщинами (3,61 и 9,37 ng/ml) (Halusik M., Papezova M., Nedvidkova J. et al., 1999). Отмечено, что на фоне восстановления массы тела происходит повышение концентрации как лютеинизирующего гормона, так и лептина. (Barash LA., Cheung C.C., Weigle D.S. et al., 1996).

Описаны результаты исследования Miller KK, Parulekar MS, Schoenfeld E. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul; 83(7): 2309-12.), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Авторы сравнили уровни лептина у женщин с гипоталамической аменореей и у нормально менструирующих женщин, имеющих равные (нормальные) значения индекса массы тела, потребляемых с пищей калорий и одинаковый возраст. Выявлено, что уровни лептина были значительно ниже у пациенток с гипоталамической аменореей по сравнению с контрольной группой. Данный способ выбран нами за прототип заявляемого изобретения

Однако эти данные в первую очередь демонстрируют взаимосвязь гиполептинемии с дисфункцией гипоталамуса и аменореей, а также отсутствие взаимосвязи уровня лептина с массой тела, что позволяет считать механизм и репродуктивные последствия низкого уровня лептина пока еще неизвестными.

Внимание, уделяемое изучению нервной анорексии, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. До настоящего времени не определены прогностические критерии восстановления менструального цикла после набора веса и клинико-лабораторные параметры, детерминирующие состояние репродуктивной системы на различных стадиях нервной анорексии. Таким образом, отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения гормональных контрацептивов пациенткам после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии создает необходимость прогнозирования восстановления менструальной функции у данной категории больных.

Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему. Задача изобретения - разработка точного метода прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии.

Поставленная задача решается тем, что у девочек-подростков с нарушением менструального цикла - вторичной аменореей, наступившей на аноректическом этапе нервной анорексии и продолжающейся несмотря на проводимое лечение и восстановление ИМТ до 17,5 кг/м² и более на этапе редукции НА методом ИФА определяют в сыворотке крови уровень лептина, рассчитывают ИМТ, соотношение лептин/ИМТ и при величине соотношения 0,8 и более прогноз восстановления менструальной функции считают благоприятным, а проводимое лечение оценивают как эффективное, то есть позволившее достигнуть:

- увеличение уровня лептина на этапе редукции в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в течение не более 3 месяцев, превышающее диагностический порог 23,5 нг/мл,

- набор не менее 2 единиц ИМТ за 3 месяца, превышающее диагностический порог 17,5 кг/м² (согласно МКБ-10) или 15% веса аноректического этапа,

- повышение индекса Л/ИМТ в 4 раза в течение не более 3 месяцев от начала лечения, начатого на аноректическом этапе заболевания, превышающее диагностический порог Л/ИМТ=0,8 (нг/мл)(кг/м²).

При величине соотношения менее 0,8, т.е. неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции - продолжающейся аменореи - основными характеристиками этапа редукции НА являются: «относительная» гиполептинемия, сниженные показатели абсолютного прироста и темпа роста уровня лептина, начиная с аноректического этапа, а также отсутствие динамики показателя Л/ИМТ через 3 месяца от начала лечения, несмотря на увеличение ИМТ, что может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.

Технический результат, достигаемый данным изобретением в клинической практике, состоит в том, что использование данной методики поможет: 1) своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания; 2) объективизировать оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции. При продолжающейся аменорее и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции, несмотря на нормализацию веса, своевременно ставить вопрос о необходимости назначения терапии половыми стероидными гормонами - трехфазными комбинированными оральными контрацептивами. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена как высокими темпами снижения минеральной плотности кости, так и прогрессирующей гипоплазией матки на фоне эстрогендефицитного состояния, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.

Для изучения роли лептина в развитии аменореи, как результата нейроэндокринных нарушений при НА, а также изменение его сывороточной концентрации в динамике набора веса у девочек-подростков с установленным диагнозом нервной анорексии, нами проведено исследование уровня лептина, ИМТ и соотношения лептин/ИМТ при первичном обращении и через 3 месяца от начала лечения на этапе редукции нервной анорексии.

Данное исследование проведено у 29 девочек-подростков, с установленным диагнозом нервная анорексия, согласно критериям, изложенных в МКБ-10. В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с ИМТ=20,3 (24,9; 18,5) без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в состоянии здоровья, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра.

Исследование уровней лептина проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ELISA (США). Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода р=0,05. Расчеты проводились в среде пакета прикладных программ Statistica 6.0. Отсутствие динамики показателя Л/ИМТ в течение 3 месяцев от начала лечения, несмотря на увеличение ИМТ, может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.

На основании проведенного нами исследования сделан следующий вывод. При неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции - продолжающейся аменореи - основными характеристиками этапа редукции НА являются: относительная гиполептинемия, сниженные показатели динамики уровня лептина, начиная с аноректического этапа, что может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.

Таблица 1 Динамика показателей лептина и ИМТ у пациенток с нервной анорексии и в группе здоровых девочек-подростков Этапы заболевания ИМТ(кг/м²) Лептин (нг/мл) Лептин/ИМТ
(нг/мл)/ (кг/м²) Аноректический (n=29) 16,07(16,55; 15,01)*/**/♦ 4,52 (12,35; (2,24)*/**/♦ 0,29 (0,47; 0,14)*/**/♦ Этап редукции(n=29) 18,63 (19,32; 18,05) 25,7 (34,2; 13,7) 1,22(1,6; 0,76) Восстановление м/цикла (n=29) 19,35 (20,16; 18,53) 31,95 (40,9; 23,8) 1,629 (2,1; 1,4) Катамнез (n=29) 19,0 (20,1; 18,5) 28,35 (34,5; 16,9) 1,51 (1,8; 1,12) Контроль (n=20) 18 (20; 17,82) 18,4 (30,75; 14,98) 1,03 (1,53; 0,82) * - статистически обоснованные различия (р≤0,05) с этапом редукции НА
** - статистически обоснованные различия (р≤0,05) с этапом восстановления м/цикла
♦ - статистически обоснованные различия (р≤0,05) с контрольной группой.

Необходимо отметить, что значения ИМТ у пациенток с нервной анорексией статистически обоснованно различались с показателями контрольной группы только на аноректическом этапе заболевания. В дальнейшем, после нормализации веса (3 период), различий в ИМТ между рассматриваемыми группами выявлено не было (р=0,562083). У пациенток на этапе редукции НА значения ИМТ максимально приблизились к данному показателю в менархе - 19,08 (21,05; 16,96).

Для прогноза дальнейшего течения заболевания мы установили диагностический порог индекса Л/ИМТ(нг/мл)/кг/м²: 0,8 (чувствительность 57%, специфичность 86%, точность - 70%).

Описание способа и примеры клинического выполнения.

У девочек-подростков с установленным диагнозом «нервная анорексия» и аменореей рассчитывают индекс массы тела, определяют концентрацию лептина в сыворотке крови и рассчитывают соотношение лептин/ИМТ при первичном обращении - на аноректическом этапе заболевания, затем, данные показатели оценивают через 3 месяца от начала лечения.

Индекс массы тела (кг/м²) - отношение массы тела, выраженной в килограммах, к квадрату роста, выраженному в метрах: ИМТ = Масса тела (кг) / Рост (м²).

- В норме ИМТ от 18,5 до 25 кг/м²;

- ИМТ до 18,5 - дефицит массы тела.

Определение лептина проводят иммуноферментным методом при помощи тест-систем Human leptin ELISA (DSL-10-23100i) США.

Если значения индекса Л/ИМТ достигают или превышают диагностический порог 0,8, лечение оценивают как эффективное и прогноз восстановления менструальной функции как благоприятный.

Если у пациентки первоначальные значения ИМТ, лептина и индекса лептин/ИМТ определены не были, прогноз восстановления менструальной функции можно сделать на основании диагностических порогов лептина и соотношения лептин/ИМТ, определенных после нормализации ИМТ, с диагностированным этапом редукции НА.

Превышение данных порогов свидетельствует о благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции и указывает на обоснованность продолжения негормональной стимуляции функции яичников.

При значениях ниже 0,8 - можно прогнозировать неблагоприятное течение этапа редукции и продолжающуюся аменорею. При продолжающейся аменореи и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции через 3 месяца от начала лечения при достижении пациенткой заданного веса, своевременно ставить вопрос о необходимости назначения терапии половыми стероидными гормонами - трехфазными комбинированными оральными контрацептивами.

Пример №1.

Пациентка Т-ва, 15 лет. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение последних 8 месяцев после потери 25 кг массы тела за 2 месяца с «косметической целью». Три месяца назад девочке был поставлен диагноз: нервная анорексия, аноректический этап. До заболевания весила 65 кг при росте 170 см (ИМТ=22,49 кг/м²), вес при первичном обращении - 40 кг (ИМТ=13,84 кг/м²), вес в менархе составлял 50,5 кг при росте 168 см (ИМТ=17,91 кг/м²). Уровень лептина в сыворотке крови при первом визите на аноректическом этапе составлял 3,8 нг/мл, а соотношение лептин/ИМТ - 0,27, что свидетельствовало о выраженной гиполептинемии. Лечение пациентки проводилось стационарно на основании мультидисциплинарного подхода, с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, а также привлечением врачей других специальностей. Цель лечения на аноректическом этапе - коррекция метаболических, эндокринных и соматических нарушений под контролем клинического и биохимического мониторинга - была достигнута через 2 месяца. Выписана из гинекологического отделения при достижении массы тела - 50,6 кг (ИМТ=17,5 кг/м²). После выписки мы наблюдали пациентку 1 раз в две недели в течение 1 месяца и обязательно наряду с рутинными исследованиями крови и мочи проводили контроль антропометрических показателей. За 1 месяц амбулаторного наблюдения и лечения пациентка прибавила в весе еще 4 кг и ее масса тела составила 54,6 кг, а ИМТ=18,9 кг/м². При этом менструальная функция несмотря на нормализацию веса и пищевых паттернов не восстановилась. Через 3 месяца от первого визита больная была вновь госпитализирована для оценки эффективности лечения и выработки дальнейшей тактики терапии, направленной на восстановление менструальной функции.

Объективное исследование.

Вес 54,6 кг, ИМТ=18,9 кг/м².

Лабораторное исследование.

Уровень лептина - 26,8 нг/мл. Соотношение лептин/ИМТ=1,42.

Таким образом, через 3 месяца от первого визита и начала лечения соотношение лептин/ИМТ превышало диагностический порог - 0,8. Несмотря на то, что у пациентки длительность аменореи составляла на момент госпитализации 8 месяцев, данные результаты свидетельствовали об эффективности лечения и благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Решено было отказаться от начала гормональной терапии половыми стероидами. Наряду с продолжением программы пищевой реабилитации, начатой на аноректическом этапе, проводилась негормональная стимуляция функции яичников, включающая витамины группы Е, С, В, препараты кальция и сигетин - дикалиевая соль мезо-3,4-ди(пара-сульфофенил)-гексана. Полный эффект от лечения - возобновление менструального цикла - наступил через 4,5 месяцев от первого визита.

Пример №2

Пациентка Х-ва, 16,5 лет. Поступила в стационар для повторного обследования и лечения. Из анамнеза установлено: аменорея в течение 8 месяцев после добровольной и целенаправленной потери 12,6 кг массы тела на фоне низкокалорийной диеты с целью достижения «идеального веса». Из анамнеза известно, что ИМТ в менархе составлял 18,1 кг/м² (вес 49,2 кг, рост 165 см), до анорексии - вес 51,6 кг, рост 167 см, ИМТ=18,5 кг/м². За 2 месяца потеряла в весе 12,6 кг, после чего наступила аменорея.

Первый визит и госпитализация - 3 месяца назад. Консилиумом, с участием гинекологов, эндокринологов и педиатров был поставлен диагноз: «нервная анорексия». Вес пациентки при первом визите составлял 39 кг, рост - 167 см, ИМТ=13,98 кг/м². Уровень лептина при 1 визите на аноректическом этапе - 2,9 нмоль/л, соотношение лептин/ИМТ - 0,21, что свидетельствовало о выраженной гиполептинемии. В стационаре пациентка провела 21 день, проводилось лечение с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, а также привлечением врачей других специальностей. Выписана по настоянию родителей. При выписке вес 42 кг, ИМТ=15,05 кг/м². Дальнейшее лечение проводилось амбулаторно. После выписки мы наблюдали пациентку 1 раз в две недели в течение 2,5 месяцев и обязательно наряду с рутинными исследованиями крови и мочи проводили контроль антропометрических показателей. За 2,5 месяца амбулаторного наблюдения и лечения пациентка прибавила в весе еще 8,9 кг и ее масса тела составила 50,9 кг,

ИМТ=18,2 кг/м². При этом менструальная функция несмотря на набор веса и редукцию основной психопатологической симптоматики не восстановилась.

Лабораторное исследование.

Уровень лептина в настоящее время 12,74 нмоль/л, соотношение лептин/ИМТ=0,7. Таким образом, через 3 месяца от первого визита и начала лечения соотношение лептин/ИМТ было ниже диагностического порога 0,8, что свидетельствовало о неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции.

Учитывая длительность аменореи 8 месяцев, несмотря на нормализацию ИМТ, результаты исследования лептина и расчета индекса лептин/ИМТ свидетельствовали о неэффективности лечения и неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Решено было начать гормональную терапию половыми стероидами, наряду с продолжением программы пищевой реабилитации. От приема гормональных препаратов родители девочки отказались. Дальнейшее наблюдение в течение 1 года позволило констатировать продолжающуюся аменорею и развитие гипоплазии матки.

Пример №3.

Больная А-ва, 16 лет поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение 9 месяцев. Аменорея наступила после потери в весе 16 кг за 2,5 месяца. Известно, что вес до начала заболевания составлял 61 кг, рост - 168 см, ИМТ=21,63 кг/м². Вес минимальный на аноректическом этапе НА - 45 кг, ИМТ=15,96. В дальнейшем, после проведенного обследования и лечения в психиатрическом стационаре по поводу диагностированной нервной анорексии, вес пациентки полностью восстановлен. Первоначальный уровень лептина определен не был. Длительность лечения составила 3 месяца.

Объективное исследование.

Вес - 60 кг, ИМТ=21,28 кг/м².

Лабораторное исследование.

Уровень лептина 23,5 нг/мл, соотношение лептин/ИМТ=1,1 - то есть более 0,8.

Несмотря на то, что у пациентки длительность аменореи составляла на момент госпитализации 9 месяцев, данные результаты свидетельствовали о благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Гормональная терапия назначена не была, проводилась негормональная стимуляция функции яичников, включающая витамины группы Е, С, В, препараты кальция и сигетин. Полный эффект от лечения - возобновление менструального цикла - наступил через 3 месяца.

Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины объективизировать оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции, и своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Метод имеет чувствительность 82%, специфичность 60%, точность - 72%.

Способ может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.

Изобретение относится к медицине, а именно, к гинекологии, и может быть использовано при лечении пациенток с аменореей, обусловленной нервной анорексией. Для осуществления способа прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией в сыворотке крови методом ИФА определяют уровень лептина. Затем рассчитывают индекс массы тела (ИМТ) и соотношение лептин/ИМТ. В случае, если соотношение лептин/ИМТ составляет 0,8 и более прогнозируют нормализацию менструальной функции. Использование изобретения позволяет своевременно выбрать адекватную терапию, что поможет предотвратить развитие вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. 1 табл.

Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией путем определения индекса массы тела и исследования крови, отличающийся тем, что у пациенток на этапе редукции нервной анорексии с аменореей определяют методом ИФА в сыворотке крови уровень лептина, рассчитывают индекс массы тела и соотношение лептин/ИМТ и, если соотношение лептин/ИМТ составляет 0,8 и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции.