Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у девочек-подростков с нервной анорексией Российский патент 2017 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет использование при решении вопроса о выборе метода восстановления менструальной функции у пациенток с аменореей, связанной с нервной анорексией (НА).

НА - расстройство, сопровождающееся резким снижением массы тела вследствие добровольного отказа от приема пищи. В динамике НА выделяют 4 этапа: инициальный, аноректический, кахектический и этап редукции (Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В., 1986). Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела Кветелета составляет 17,5 или ниже. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999). Аменорея - постоянный признак НА, развивается на аноректическом этапе, продолжается на кахектическом и в начале этапа редукции.

Хотя патогенез данного заболевания до конца не изучен, известно, что он включает психические расстройства, нейроэндокринно-метаболические нарушения и нарушение питания (Grinspoon S., Gulick Т., Askari Н. et al., 2010). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что вызывает резкое снижение гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем и развитием аменореи (Travaglini P., Peccoz Р., 1976). Одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГнРГ, является лептин (Thong F.S., Graham Т.Е., 1999). В исследованиях Miller K.K., Parulekar M.S. (1998) выявлена корреляция между плазменным уровнем лептина, падением концентрации гонадотропинов, прежде всего лютеинизирующего гормона (ЛГ), и развитием аменореи у пациенток с НА.

Ведущим проявлением НА является сверхценная дисморфоманическая идея, в основе формирования которой определенную роль играет гиперпродукция дофамина. При неэффективной терапии - высокий уровень дофамина приводит к рецидивам расстройства пищевого поведения, формированию гипогонадотропного гипогонадизма, персистирующей аменореи и необратимому поражению функции репродуктивной системы.

С другой стороны, терапия нейролептиками, применяемая психиатрами для дезактуализации дисморфоманической идеи, приводит к блокаде дофаминовых рецепторов и поглощения дофамина, истощает запасы и тормозит его обмен, вызывает подъем уровня секреции пролактина что приводит к формированию гиперпролактинемии. Секреция пролактина находится под ингибирующим контролем дофамина. При достаточном содержании дофамина в сыворотке крови уровень пролактина находится в границе нормативов. Супрафизиологическая концентрация пролактина оказывает тормозящее действие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, что приводит к формированию овариальной недостаточности, аменореи и развитию гипогонадизма. Следовательно, наиболее важным, является определение не только лептина но и факторов, лежащих в основе формирования дисморфоманической идеи, с наличием которой связано нарушение пищевого поведения, снижение массы тела, приводящее к нарушению выработки лептина, гонадотропинов и половых гормонов.

Описаны результаты исследования Miller KK, Parulekar MS, Schoenfeld Е. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake.//J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul; 83 (7): 2309-12.), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Авторы сравнили уровни лептина у женщин с гипоталамической аменореей и у нормально менструирующих женщин, имеющих равные (нормальные) значения индекса массы тела, потребляемых с пищей калорий и одинаковый возраст. Выявлено, что уровни лептина были значительно ниже у пациенток с гипоталамической аменореей по сравнению с контрольной группой.

Кроме этого Андреевой В.О. описан «Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией» (Патент на изобретение №2363002; 27.07.2009 г.), отличающийся тем, что у пациенток на этапе редукции нервной анорексии с аменореей, определяют методом ИФА в сыворотке крови уровень лептина, рассчитывают индекс массы тела и соотношение лептин/ИМТ. Если уровень лептина превышает диагностический порог 23,5 нг/мл, а соотношение лептин/ИМТ составляет 0,8 и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции. Данный способ выбран нами за прототип заявляемого изобретения.

Однако эти данные в первую очередь демонстрируют значение уровня лептина для восстановления менструальной функции, но не учитывают значимость факторов, лежащих в основе патогенеза НА - формировании дисморфоманической идеи, с наличием которой связана аноректическая симптоматика, низкий вес, нарушение выработки лептина, гонадотропинов и половых гормонов (Janik J.E., 1997; Mantzoros C.S., 1997).

Внимание, уделяемое изучению НА, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с низкой курабельностью заболевания, развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде.

В настоящее время лечение больных НА, включает в себя психофармакотерапию, психотерапию, диетотерапию и терапию, направленную на коррекцию вторичных сомато-эндокринных расстройств. Фармакотерапия при НА используется ограничено. Сложностями при применении медикаментозной терапии является низкая переносимость препаратов, отказ от лечения, симптоматический, а не синдромальный подход, «стигматизация» нейролептиков (Fazeli Р.K., Calder G.L., Miller K.K. et al., 2012).

Основными критериями для оценки результатов терапии НА являются дезактуализация сверхценной дисморфоманической идеи, повышение массы тела, нормализация менструального цикла и поддержание восстановленной массы тела в дальнейшем (Андреева В.О., 2008).

При эффективном лечении менструальный цикл постепенно восстанавливается - сначала менструации приходят в скудном количестве с длительными - до 40-60 дней интервалами, затем формируется регулярный менструальный цикл (Андреева В.О., 2008). При неэффективной терапии - показатели гонадотропинов остаются низкими, сохраняется эстрогендефицитное состояние, прогрессирует гипоплазия матки, что может привести к необратимости поражения репродуктивной системы.

До настоящего времени не определены прогностические критерии восстановления менструального цикла после набора веса и объективные критерии оценки эффективности проводимой терапии - то есть критерии дезактуализации сверхценной дисморфоманической идеи.

Отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пациенткам после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции НА при выраженном гипогонадизме и персистирующей аменореи, создает необходимость разработки метода прогнозирования восстановления менструальной функции у данной категории больных.

Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.

Задача изобретения - разработка точного метода прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии.

Поставленная задача решается тем, что у девочек-подростков с нарушением менструального цикла - вторичной аменореей, наступившей на аноректическом этапе нервной анорексии и продолжающейся несмотря на проводимое лечение и восстановление ИМТ до 17,5 кг/м² и более на этапе редукции НА методом ИФА определяют в сыворотке крови уровень дофамина и ЛГ и если значения дофамина ≥67,25 пг/мл, а уровень ЛГ ≥0,95 мМЕ/л - прогноз восстановления менструального цикла - благоприятный, терапия оценивается как эффективная. При значениях дофамина <67,25 пг/мл и ЛГ <0,95 мМЕ/л - прогноз восстановления менструального цикла неблагоприятный, пациентка нуждается в проведении комплексной терапии.

Технический результат, достигаемый данным изобретением в клинической практике состоит в том, что использование данной методики поможет:

1) повысить точность диагностики прогнозирования течения заболевания;

2) повысить эффективность лечения, направленного на восстановление менструальной функции.

При продолжающейся аменорее и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции, несмотря на нормализацию веса, своевременно ставить вопрос о необходимости пересмотра дозы нейролептиков в сторону уменьшения и назначения комплексной терапии, включающей применение антипсихотических средств, не влияющих на уровень дофамина, а также стероидных гормонов в составе ЗГТ. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена как высокими темпами снижения минеральной плотности кости, так и прогрессирующей гипоплазией матки на фоне эстрогендефицитного состояния, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.

Для изучения роли дофамина в формировании нейроэндокринных нарушений при НА, а также определения изменений его сывороточной концентрации в динамике лечения, нами проведено исследование уровня дофамина и ЛГ при первичном обращении пациенток с НА, и через 3 месяца от начала лечения на этапе редукции НА.

Данное исследование проведено у 95 девочек-подростков, с установленным диагнозом нервная анорексия, согласно критериям, изложенных в МКБ-10. Все пациентки обследованы при первичном обращении - на аноректическом этапе и через 3 месяца - после редукции основной психопатологической симптоматики и набора 2,45 единиц индекса массы тела (ИМТ). На этапе редукции ИМТ пациенток составил 18,07 кг/м². В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с ИМТ=20,3 (24,9; 18,5) кг/м² без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в состоянии здоровья, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра.

Исследование уровней дофамина и ЛГ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Оу, Turku, Finland).

Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода р=0,05. Расчеты проводились в среде пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Сывороточное содержание дофамина на аноректическом этапе НА превышало показатели группы контроля в 2,25 раза (р<0,001). На этапе редукции данный показатель снизился в 16,2 раза (р<0,001) и был ниже, чем в группе контроля в 7,2 раза (р<0,001) (таблица 1). Столь низкие значения дофамина на этапе редукции могут быть связаны с приемом пациентками препаратов из группы нейролептиков, обладающих дофаминоблокирующей активностью, что, на фоне редукции симптомов, могло привести к снижению уровня дофамина в крови. Снижение сывороточного содержания дофамина на этапе редукции, в сочетании с дезактуализацией дисморфоманической идеи и улучшением состояния больных, может косвенно указывать на положительную динамику в состоянии пациенток и тесную связь между нейроэндокринными и психопатологическими нарушениями.

Терапевтические трудности восстановления менструального цикла у пациенток с НА, связанные с быстро развивающимися сомато-эндокринными расстройствами, диссимулятивным поведением пациенток и отсутствием сотрудничества с врачами, обусловливают поиск более точных критериев оценки эффективности лечения и прогноза.

С целью оценки эффективности лечения и прогноза восстановления менструального цикла у пациенток с НА целесообразно использовать объективные критерии - диагностические пороги. Для этого нами разработана диагностическая модель, позволяющая оценить эффективность терапии и прогнозировать восстановление менструального цикла у девочек-подростков с НА. Для получения диагностической формулы (модели) мы использовали статистический метод, называемый дерево решений. Для построения бинарного дерева решений нами был использован алгоритм CART (classification and regression tree), который решает задачи классификации и регрессии. Методом «Дерево решений» было получено диагностическое правило, которое было проверено с использованием тестирующей выборки, в результате чего получены значения чувствительности, специфичности, точности. Под точностью дерева решений понимается отношение правильно классифицированных объектов к их общему количеству, а под ошибкой - количество неправильно классифицированных объектов. Выбранными нами параметрами были дофамин и ЛГ, что было обусловлено их участием в патогенезе олиго-аменореи при НА. Нами установлено, что у девочек-подростков без нарушения пищевого поведения, с регулярным менструальным циклом, нормальным ИМТ значения дофамина были 67,25 пг/мл и более, но менее 280 пг/мл, а показатели ЛГ были 0,95 мМЕ/л и более. В группе с НА и аменореей значения дофамина на этапе редукции были меньше установленного диагностического порога менее 67,25 пг/мл, также как и значения ЛГ менее 0,95 мМЕ/л.

Таким образом, повышение уровня дофамина и ЛГ выше указанных порогов на этапе редукции НА, но ниже верхней границы нормативов (для дофамина 280 пг/мл) будет свидетельствовать о положительном прогнозе восстановления менструального цикла и эффективности назначаемой терапии. Диагностическая точность данной модели составила 88,2%, выделение пациенток происходило с чувствительностью 93,9%, выделение здоровых - со специфичностью 93,9%. Значения дофамина и ЛГ меньше установленных диагностических порогов свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе восстановления менструального цикла, неэффективности проводимой терапии и необходимости назначения заместительной гормональной терапии половыми стероидными гормонами с целью профилактики вторичного гипогонадизма и гипоплазии матки.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

У девочек-подростков с установленным диагнозом «нервная анорексия, этап редукции» и аменореей, определяют концентрацию дофамина и ЛГ в сыворотке крови методом ИФА с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Оу, Turku, Finland). Если значения дофамина от 67,25 пг/мл, до 280 пг/мл, а уровень ЛГ 0,95 мМЕ/л и более - прогноз восстановления менструального цикла - благоприятный, проведенная терапия оценивается как эффективная.

Если значения дофамина менее 67,25 пг/мл, а уровень ЛГ менее 0,95 мМЕ/л - прогноз восстановления менструального цикла неблагоприятный, пациентка нуждается в проведении комплексной терапии.

При продолжающейся аменорее и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции, несмотря на нормализацию веса, следует своевременно ставить вопрос о необходимости пересмотра дозы нейролептиков в сторону уменьшения и назначения комплексной терапии, включающей применение антипсихотических средств, не влияющих на уровень дофамина, а также стероидных гормонов в составе ЗГТ. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена как высокими темпами снижения минеральной плотности кости, так и прогрессирующей гипоплазией матки на фоне эстрогендефицитного состояния, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.

Пример №1.

Пациентка С-ва, 17 лет. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение последних 8 месяцев после потери 25 кг массы тела за 2 месяца с «косметической целью». Три месяца назад девочке был поставлен диагноз: нервная анорексия, аноректический этап. До заболевания весила 65 кг при росте 170 см (ИМТ=22,49 кг/м²), вес при первичном обращении - 40 кг (ИМТ=13,84 кг/м²). Уровень дофамина в сыворотке крови при первом визите на аноректическом этапе составлял 1824,7 пг/мл, уровень ЛГ - 0,24 мМЕ/л. Лечение пациентки проводилось стационарно на основании мультидисциплинарного подхода, с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, а также привлечением врачей других специальностей. Цель лечения на аноректическом этапе - дезактуализация сверхценной дисморфоманической идеи, коррекция метаболических, эндокринных и соматических нарушений под контролем клинического и биохимического мониторинга - была достигнута через 2,5 месяца. По назначению психиатра пациентка получала антипсихотический препарат из группы нейролептиков - кветиапин в суточной дозе 600 мг в 2 приема, длительность лечения составила 3 месяца, общая курсовая доза препарата 108 г. Выписана из гинекологического отделения при достижении массы тела - 50,6 кг (ИМТ=17,5 кг/м²). При этом менструальная функция несмотря на нормализацию веса и пищевых паттернов не восстановилась. Через 3 месяца от первого визита больная была вновь госпитализирована для оценки эффективности лечения и выработки дальнейшей тактики терапии, направленной на восстановление менструальной функции.

Объективное исследование:

Вес 54,6 кг, ИМТ=18,9 кг/м².

Лабораторное исследование:

Уровень дофамина - 280 пг/мл, ЛГ - 2,3 мМЕ/л, что выше диагностических порогов - 67,25 иг/ мл (для дофамина) и 0,95 мМЕ/л (для ЛГ). Несмотря на то, что у пациентки длительность аменореи составляла на момент госпитализации 8 месяцев, данные результаты свидетельствовали об эффективности лечения и благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Решено было отказаться от начала ЗГТ половыми стероидами. Пациентка продолжала заниматься с психологом, консультировалась психиатром, совместно с которым проводилась программа пищевой реабилитации, начатой на аноректическом этапе, лечение нейролептиками не проводилось. Полный эффект от лечения - возобновление менструального цикла - наступил через 4,5 месяцев от первого визита.

Пример №2

Пациентка Т-ва, 15,5 лет. Поступила в стационар для повторного обследования и лечения. Из анамнеза установлено: аменорея в течение месяцев после добровольной и целенаправленной потери 12,6 кг массы тела на фоне низкокалорийной диеты с целью достижения «идеального веса». Из анамнеза известно, что до анорексии ее вес был 51,6 кг, рост 167 см, ИМТ=18,5 кг/м². За 2 месяца потеряла в весе 12,6 кг, после чего наступила аменорея.

Первый визит и госпитализация - 3 месяца назад. Консилиумом, с участием гинекологов, эндокринологов и педиатров был поставлен диагноз: «нервная анорексия». Вес пациентки при первом визите составлял 39 кг, рост - 167 см, ИМТ=13,98 кг/м². Уровень дофамина при 1 визите на аноректическом этапе - 968,9 пг/мл. В стационаре пациентка провела 21 день, проводилось лечение с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, а также привлечением врачей других специальностей. Выписана по настоянию родителей. При выписке вес 42 кг, ИМТ=15,05 кг/м². Дальнейшее лечение проводилось амбулаторно. За 2,5 месяца амбулаторного наблюдения и лечения пациентка прибавила в весе еще 8,9 кг и ее масса тела составила 50,9 кг, ИМТ=18,2 кг/м². Психиатрами сделано заключение о редукции нервной анорексии. При этом менструальная функция несмотря на набор веса и редукцию основной психопатологической симптоматики не восстановилась.

Лабораторное исследование:

Уровень дофамина в настоящее время (этап редукции) 66,25 пг/мл, уровень ЛГ=0,90 мМЕ/л. Таким образом, через 3 месяца от первого визита и начала лечения уровень дофамина был ниже диагностического порога 67,25 пг/мл, что свидетельствовало о неэффективности лечения и неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции.

Учитывая длительность аменореи 8 месяцев, несмотря на нормализацию ИМТ, результаты исследования дофамина свидетельствовали о неэффективности лечения и неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции, показатели ЛГ в сыворотке крови также были ниже нормативов, поэтому решено было начать гормональную терапию половыми стероидами, наряду с продолжением программы пищевой реабилитации. От приема гормональных препаратов родители девочки отказались. Дальнейшее наблюдение в течение 1 года позволило констатировать продолжающуюся аменорею и развитие гипоплазии матки.

Пример №3.

Больная А-ко, 16 лет поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение 9 месяцев. Аменорея наступила после потери в весе 16 кг за 2,5 месяца. Известно, что вес до начала заболевания составлял 61 кг, рост - 168 см, ИМТ=21,63 кг/м². Вес минимальный на аноректическом этапе НА - 45 кг, ИМТ=15,96. В дальнейшем, после проведенного обследования и лечения в психиатрическом стационаре по поводу диагностированной нервной анорексии, вес пациентки полностью восстановлен. Первоначальный уровень дофамина определен не был. Длительность лечения составила 3 месяца.

Объективное исследование:

Вес - 60 кг, ИМТ=21,28 кг/м².

Лабораторное исследование:

Уровень дофамина 67,25 пг/мл. Уровень ЛГ - 0,95 мМЕ/л.

Несмотря на то, что у пациентки длительность аменореи составляла на момент госпитализации 9 месяцев, данные результаты свидетельствовали о благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Гормональная терапия назначена не была, проводилась негормональная стимуляция функции яичников, включающая витамины группы Е, С, В, препараты кальция и сигетин. Полный эффект от лечения - возобновление менструального цикла - наступил через 3 месяца.

Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины объективизировать оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции, и своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Метод имеет чувствительность 93,9%, специфичность 93,9%, точность - 88,2%.

Способ может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет широкое применение в лечении пациенток с аменореей, обусловленной нервной анорексией. Сущность способа: пациенток на этапе редукции нервной анорексии с продолжающейся аменореей в сыворотке крови методом ИФА определяют уровень дофамина и ЛГ, и если уровень дофамина составляет 67,25 пг/мл и более, но менее 280 пг/мл, а показатели ЛГ 0,95 мМЕ/л и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции. Применение данного способа прогнозирования восстановления менструальной функции позволит своевременно выбрать адекватную терапию для лечения данного заболевания, что поможет предотвратить развитие вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. Способ позволяет объективизировать оценку эффективности лечения и своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Способ имеет чувствительность – 93,9%, специфичность 93,9%, точность 88,2%. 3 пр.

Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией путем исследования крови, отличающийся тем, что у пациенток на этапе редукции нервной анорексии с аменореей методом ИФА определяют в сыворотке крови уровень дофамина и лютеинизирующего гормона, и если уровень дофамина составляет от 67,25 пг/мл до 280 пг/мл, а показатели лютеинизирующего гормона 0,95 мМЕ/л и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции.