РЕНТГЕНОАМОРФНАЯ БЕЗВОДНАЯ МОДИФИКАЦИЯ 4-[(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-N-[4-МЕТИЛ-3-[[4-(3-ПИРИДИНИЛ)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-АМИНО]-ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДА МЕТАНСУЛЬФОНАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D403/04 A61K31/506 A61P35/00 

Изобретение относится к органической химии и касается новой рентгеноаморфной безводной модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната (иматиниба мезилат - международное непатентованное название) и способа ее получения, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.

Известны 13 кристаллических модификаций иматиниба мезилата, описанных в патентных заявках №WO 2004/106326 А1 от 09.12.2004, WO 2005/077933 А1 от 25.08.2005, US 2005/0234069 А1 от 20.10.2005, WO 2006/048890 А1 от 11.05.2006, US 2006/0223816 А1 от 05.10.2006, WO 2006/054314 А1 от 26.05.2006, WO 2007/023182 А1 от 01.03.2007, WO 2007/059963 А1 от 31.05.2007, US 2007/0197545 А1 от 23.08.2007 и характеризующихся методом рентгенофазового анализа (РФА) - определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I_отн), ИК - спектроскопическими исследованиями - определенным набором характеристических полос, определенными значениями температур плавления (106-227°С), формой кристаллитов микронных размеров и количеством воды. Сходство заявляемой модификации с приведенными аналогами заключается в сходстве их химических формул.

Наиболее близким аналогом является рентгеноаморфный 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната гидрат, описанный в международной заявке WO 2004/106326 А1 от 20.10.2005), который характеризуется слабым рентгеноаморфным гало и наличием кристаллогидратной воды в количестве 2,2-3,2 мас.% от иматиниба мезилата.

Эти модификации получают одну из другой «мокрыми методами», варьируя условия: параметры приготовления растворов и эмульсий, изотермические выдержки, охлаждение, нагрев, а также условия выделения из воды, органических растворителей или их смесей различными методами. Другими словами, получение той или иной модификации предполагает обязательное наличие стадий растворения (эмульгирования) и в дальнейшем выделения их из растворов тем или иным способом (кристаллизацией из растворов, вакуумной сушкой, сушкой распылением, лиофилизацией и другими).

Известные модификации представляют собой порошки от белого до желтого цвета. Они легко растворимы в воде, умеренно растворимы в этаноле (95-96%) и практически нерастворимы в хлороформе.

Сходство заявляемой модификации с известным аналогом заключается в сходстве дифрактограмм, полученных методом рентгенофазового анализа на изучаемых порошках.

Отличие заявляемой модификации от известного аналога заключается в отсутствии кристаллогидратной воды в химической формуле.

Заявленную модификацию получают способом, заключающимся в том, что исходную субстанцию иматиниба мезилата испаряют при температуре 170-215°С в вакууме 5×10^-3-3×10^-5 Торр и конденсируют на охлажденной до (-)10-(-)196°С поверхности.

Задача изобретения в изыскании новых модификаций, которые по сравнению с известными аналогами имеют ряд преимуществ.

Задача изобретения также состоит в разработка способа получения такой модификации.

Задача решается предложенной новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата, характеризующейся рентгеноаморфным гало на дифрактограмме (фиг.3) и ИК-спектром (фиг.5, спектрограмма 2), и способом ее получения. Заявляемая модификация может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.

Заявляемая нанодисперсная рентгеноаморфная безводная модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната представляет собой легкий пушистый порошок от белого до светло-желтого цвета, легко растворимый в воде, умеренно в этиловом спирте (95-96%) и практически нерастворимый в хлороформе.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа. Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹Н) и тонкослойной хроматографии была установлена идентичность химических формул исходного 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната и новой рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата. Кроме того, методом Фишера было определено количество воды в исходной субстанции и полученной из нее рентгеноаморфной модификации.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие чертежи.

Фиг.1. ЯМР-спектр исходной субстанции иматиниба мезилата.

Фиг.2. ЯМР-спектр рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата.

Фиг.3. Типичная дифрактограмма рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата.

Фиг.4. Дифрактограмма исходной субстанции иматиниба мезилата.

Фиг.5. Характерные ИК-спектры в диапазоне 450-5500 см^-1 исходного иматиниба мезилата (1) и полученной из него рентгеноаморфной безводной модификации (2).

Фиг.6. Характерные ИК-спектры в диапазоне 5300-12500 см^-1 исходной субстанции иматиниба мезилата (1) и полученной из нее рентгеноаморфной безводной модификации (2).

Фиг.7. Кинетика растворения исходной субстанции иматиниба мезилата и полученной из нее рентгеноаморфной безводной модификации в гексане насыщенным метиловым спиртом.

Определение химических сдвигов исходного и полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДMCO-D₆) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на фиг.1 и 2. Сравнение результатов, представленных на фиг.1 (исходный иматиниба мезилат), с данными, приведенными на фиг.2 (рентгеноаморфная безводная модификация иматиниба мезилата) показывает, что ЯМР-спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны и на них отсутствуют полосы, отвечающие молекулам кристаллогидратной воды, т.е. полученное вещество является безводным 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфонатом.

Результаты определения количества воды методом Фишера в исходном и полученном нами веществах показали, что в исходной субстанции иматиниба мезилата содержится 0,5±0,2 мас.% воды, а в полученной нами рентгеноаморфной модификации 0,3±0,1 мас.% Н₂О. Другими словами, количество воды при получении нами рентгеноаморфной модификации иматиниба мезилата уменьшается.

Хроматографическую подвижность исходного иматиниба мезилата и полученной из него рентгеноаморфной безводной модификации определяли методом восходящей тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silicagel 60 F₂₅₄ (Merck) толщиной 0,25 мм. Для хроматографирования образцов использовали стандартную камеру (20 см × 20 см × 8 см) (Desaga), насыщенную парами подвижной фазы. Соединения обнаруживали по поглощению в УФ-области при λ=254 нм. Оказалось, что R_f пятен исходной субстанции и полученной из нее модификации одинаковы. Кроме того, практически не различается чистота исходного иматиниба мезилата (0,27%) и полученной из него рентгеноаморфной безводной модификации (0,18%).

Это свидетельствует о том, что при модифицировании исходного иматиниба мезилата распад вещества не происходит.

Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии и тонкослойной хроматографии экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является безводным 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфонатом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией были проведены рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопические исследования, определение температуры плавления, определение удельной поверхности, а также определение плотности порошка в свободной засыпке (насыпной массы).

По данным рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на СuKα излучении, полученное вещество является рентгеноаморфной модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфонатом, которая характеризуется мощным рентгеноаморфным гало (фиг.3), в отличие от других модификаций, которые характеризуются набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I_отн, %) или слабым рентгеноаморфным гало, характерным для рентгеноаморфной кристаллогидратной модификации (Патенты: WO 2004/106326 А1 от 09.12.2004, US 2005/0234069 А1). Для сравнения, на фиг.4 приведены результаты РФА исходного иматиниба мезилата, который является кристаллическим.

ИК-спектроскопические исследования проводили в 2 областях. В диапазоне 450-5500 см^-1 ИК-спектры исходной субстанции и нанодисперсной рентгеноаморфной модификации получали на ИК-фурье-спектрометре Varian-2000 FT-IR (USA) с приставкой диффузного отражения фирмы "Harrick & К⁰". Порошок пробы насыпали на поверхность кристалла ZnSe, прижимали уплотнительным прессом и проводили измерение. Для увеличения соотношения сигнал - шум производилось накопление и усреднение спектра по 300 сканированиям. Разрешение составляло 4 см^-1. Полученные результаты приведены на фиг.5. Видно, что в области 1100-1400 см^-1 спектры различаются. Кроме того, отсутствие интенсивного поглощения в области 3200-3400

см^-1 в ИК - спектрах исходного иматиниба мезилата и полученной из него рентгеноаморфной модификации свидетельствует о том, что кристаллогидратной воды в образцах нет.

В диапазоне 5300-12500 см^-1 (ближняя область) запись спектра проводили на ИК-фурье-спектрометре Vector 22/N (Bruker) с приставкой диффузного отражения, оснащенной гибким световолноводом. Порошок пробы насыпали на поверхность кварцевой пластины, прижимали к окошку свето-волновода и проводили измерения. Накопление и усреднение спектра проводилось по 200 сканированиям. Разрешение составляло 8 см^-1. Полученные результаты представлены на фиг.6. Видно, что в области 5800-7000 см^-1 спектры различаются.

Таким образом, проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии в различных областях позволяет различать исходную субстанцию и полученную из нее рентгеноаморфную безводную модификацию.

Температуру плавления образцов определяли согласно ГФ 11 издания (метод 1А - в капилляре). Оказалось, что температура плавления полученной рентгеноаморфной безводной модификации равна (135-137)°С, а исходной субстанции (214-216)°С.

Удельную поверхность определяли методом низкотемпературной адсорбции азота и рассчитывали по БЭТ при измерении количества адсорбированного N₂ в одной точке (P/P_s~0,3) (Single Point). Измерения проводили на проточном анализаторе удельной поверхности Q - surf фирмы Thermo Electron Corp. Оказалось, что удельная поверхность исходной субстанции иматиниба мезилата составляет величину 0,32 м²/г. Определение плотности порошка исходной субстанции в свободной засыпке показало, что насыпная масса его равна 0,5 г/см³.

Удельная поверхность рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата составляет величину 25-47 м²/г (зависит от условий получения). Определение плотности порошка полученной модификации в свободной засыпке показало, что насыпная масса его равна 0,005-0,055 г/см³ в зависимости от условий получения.

Таким образом, экспериментальные результаты РФА, ИК-спектроскопии, определения температуры плавления, определения удельной поверхности и насыпной массы однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией. Она характеризуется отличными от других дифрактограммой, ИК-спектрами в областях 110-1400 см^-1 и 5800-7000 см^-1, температурой плавления (Т_пл=135-137)°С, удельной поверхностью (25-47 м²/г) и насыпной массой (0,005-0,055 г/см³).

Способ получения рентгеноаморфной безводной модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната заключается в том, что исходную субстанцию иматиниба мезилата испаряют при температуре 170…215°С в вакууме 5×10^-3…3×10^-5 Торр и конденсируют на охлажденной до -100…-196°С поверхности.

При уменьшении температуры испарителя ниже 170°С сублимация иматиниба мезилата уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста с последующей их кристаллизацией. Рентгеноаморфную безводную модификацию иматиниба мезилата получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 215°С приводит к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемой рентгеноаморфной модификации продуктами термического разложения исходной субстанции.

Уменьшение вакуума меньше чем 5×10^-3 Торр приводит к уменьшению скорости сублимации и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста с последующей их кристаллизацией. Рентгеноаморфную модификацию иматиниба мезилата получить не удается. Увеличение вакуума в реакторе больше 3×10^-5 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Увеличение температуры конденсатора выше -100°С приводит к уменьшению скорости конденсации иматиниба мезилата и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию роста зародышей с их последующей кристаллизацией. Рентгеноаморфную модификацию иматиниба мезилата получить не удается. Уменьшение температуры конденсатора ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 3 г испарили при температуре 215°С в вакууме 3×10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 87 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма 2, и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) - совпадает с температурой плавления нанодисперсной рентгеноаморфной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 47,0 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,005 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,2 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Пример 2. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 1 г испарили при температуре 215°С в вакууме 6×10^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 89 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма 2, и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) совпадает с температурой плавления рентгеноаморфной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 31,2 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,025 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,3 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Пример 3. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 1 г испарили при температуре 170°С в вакууме 8×10^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 83 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма 2, и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) совпадает с температурой плавления рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 39,5 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,045 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,35 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Пример 4. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 0,5 г. испарили при температуре 215°С в вакууме 5×10^-3 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 86 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма 2, и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) совпадает с температурой плавления рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 33,4 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,05 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,22 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Пример 5. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 2,5 г испарили при температуре 170°С в вакууме 3×10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -100°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 82 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма 2, и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) совпадает с температурой плавления рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 27,2 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,054 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,4 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Пример 6. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 0,3 г испарили при температуре 170°С в вакууме 5×10^-3 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -100°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 72 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма 2, и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) совпадает с температурой плавления рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 25,0 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,055 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,35 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Пример 7. Исходную субстанцию иматиниба мезилата в количестве 1 г испарили при температуре 215°С в вакууме 8×10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°С поверхности. Полученный препарат по данным ТСХ является иматинибом мезилатом. Выход составил 86 мас.%. По данным РФА полученное вещество характеризуется мощным рентгеноаморфным гало, присущим рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.3). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата (фиг.5, спектрограмма, 2 и фиг.6, спектрограмма 2). Температура плавления полученного вещества (Т_пл=135-137°С) совпадает с температурой плавления рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата. Удельная поверхность полученного вещества равна 42,4 м²/г, а насыпная масса порошка равна 0,029 г/см³. Результаты определения количества воды в полученном образце методом Фишера показали, что оно равно 0,4 мас.%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой рентгеноаморфной безводной модификацией иматиниба мезилата.

Определение активности полученной рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата проводили по установлению времени растворения в воде и кинетике растворения в гексане, насыщенном метанолом. Эксперименты проводили в сравнении с исходной субстанцией иматиниба мезилата. Такого сорта опыты весьма важны для дальнейшего прогнозирования поведения препарата в биологической среде и усвоения его в организме.

Кинетику растворения иматиниба мезилата изучали с помощью стандартизованного теста растворения, представляющего из себя установку с емкостью 25 мл для растворения, с автоматическим отбором проб и регистрацией концентрации переходящего в раствор соединения с помощью спектрофотометра HP 8452A при длине волны 300 нм. Время сканирования составляло 1 с, интервал отбора проб 1 мин. Погрешность установки длины волны составила 1 нм при спектральной ширине полосы, равной 2 нм. Фотометрическая точность составила менее 0,005 ед. абсорбции при пологости базовой линии 0,002 ед. абсорбции. Уровень шума составлял величину менее 0,001 ед. абсорбции.

Концентрация исследованных соединений, проходящих через мембрану при максимальном высвобождении, составила 0,8 мг/л, время регистрации 15 мин.

Методика проведения экспериментов была следующей. В емкость прибора наливали 20 мл гексана, насыщенного метанолом, включали магнитную мешалку на 50 об/мин, помещали туда 120 мг иматиниба мезилата - исходной субстанции или полученной из нее рентгеноаморфной безводной модификации и определяли кинетику растворения. Полученные результаты представлены на фиг.7. Видно, что новая рентгеноаморфная безводная модификация растворяется в системе «гексан-метанол» в 2 раза быстрее по сравнению с исходной субстанцией.

Определение времени растворения иматиниба мезилата в воде проводили по следующей методике. Навеску препарата 100 мг помещали при перемешивании магнитной мешалкой при 50 об/мин в 5 мл дистиллированной воды и секундомером определяли время растворения. Оказалось, что для исходной субстанции иматиниба мезилата время растворения в воде составило 25-30 с, а для рентгеноаморфной безводной модификации 2-3 с.

Проведенные эксперименты по определению времени растворения в воде и кинетике растворения в гексане, насыщенном метанолом, показали, что новая рентгеноаморфная безводная модификация иматиниба мезилата более активна по сравнению с исходной субстанцией, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм, увеличить ее биологическую активность.

Таким образом, нами синтезирована новая рентгеноаморфная безводная модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната, обладающая повышенной активностью к процессам растворения по сравнению с исходной субстанцией, и предложен способ ее получения. Полученная модификация характеризуется отличными от других дифрактограммой, ИК-спектрами в областях 110-1400 см^-1 и 5800-7000 см^-1, температурой плавления (Т_пл=135-137°С), удельной поверхностью (25-47 м²/г) и насыпной массой (0,005-0,055 г/см³).

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая рентгеноаморфная безводная модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната является новой и обладает улучшенными биологическими свойствами по сравнению с известными аналогами.

Изобретение относится к органической химии и описывает новую рентгеноаморфную модификацию 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната (иматиниба мезилат - международное непатентованное название) и способ ее получения, заключающийся в том, что исходную субстанцию иматиниба мезилата испаряют при температуре 170-215°С в вакууме 5×10^-3-3×10^-5 Торр и конденсируют на охлажденной до (-)100-(-)196°С поверхности. Технический результат: описана новая модификация иматиниба мезилата, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний. 2 н.п. ф-лы, 7 ил.

1. Рентгеноаморфная модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, характеризующаяся тем, что она не содержит кристаллогидратной воды и имеет рентгеноаморфное гало на дифрактограмме (фиг.3) и ИК-спектр, такой как представлен на фиг.5, спектограмма 2.

2. Способ получения рентгеноаморфной безводной модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, заключающийся в том, что исходную субстанцию иматиниба мезилата испаряют при температуре 170-215°С в вакууме 5·10^-3-3·10^-5 Торр и конденсируют на охлажденной до (-)100-(-)196°С поверхности.