СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ОВАРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ, СТРАДАЮЩИХ ОЖИРЕНИЕМ Российский патент 2021 года по МПК A61B10/00 G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и применяется для прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением. Сущность способа: у девочек-подростков с установленным диагнозом «Ожирение (Е 66.1)», методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем Human Leptin Platinum ELISA и HumansR-Leptin Platinum ELISA (Производитель BenderMedSystems Austria) определяют концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина в сыворотке крови, по стандартной формуле рассчитывают индекс свободного лептина (ИСЛ). При уровне лептина ≤27,4 нг/мл, а ИСЛ ≤181,03 риск формирования овариальной дисфункции низкий, прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, лечебная тактика оценивается, как эффективная и может быть ограничена диетотерапией, физическими нагрузками и модификацией образа жизни. Если значения уровня лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена с расчетом индекса HOMA-IR для выявления ИР. При наличии ИР помимо диетотерапии и физических нагрузок в комплекс лечения необходимо включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину, а для коррекции овариальной дисфункции и создания полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во 2 фазу менструального цикла.

Технический результат, достигаемый заявляемым изобретением, состоит в том, что заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания; объективизировать и улучшить раннюю диагностику овариальной дисфункции, что позволит индивидуализировать врачебную тактику в зависимости от наличия лептинрезистентности; своевременно применять этиопатогенетическую терапию и избежать полипрагмазию, а также объективно оценить эффективность проводимой терапии.

Диагностическая точность данного метода составляет 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно, к гинекологии и найдет использование при решении вопроса о прогнозировании риска развития овариальной дисфункцииу девочек-подростков, страдающих ожирением и выборе тактики лечения данной категории больных.

Распространенность ожирения среди лиц молодого возраста в России составляет 11,8-16,6% и продолжает увеличиваться, особенно в последнее десятилетие. Параллельно росту ожирения среди подростков увеличивается уровень гинекологической заболеваемости, выявляемой приблизительно у 20% российских женщин и девушек [Jamaludinova A.F., Ghonyan M.M. ReproductivehealthofthepopulationofRussia. Molodoyuchoniy [YoungScientist]. 2017; (14.2): 10-3. (in Russian)].

Известно, что при алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструального цикла и почти в 2 раза чаще - первичное бесплодие. При ожирении у подростков запускается порочный круг, обусловливающий развитие инсулинорезистентности (ИР), изменения липидного спектра крови и дисфункцию яичников.

Жировая ткань - эндокринный орган, взаимодействующий с другими органами и системами посредством секреции адипоцитокинов. Дизрегуляция секреции адипоцитокинов, обусловленная увеличением массы жировой ткани, участвует в патогенезе осложнений ожирения, в том числе овариальной дисфункции. Следовательно, адипоцитокины могут быть высокочувствительными биомаркерами для оценки риска развития и тяжести течения патологии, ассоциированной с избыточной массой тела, в том числе овариальной дисфункции.

Лептин - истинный адипоцитокин - гормон, продуцируемый жировой тканью, с плейотропным действием, которое он оказывает как на центральном, так и на локальном уровне. Основные функции данного адипоцитокина - это регуляция энергетического гомеостаза и репродуктивной функции[Gertler А., 2006].

Многочисленные исследования показали ключевую роль лептина, как метаболического сигнала для функционирования репродуктивной системы человека и животных (Wade G.N., Jones J.E. Neuroendocrinologyofnutritionalinfertility. Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol 2004; 287: 1277-96. DOI: 10.1152/ajpregu.00475.2004; Baldelli R., Dieguez C, Casanueva F.F. The role of leptin in reproduction: experimental and clinical aspects. Ann Med 2002; 34: 5-18; Caprio M., Fabbrini E., Isidori A.M., Aversa A., Fabbri A. Leptin in reproduction. Trends in Endocrinol.Metab.200l; 12: 65-72. DOI: 10.1016/S1043-2760(00)00352-0; Welt C.K., Chan J.L., Bullen J. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhoea. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 987-97).

Секреция лептина имеет циркадный ритм, регулируется многими факторами, включая инсулин, половые гормоны и глюкокортикоиды (11-13). Влияние на репродукцию лептин оказывает главным образом через модуляцию секреции ЛГ и ФСГ [Wauters М., Considine R.V., Chagnon М. et al., 2002; YuW. Н.]. Лептин стимулирует высвобождение гонадотропинов и ингибирует высвобождение эстрадиола фолликулярными клетками яичников [Spicer L.J., Francisco С.С., 1997].

Прохождение лептина через гематоэнцефалический барьер осуществляется путем связывания с рецептором с последующим переносом образовавшегося комплекса в мозг. Роль транспортера гормона выполняет растворимая форма рецептора (sR-Леп) [WaumanJ., Zabeau L., 2017]. В настоящее время активно обсуждается вопрос о селективной лептиновой резистентности [CatliG., AnikA., TuhanH.U., et al., 2014], обусловленной нарушением механизма обратной связи в системе «лептин-рецептор».

При развитии лептинрезистентности у пациенток с избыточной массой тела нарушается нормальная активность клеток гранулезы в яичниках, что приводит к нарушению фолликулогенеза и овариальной дисфункции. Имеются работы, доказывающие участие лептина в фолликулогенезе и апоптозе фолликулов [Sirotkin A., Grossmann R.,2007; Рязанцева Е.М., 2016].

В формировании метаболических расстройств, связанных с ожирением, ИР и нормогонадотропной овариальной недостаточностью, важную роль играет лептин.

Увеличение секреции лептина сопровождается увеличением секреции инсулина поджелудочной железой с дальнейшим развитием ИР в качестве компенсаторного механизма (Панков Ю.А., 2000). В исследованиях последних лет (Miller K.K., Parulekar M.S., 1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление овариально-менструального цикла (Laughlin G.A., YenS.S.C, 1997). Описаны результаты исследования MillerKK, ParulekarMS, SchoenfeldE. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // JClinEndocrinolMetab. 1998 Jul;83(7):2309-12.), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина выше «критического» уровня.

Тактика ведения подростков с ожирением и овариальной дисфункцией до сих пор четко не определена. Имеются работы, указывающие на необходимость коррекции ИР, как ключевого звена овариальной дисфункции (Д.Е. Шилин. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция / Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 52 с.; Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, №2. - С. 77-99; Манухин И.Б. Андрогены и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай // Проблемы репродукции. - 2005. -№2. - С. 27-31).

Однако, все эти данные демонстрируют взаимосвязь дисфункции яичников с ИР, но не с лептинрезистентностью, которая играет ключевую роль в формировании овариальной дисфункции у подростков с ожирением.

До настоящего времени не определены прогностические критерии риска развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением, а также прогностические критерии восстановления менструального цикла на фоне проведения комплексной терапии, направленной на лечение метаболических нарушений, сопутствующих ожирению. Прототипом заявляемого изобретения нами выбран «Способ выбора лечебной тактики пациенток с олигоменореей и ожирением» / Андреева В.О., Линде В.А., Левкович М.А., Билим М.В., Хошаби К.Э. // Патент RU (11) 2555347(13) С1 от 14.08.2014. К преимуществам данного способа можно отнести то, что он позволяет объективизировать выбор тактики лечения девочек-подростков с олигоменореей и ожирением на основании разработанного точного диагностического критерия инсулинрезистентности, позволяющего осуществлять дифференцированный подход к ведению данных пациенток - своевременно применять этиопатогенетическую терапию (сенситайзеры к инсулину). К недостаткам данного способа можно отнести то, что в нем отсутствуют четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) прогноз восстановления менструального цикла у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи.

Таким, образом, отсутствие индивидуализированного алгоритма ведения девочек-подростков с ожирением с точки зрения прогноза формирования овариальной дисфункции, а также отсутствия единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения как сенситайзеров инсулина, так и гормональных контрацептивов подросткам с ожирением, создает необходимость разработки способа прогнозирования риска развития овариальной дисфункции и/или восстановления менструального цикла у подростков с ожирением, что будет способствовать оптимизации тактики ведения данной категории больных путем дифференцированного подхода к лечению.

Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.

Задача изобретения - разработать четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) возможность восстановления менструального цикла на фоне модификации образа жизни - диетотерапии и рациональных физических нагрузок - у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи; 3) оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Поставленная задача решается тем, что у девочек-подростков с ожирением (SDS ИМТ ≥2,0), страдающих нарушением менструального цикла по типу олигоменореи или аменореи в сыворотке крови методом ИФА определяют уровни лептина, sR-Леп, вычисляют значение индекса свободного лептина по формуле: Лептин/sRЛеп×100 и при уровне лептина ≤27,4 нг/мл, а ИСЛ ≤181,03 риск формирования овариальной дисфункции отсутствует, прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, лечебная тактика оценивается как эффективная и может быть ограничена диетотерапией, физическими нагрузками и модификацией образа жизни.

При сочетании ожирения, олигоменореи и лептинрезистентности у подростков значения данных показателей становятся выше установленных диагностических порогов. Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%. Под точностью дерева решений понимается отношение правильно классифицированных объектов к их общему количеству, а под ошибкой - количество неправильно классифицированных объектов.

Если значения уровня лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена с расчетом индекса HOMA-IR для выявления ИР. При наличии ИР помимо диетотерапии и физических нагрузок в комплекс лечения необходимо включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину, а для коррекции овариальной дисфункции и создания полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во 2 фазу менструального цикла.

Новый технический результат, достигаемый заявляемым изобретением, состоит в том, что заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - формирование овариальной дисфункции; объективизировать и улучшить раннюю диагностику овариальной дисфункции, что также позволит индивидуализировать врачебную тактику в зависимости от наличия лептинрезистентности; своевременно применять этиопатогенетическую терапию и избежать полипрагмазию; объективно оценить эффективность проводимой терапии.

При применении данной методики значительно повышается точность прогнозирования и сроки его осуществления на доклинической стадии заболевания, когда возможна эффективная и адекватная терапия. Метод позволяет с высокой точностью определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) возможность восстановления менструального цикла на фоне модификации образа жизни - диетотерапии и рациональных физических нагрузок - у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи; 3) оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Метод достаточно прост, неинвазивен, доступен к широкому применению, не вызывает осложнений. При разработке данного метода мы поставили задачу определить целевые группы девочек, страдающих ожирением, для проведения углубленных лечебно-диагностических мероприятий, направленных на профилактику овариальной дисфункции.

Лептин является сигнальным белком гомеостаза, регулирующим процессы жирового обмена и участвующим в процессах поддержания гормонального и иммунологического равновесия организма. Генетически обусловленные нарушения синтеза лептина, аномалии рецепторного аппарата в центральных отделах (лептинрезистентность) и транспорта данного белка приводят к изменению течения лептинзависимых реакций организма.

По мнению ряда авторов, гиперинсулинемия, как ключевая причина овариальной дисфункции, ассоциирована с гиперлептинемией [Myers M.G., Cowley М.А., Munzberg H.Mechanismsofleptinactionandleptinresistance // Ann. Rev. Physiol. 2008. Vol.70, N 1. P. 537-556. doi: 10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707; Смирнова E.H., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, №1. С.30-34]. Учитывая взаимосвязь гиперинсулинемии с гиперлептинемией, для установления значимости лептина, его растворимых рецепторов и индекса свободного лептина в формировании овариальной дисфункции, мы проанализировали данные показатели в сыворотке крови 184 девочек-подростков с ожирением I степени, которые соответствовали разработанным критериям включения в исследование: возраст - не старше 18 лет, гинекологический возраст не менее 2 лет, отсутствие в анамнезе половых контактов, специфических гинекологических воспалительных заболеваний, острого или обострения хронического инфекционного заболевания, хромосомной патологии, нормальный плазменный уровень пролактина. В зависимости от наличия олигоменореи (N 91.3, N 91.4) пациентки были разделены на 2 группы: основную группу (I группа) составили 100 пациенток, страдающие ожирением I степени и олигоменореей [индекс массы тела - ИМТ=32,6 (34,8; 30,2) кг/м2]. Группу сравнения (II группа) - 84 пациентки с регулярным менструальным циклом и ожирением [ИМТ=32,4 (34,3; 31,2) кг/м2]. Оценку состояния питания в I, II и контрольной группах пациенток проводили согласно референсным значениям для девочек в возрасте 5-19 лет, предложенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2015 г. [TheWorldHealthOrganization.Obesity and overweight.Newsletter No. 311. January, 2015. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ (in Russian)]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям и рекомендациям ВОЗ, ожирение у детей и подростков от 0 до 19 лет следует определять как ИМТ, равный или превышающий+2,0 standarddeviationscore (SDS) ИМТ, а избыточную массу тела - как ИМТ от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ. Нормальная масса тела диагностируется при значениях ИМТ в пределах 1,0 SDS ИМТ [Всемирная организация здравоохранения. Ожирение и избыточный вес // Информ. бюл. январь 2015. №311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/]. ИМТ пациенток 1 группы соответствовал диагнозу ожирение I степени (Е66.0) - SDS ИМТ=2,17. Во II группе SDS ИМТ=2,16, что также соответствовало диагнозу ожирение I степени (Е66.0), то есть 1 и II группы пациенток были сопоставимы по росто-весовым показателям. Из исследования исключались пациентки, страдающие онкологической и тяжелой соматической патологией, а также заболеваниями, которые могут способствовать нарушению фолликулогенеза (сахарный диабет типа 1, гиперкортицизм, гиперпролактинемия); принимавшие ранее гормональные контрацептивы, препараты, влияющие на стероидогенез в яичниках или надпочечниках, а также препараты, побочным эффектом которых является ановуляция. [Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. №4, 2018 21 Андреева В.О., Хошаби К.Э., Андреева С.С. и др. / Роль адипоцитокинов и их рецепторов в формировании овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением]. В группу контроля вошли 60 здоровых девочек-подростков с ИМТ=18,2 (19,2; 18) кг/м2, без нарушений менструального цикла. Группы были сопоставимы по возрасту, который в среднем составлял 15 (17; 14,7) лет.

Средний возраст менархе в основной группе составил 12 (13,6; 11) лет, в группе сравнения 12 (14; 11) лет, в контрольной группе - 12 (12,5; 11) лет. Все пациентки были обследованы согласно действующим Стандарту специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при олигоменорее и аменорее [Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1075н. Зарегистрировано в Минюсте России 13.03.2013 №27658.] и Стандарту специализированной медицинской помощи детям при ожирении [Приказ Минздрава России от 07.11.2012 №677н. Зарегистрировано в Минюсте России 17.01.2013 №26564]. Кроме исследований, включенных в стандарты, методом ИФА с помощью тест-систем HumanLeptinPlatinumELISA и HumansR-LeptinPlatinumELISA (производитель BenderMedSystemsAustria) y всех пациенток были определены сывороточные концентрации лептина и его растворимого рецептора (sR-Лептина). ИCЛ рассчитывался по формуле: значение показателя лептина в сыворотке крови/ значение показателя растворимых рецепторов лептина в сыворотке крови×100% (Лептин / sR-лептина×100%). Следует отметить, что нормативов ИСЛ у девочек-подростков в научной литературе отсутствуют.

Наиболее высокий ИСЛ выявлен в I группе, превышающий показатели контроля в 3,65 раза (р=0,000001) и показатели II группы - в 5,97 раза (р=0,000001) (таблица №1). В нашем исследовании во всех группах ИСЛ имел положительную корреляционную связь с уровнем лептина и отрицательную - с показателями рецепторов лептина (р=-0,7 при р=0,041037), что подтверждало универсальность механизмов регуляции в системе лептин-рецептор у пациенток с различным ИМТ.

Следует отметить, что статистически обоснованных различий между II и контрольной группами мы не выявили. Следовательно, по значениям ИСЛ можно не только оценить лептинрезистентность, но и прогнозировать ее влияние на овариальную функцию. На основании данного заключения мы разработали алгоритм, который позволит прогнозировать развитие олиго-аменореи у подростков с ожирением, а также выбрать оптимальную тактику лечения и оценить его эффективность у данной категории больных. Для создания алгоритма применен статистический метод CART (ClassificationandRegressionTree) - бинарное дерево решений. В качестве классификатора использованы выделенные в исследуемой совокупности показатели - уровень лептина и значения ИСЛ. Нами установлено, что при неосложненной форме ожирения у девочек-подростков - то есть при регулярном менструальном цикле, показатели лептина в сыворотке крови ≤27,4 нг/мл, а значения ИСЛ ≤181,03.

При осложненной форме ожирения - с развитием лептинрезистентности и олигоменореи у девочек-подростков значения данных показателей превышают установленные диагностические пороги. Диагностическая точность представленной классификационной модели - 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%.

Если значения ИСЛ >181,03 - прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена для выявления ИР. При наличии ИР имеются показания для включения в комплексную терапию сенситайзеров к инсулину, а с целью полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во вторую фазу менструального цикла.

Таким образом, применение данного метода позволяет определить целевые группы девочек, страдающих ожирением, для проведения углубленных лечебно-диагностических мероприятий, направленных на профилактику овариальной дисфункции, что в значительной мере позволит повысить эффективность лечения данной категории больных и избежать полипрагмазию.

Описание способа и примеры клинического выполнения.

У девочек-подростков с установленным диагнозом «Ожирение (Е 66.1)», методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем HumanLeptinPlatinumELISA и HumansR-LeptinPlatinumELISA (Производитель BenderMedSystemsAustria), утром, натощак определяют концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина в сыворотке крови, по стандартной формуле рассчитывают индекс свободного лептина (ИСЛ). При уровне лептина ≤27,4 нг/мл, а ИСЛ ≤181,03 риск формирования овариальной дисфункции низкий, прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, лечебная тактика оценивается как эффективная и может быть ограничена диетотерапией, физическими нагрузками и модификацией образа жизни. Если значения уровня лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена с расчетом индекса НОМА-IR для выявления ИР. При наличии ИР помимо диетотерапии и физических нагрузок в комплекс лечения необходимо включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину, а для коррекции овариальной дисфункции и создания полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во II фазу менструального цикла.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример №1.

Больная С-ва, 16 лет (история болезни от 17.09.2017 г.) поступила в стационар с жалобами на задержку менструации на 2 месяца. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие половых контактов, воспалительных заболеваний наружных и внутренних половых органов, а также острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний. Из анамнеза также установлено, что в течение последних 2 лет прибавила в весе 11 кг, ИМТ в настоящее время составляет 31,4 кг/м², что соответствует диагнозу ожирение I степени. Вес до набора массы тела - 75 кг при росте 174 см (ИМТ=24,75 кг/м²), вес в настоящее время - 86 кг (ИМТ=28,4 кг/м²). При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ=5,7 мМЕ/л, ФСГ=4,9 мМЕ/л) и пролактина (334 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 24 пг/мл, прогестерон - 3,1 нмоль/л). Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)". В сыворотке крови исследованы показатели: лептин=74,l нг/мл; sR-Леп=15,3 нг/мл; рассчитан ИСЛ=484,3. Индекс HOMA-IR был также определен, его значения были выше нормативных пределов: НОМА-IR=2,9 (в норме до 2). Эндокринологом был назначен Метформин в дозе 500 мг в сутки, дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки. Через 6 месяцев от начала лечения пациентка консультирована эндокринологом повторно, при антропометрическом исследовании выявлено: рост 174 см, вес 75,5 кг (ИМТ=28,4 кг/м²), менструальный цикл нормализовался через 2 месяца от начала приема Метформина. В сыворотке крови исследованы показатели лептин=31,1 нг/мл; sR-Леп=19,3 нг/мл; рассчитан ИСЛ=161,14. Индекс HOMA-IR=l,9. Показатели гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона - соответствовали нормативам. Дальнейшие назначения: наблюдение гинекологом и эндокринологом 1 раз в 6 месяцев, продолжать диетотерапию и не снижать физическую активность. Длительность лечения составила 6 месяцев. Эффективность проведенных лечебных мероприятий доказана нормализацией росто-весового соотношения, возобновлением менструального цикла.

Пример №2

Пациентка Т-ко, 17 лет. История болезни от 11.03.2017 г. Поступила в стационар для повторного обследования и лечения. Из анамнеза установлено: менструальный цикл с 11 лет, в течение первых 6 лет - нерегулярный, задержки ранее достигали 4 месяцев, в течение последних 6 месяцев - менструальный цикл нормализовался. Девочка имеет избыточный вес с детства, в течение последних 6 месяцев похудела на 5 кг.

Первый визит и госпитализация - 6 месяцев назад, когда при проведении клинико-лабораторного исследования выявлены нормальные сывороточные показатели гонадотропинов (ЛГ=4,1 мМЕ/л, ФСГ=6,2 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 28 пг/мл, прогестерон - 2,0 нмоль/л). Вес=90 кг, рост 174 см, ИМТ=29,7 кг/м². Были исследованы показатели лептина и sR-Леп - их сывороточный уровень составлял, соответственно, 27,4 нг/мли 15,1 нг/мл. Рассчитан ИСЛ=181,03. Был поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Ожирение I степени (Е66.0)".

Эндокринологом назначено: дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки, контрольный визит через 6 месяцев. Через 6 месяцев от начала лечения пациентка консультирована эндокринологом повторно, при антропометрическом исследовании выявлено: рост 174 см, вес 75,5 кг (ИМТ=28,4 кг/м²), менструальный цикл нормализовался через 4 месяца. В сыворотке крови исследованы показатели лептин=19,1 нг/мл; sR-Леп=21,3 нг/мл; рассчитан ИСЛ=89,7. Показатели гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона - соответствовали нормативам. Дальнейшие назначения: наблюдение гинекологом и эндокринологом 1 раз в 6 месяцев, продолжать диетотерапию и не снижать физическую активность. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Эффективность выбора тактики лечения доказана нормализацией росто-весового соотношения, возобновлением менструального цикла.

Пример №3.

Пациентка Ш-на, 17 лет. История болезни от 16.05.2017 г. Поступила в стационар с жалобами на нарушение менструального цикла с менархе - задержки менструаций на 2-3 месяца, оскуднение менструаций и их отсутствие в течение последних 2 месяцев. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний, а также отсутствие беременности. Объективный осмотр: вес 91 кг, рост 175 см, ИМТ=29,7 кг/м². При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ=5,6 мМЕ/л, ФСГ=4,5 мМЕ/л), снижение показателей прогестерона в сыворотке крови (прогестерон - 1,1 нмоль/л), повышенный уровень эстрадиола (эстрадиол 211 пг/мл). В сыворотке крови исследованы лептин=15,2 нг/мл и рецепторы лептина (sR-Леп=23 нг/мл), ИСЛ=66,1. Поставлен клинический диагноз: Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)". Лечение пациентки проводилось с применением дидрогестерона 10 мг в сутки с 14 по 25 дни менструального цикла в течение 6 месяцев. По назначению эндокринолога - дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки.

Осмотрена повторно через 6 месяцев. Лечение с эффектом - менструальный цикл нормализовался, ИМТ в настоящее время составляет 26 кг/м². Уровень лептина - 13,5 нг/мл, sR-Леп=23 нг/мл, ИСЛ=58,7. Показатели гонадотропинов и половых гормонов - в пределах нормы.

Данные результаты свидетельствовали о правильном выборе лечебной тактики и ее эффективности.

Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины позволяет определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) возможность восстановления менструального цикла на фоне модификации образа жизни - диетотерапии и рациональных физических нагрузок - у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи; 3) оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Диагностическая точность данного метода составляет 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%.

Способ прогнозирования риска развития овариальной дисфункции и выбора тактики лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением апробирован на большом клиническом материале и может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением. У девочек-подростков, страдающих ожирением Е 66.1 по МКБ-Х, определяют методом ИФА в сыворотке крови концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина, рассчитывают индекс свободного лептина (ИСЛ). Если показатели лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное. Способ обеспечивает возможность прогнозирования течения заболевания – формирование овариальной дисфункции у девочек подростков, страдающих ожирением, вызванным приемом лекарственных средств, за счет определения в крови концентрации лептина и растворимых рецепторов лептина, что позволяет выявить наличие лептинрезистентности; своевременно применять этиопатогенетическую терапию и избежать полипрагмазии, а также объективно оценить эффективность проводимой терапии. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением путем исследования крови, отличающийся тем, что у девочек-подростков, страдающих ожирением Е 66.1 по МКБ-Х, определяют методом ИФА в сыворотке крови концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина, рассчитывают индекс свободного лептина и, если показатели лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное.