СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 4-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-N-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИРИДИН-3-ИЛ)ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИДА Российский патент 2009 года по МПК C07D401/04 A61K31/505 A61P35/02 

Настоящее изобретение относится к солевым формам фармацевтически активного соединения 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида.

Фармацевтически активное соединение 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид общеизвестно под своим международным непатентованным названием иматиниб. Иматиниб и его получение описаны в патенте U.S. No.5521184.

Основные фармацевтически активные соединения обычно готовят в виде фармацевтических препаратов, таких как молекулярная соль с кислотой. Например, иматиниб во многих странах продается в виде монометансульфоната (иматинибмезилата) под торговым названием ГЛИВЕК или ГЛЕЕВЕК. Две кристаллические формы иматинибмезилата описаны в WO 99/03854. Кристаллическая форма, обозначаемая как бета-форма, описывается, как обладающая такими физическими характеристиками, которые делают ее подходящей для приготовления твердых пероральных фармацевтических дозировочных форм, таких как таблетки и капсулы.

Хотя известно, что приготовление солевых форм может улучшить физические или фармацевтические характеристики основного фармацевтически активного соединения, до реального получения и исследования солевой формы невозможно предсказать, какие солевые формы могут обладать преимуществами для конкретной цели. Настоящее изобретение относится к солевым формам иматиниба, исключая иматинибмезилат, которые применимы для приготовления твердых или жидких пероральных фармацевтических дозировочных форм, предпочтительно - твердых пероральных дозировочных форм, таких как таблетки и капсулы, и жидких пероральных дозировочных форм, таких как вводимые перорально растворы и суспензии, а также суппозиториев и других фармацевтических дозировочных форм. Каждая из этих солевых форм обладает одной или большим количеством характеристик, которые обеспечивают преимущества при использовании в качестве фармацевтически активного ингредиента, такими как физические характеристики, которые облегчают приготовление одной или большего количества дозировочных форм, улучшают стабильность, улучшают биологическую доступность, и другими такими характеристиками, которые известны специалисту в данной области техники.

Солевые формы иматиниба получают способами, известными в данной области техники для получения молекулярных солей аминов с кислотами, например, путем обработки иматиниба кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Обычно иматиниб или раствор иматиниба объединяют с раствором органической или неорганической кислоты, например, в низшем спирте, таком как метанол или этанол, при нагревании или без него. Соль выделяют путем кристаллизации или выпаривания растворителя и при необходимости очищают путем перекристаллизации из подходящего для перекристаллизации растворителя по методикам, известным специалисту в данной области техники.

Для введения соли 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида в виде перорального раствора обычно предпочтительно, чтобы такие соли обладали лучшей растворимостью в воде, чем свободное основание. Соли, обладающие худшей растворимостью в воде, чем свободное основание, в общем случае являются более подходящими для приготовления препаратов пролонгированного действия, чем свободное основание.

Важные варианты осуществления настоящего изобретения включают соли 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида, выбранные из группы, включающей тартрат, такой как (D)(-)-тартрат или (L)(+)-тартрат, гидрохлорид, цитрат, малат, предпочтительно - D-малат, фумарат, сукцинат, бензоат, бензолсульфонат, памоат, формиат, малонат, 1,5-нафталиндисульфонат, салицилат, циклогексансульфамат, лактат, предпочтительно - (S)-лактат, манделат, предпочтительно - (R)(-)-манделат, глутарат, адипат, скварат, ванилат, оксалоацетат, аскорбат, предпочтительно - (L)-аскорбат, и сульфат.

Другие важные варианты осуществления настоящего изобретения включают иматинибаскорбат, иматинибформиат, иматинибмалонат, иматинибоксалоацетат, иматинибскварат и иматинибванилат.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молекулярная соль с кислотой выбрана из группы, включающей тартрат, такой как (D)(-)-тартрат или (L)(+)-тартрат, гидрохлорид, цитрат, малат, предпочтительно - D-малат, фумарат, сукцинат, бензоат, бензолсульфонат, памоат, гемиформиат, малонат, салицилат, циклогексансульфамат, манделат, предпочтительно - (R)(-)-манделат, гемиглутарат, адипат, ванилат и сульфат.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молекулярная соль с кислотой выбрана из группы, включающей иматиниб-D-тартрат, иматиниб-D-малат, иматинибгемиформиат, иматинибмалонат, иматинибсалицилат, иматинибгемиглутамат, иматинибциклогексансульфамат, иматинибманделат, предпочтительно - иматиниб-(R)(-)манделат, иматинибадипат, иматинибванилат и иматинибсульфат.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей одну из указанных выше солей иматиниба и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и молекулярную соль с кислотой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида, выбранную из группы, включающей тартрат, такой как (D)(-)-тартрат или (L)(+)-тартрат, гидрохлорид, цитрат, малат, предпочтительно - D-малат, фумарат, сукцинат, бензоат, бензолсульфонат, памоат, формиат, малонат, 1,5-нафталиндисульфонат, салицилат, циклогексансульфамат, лактат, предпочтительно - (S)-лактат, манделат, предпочтительно - (R)(-)-манделат, глутарат, адипат, скварат, ванилат, оксалоацетат, аскорбат, предпочтительно -(L)-аскорбат, и сульфат.

В важном варианте осуществления молекулярная соль с кислотой выбрана из группы, включающей иматинибаскорбат, иматинибформиат, иматинибмалонат, иматинибоксалоацетат, иматинибскварат и иматинибванилат.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от опухоли, при котором количество одной из молекулярных солей с кислотой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида, раскрытых в настоящем изобретении, которое эффективно для лечения соответствующего заболевания, предпочтительно - количество, обеспечивающее антипролиферативное и в особенности подавляющее опухоль воздействие, вводится теплокровным животным, нуждающимся в таком лечении, предпочтительно - в лечении глиом, опухолей яичника, опухолей предстательной железы, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и опухолей легких, таких как в особенности мелкоклеточный рак легких, и опухолей молочной железы или других гинекологических опухолей и предпочтительно - лейкоза. В зависимости от вида, возраста, индивидуального состояния, пути введения и наблюдающейся клинической картины, теплокровным животным, обладающим массой тела, равной примерно 70 кг, вводят эффективные дозы, например суточные дозы, составляющие примерно 10-2000 мг, предпочтительно - 25-1000 мг, особенно предпочтительно - 50-800 мг.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению молекулярной соли с кислотой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида, соответствующей любому из пп.1-4 формулы изобретения, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения опухоли, предпочтительно - для лечения глиом, опухолей яичника, опухолей предстательной железы, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, опухолей ободочной кишки и опухолей легких, таких как в особенности мелкоклеточный рак легких, и опухолей молочной железы или других гинекологических опухолей и предпочтительно - лейкоза.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.

Пример 1

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидтартрат

4-[(4-Метил-l-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид (4,94 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору (2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоевой кислоты (L-(+)-виннокаменной кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 1,50 г, 10 ммоль) в горячем этаноле (40 мл). Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из метанола и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидтартрат в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 60,18; Н, 5,96; N, 14,86%; H₂O, 2,25%. Рассчитано для C₃₃H₃₇N₇O₇ - 0,82 Н₂О: С, 60,19; Н, 5,91; N, 14,89%. H₂O, 2,24%.

Пример 2

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидгидрохлорид

Водный раствор хлористоводородной кислоты (0,99 г 37%) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (4,94 г, 10 ммоль) в этаноле (20 мл). Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанол - этилацетат. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидгидрохлорид в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 65,27; Н, 6,07; N, 18,19; Cl, 6,55%; Н₂О, 0,56%. Рассчитано для C₂₉H₃₂N₇OCl - 0,17 H₂O: С, 65,33; Н, 6,11; N, 18,39; Cl, 6,65%; H₂O, 0,57%.

Пример 3

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил] амино] фенил] -бензамидцитрат

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил] амино] фенил]-бензамид (4,94 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору безводной 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты (лимонной кислоты; Merck, Darmstadt, BRD; 1,92 г, 10 ммоль) в метаноле (30 мл) при комнатной температуре. После охлаждения 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидцитрат кристаллизуется и его отфильтровывают и сушат и получают бледно-желтое кристаллическое твердое вещество, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 59,24; Н, 5,71; N, 13,60%, Н₂О, 2,14%. Рассчитано для C₃₅H₃₉N₇O₈ - 0,83 H₂O: С, 60,00; Н, 5,85; N, 13,99%; W, 2,13%.

Пример 4

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидмалат

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид (4,94 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору (2S)-(-)-гидроксибутандиоевой кислоты (L-(-)-яблочной кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 1,34 г, 10 ммоль) в воде (40 мл). Смесь нагревают и полученный горячий раствор фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают остаток, который перекристаллизовывают из этанола, фильтруют и сушат и получают 4-[(4-метил-l-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидмалат в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 62,88; Н, 6,04; N, 15,60%; H₂O, 0,45%. Рассчитано для C₃₃H₃₇N₇O₆ - 0,16 H₂O: С, 62,86; Н, 5,97; N, 15,55%; Н₂О, 0,46%.

Пример 5

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил]-бензамидфумарат

(Транс)-бутендиоевую кислоту (фумаровую кислоту; Fluka, Buchs, Switzerland; 1,16 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (4,94 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл). Смесь нагревают до 90°С, обрабатывают водой (18 г) и фильтруют. После охлаждения продукт кристаллизуется и его отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидфумарат в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 63,91; Н, 5,99; N, 15,74%; H₂O, 1,27%. Рассчитано для C₃₃H₃₅N₇O₅ - 0,44 H₂O: С, 64,18; Н, 5,86; N, 15,88%; Н₂О, 1,28%.

Пример 6

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсукцинат

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид (4,94 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору бутандиоевой кислоты (янтарной кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 1,18 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл). Смесь нагревают до 90°С, обрабатывают водой (0,2 г) и фильтруют. После охлаждения продукт кристаллизуется и его отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсукцинат в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 64,19; Н, 6,11; N, 15,82%; Н₂О, 0,87%. Рассчитано для C₃₃H₃₇N₇O₅ - 0,30 Н₂О: С, 64,23; Н, 6,14; N, 15,89%; H₂O, 0,88%.

Пример 7

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидбензоат

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид (4,94 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору бензойной кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 1,22 г, 10 ммоль) в ксилоле (50 мл). Смесь нагревают и полученный горячий раствор фильтруют. После охлаждения продукт кристаллизуется и его отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидбензоат в виде бледно-коричневого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 70,13; Н, 6,12; N, 16,24%. Рассчитано для C₃₆H₃₇N₇O₃: С, 70,22; Н, 6,06; N, 15,92%.

Пример 9

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидбензолсульфонат

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид (4,94 г, 10 ммоль) прибавляют к раствору бензолсульфоновой кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 1,61 г, 10 ммоль) в горячем толуоле (40 мл). Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанол - этилацетат. Продукт отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидбензолсульфонат в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 64,19; Н, 5,68; N, 14,93; S, 4,87%; Н₂О, 0,34%. Рассчитано для C₃₅H₃₇N₇O₄S - 0,12 Н₂О: С, 64,28; Н, 5,74; N, 14,99; S, 4,90%; H₂O, 0,33%.

Пример 10

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил]-бензамидпамоат

Смесь 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (4,94 г, 10 ммоль) и 4,4'-метиленбис[3-гидрокси-2-нафтойной кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 3,88 г, 10 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревают. Затем прибавляют воду (25 мл). После охлаждения продукт кристаллизуется и его отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидпамоат в виде бледно-желтого твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ -найдено: С, 69,12; Н, 5,62; N, 10,88%; H₂O, 2,50%. Рассчитано для C₅₂H₄₇N₇O₇ - 1,26 H₂O: С, 69,04; Н, 5,52; N, 10,84%; Н₂О, 2,51%.

Пример 11

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсалицилат

Раствор 2-гидроксибензойной кислоты (салициловой кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 558 мг, 4 ммоль) в этаноле (50 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Объем горячего раствора уменьшают до 80 мл путем выпаривания в роторном испарителе при 90°С и 400 мбар и затем медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсалицилат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 68,18; Н, 5,93; N, 15,52; О, 10,42%. H₂O, 0,31%. Рассчитано для C₃₆H₃₇N₇O₄ - 0,11 H₂O: С, 68,23; Н, 5,92; N, 15,47; О, 10,38%. Н₂О, 0,31%.

Пример 12

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидванилат

Раствор 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (ванилиновой кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 694 мг, 4 ммоль) в этаноле (50 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанол - ацетон. Продукт отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидванилат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 66,61; Н, 6,18; N, 14,74; О, 12,86%, H₂O, 0,84%. Рассчитано для C₃₇H₃₉N₇O₅ - 0,31 H₂O: С, 66,59; Н, 5,98; N, 14,69; О, 12,73%, H₂O, 0,84%.

Пример 13

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидциклогексансульфамат

Раствор N-циклогексилсульфаминовой кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 732 мг, 4 ммоль) в этаноле (100 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанол - изопропанол. Продукт отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсульфамат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 61,13; Н, 6,75; N, 15,87; О, 11,80; S, 4,57%, Н₂О, 1,69%. Рассчитано для C₃₅H₄₄N₈O₄S - 0,40 i-PrOH - 0,70 H₂O: С, 61,28; Н, 6,90; N, 15,79; О, 11,50; S, 4,52%. H₂O, 1,78%.

Пример 14

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидгемиглутарат

Раствор 1,5-пентандиоевой кислоты (глутаровой кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 539 мг, 4 ммоль) в этаноле (60 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Объем горячего раствора уменьшают до 80 мл путем выпаривания в роторном испарителе при 90°С и 400 мбар и затем медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидгемиглутарат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 64,62; Н, 5,81; N, 16,81; О, 11,96%. Н₂О, 4,14%. Рассчитано для C₃₂H₃₆N₇O₃ - 1,5 H₂O: С, 64,74; Н, 6,62; N, 16,51; О, 12,13%, H₂O, 4,55%.

Пример 15

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил]-бензамидмалонат

Раствор 1,3-пропандиоевой кислоты (малоновой кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 420,5 мг, 4 ммоль) в этаноле (60 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Горячий раствор медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидмалонат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 64,0; Н, 6,1; N, 16,3; О, 13,6%. Н₂О, <0,3%. Рассчитано для C₃₂H₃₅N₇O₅: С, 64,31; Н, 5,90; N, 16,40; О, 13,38%.

Пример 16

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсульфат

Раствор sulphuric кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 4,0 мл 1 М раствора) в этаноле (50 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (350 при 90°С). Горячий раствор медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидсульфат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ -найдено: С, 55,17; Н, 5,82; N, 15,57; О, 18,29; S, 5,26%, H₂O, 5,89%. Рассчитано для C₂₉H₃₃N₇O₅S - 2,06 H₂O: С, 55,34; Н, 5,95; N, 15,59; О, 17,96; S, 5,10%. H₂O, 5,90%.

Пример 17

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил]-бензамидадипат

Раствор 1,6-гександиоевой кислоты (адипиновой кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 1081 мг, 4 ммоль) в этаноле (80 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Объем горячего раствора уменьшают до 80 мл путем выпаривания в роторном испарителе при 90°С и 400 мбар и затем медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидадипат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 64,97; Н, 6,33; N, 15,44; О, 12,77%. H₂O, 1,43%. Рассчитано для C₃₅H₄₁N₇O₅ - 0,5 H₂O: С, 64,76; Н, 6,53; N, 15,10; О, 13,61%, Н₂О, 1,44%.

Пример 18

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид-(R)-(-)-манделат

Раствор (R)-(-)-альфа-гидроксибензолуксусной кислоты ((D)-(-)-миндальной кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 553 мг, 3,13 ммоль) в этаноле (60 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Объем горячего раствора уменьшают до 80 мл путем выпаривания в роторном испарителе при 90°С и 400 мбар и затем медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидманделат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 68,60; Н, 6,27; N, 15,19; О, 9,91%, H₂O, 0,22%. Рассчитано для C₃₇H₃₉N₇O₄ - 0,08 H₂O: С, 68,67; Н, 6,10; N, 15,15; О, 10,09%. Н₂О, 0,22%.

Пример 19

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидмалат

Раствор (2R)-(-)-гидроксибутандиоевой кислоты ((D)-яблочной кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 553 мг, 2,83 ммоль) в этаноле (60 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Объем горячего раствора уменьшают до 80 мл путем выпаривания в роторном испарителе при 90°С и 400 мбар и затем медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидмалат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 62,14; Н, 6,33; N, 15,48; О, 16,18%. H₂O, 1,99%. Рассчитано для C₃₃H₃₇N₇O₆ - 0,71 Н₂О: С, 61,88; Н, 6,05; N, 15,31; О, 16,76%, H₂O, 2,00%.

Пример 20

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид-(D)-(-)-тартрат

Раствор (2S,3S)-2,3-дигидроксибутандиоевой кислоты (виннокаменной кислоты; Fluka, Buchs, Switzerland; 606,5 мг, 1,97 ммоль) в этаноле (90 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Горячий раствор медленно охлаждают до 20°С и после фильтрования и сушки получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидтартрат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 60,54; Н, 6,08; N, 14,37; О, 18,89%. H₂O, 1,32%. Рассчитано для C₃₃H₃₇N₇O₇ - 0,50 EtOH - 0,50 H₂O - С, 60,43; Н, 6,12; N, 14,51; О, 18,94%. H₂O, 1,33%.

Пример 21

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидгемиформиат

Раствор муравьиной кислоты (Fluka, Buchs, Switzerland; 368 мг, 8 ммоль) в этаноле (20 мл) прибавляют к раствору 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (1,975 г, 4 ммоль) в горячем этаноле (150 мл при 90°С). Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из ацетона. Продукт отфильтровывают и сушат и получают 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил]-бензамидгемиформиат в виде кристаллического твердого вещества, для которого получены следующие результаты анализа: Анализ - найдено: С, 68,50; Н, 6,24; N, 18,93; О, 6,43%. H₂O, 1,69%. Рассчитано для C₅₉H₆₄N₁₄O₄ - 1,80 H₂O: С, 68,46; Н, 6,25; N, 18,95; О, 6,34%, H₂O, 0,17%.

Пример 22 - Капсулы

Капсулы, содержащие 100 мг 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида ("соли") обычно готовят из следующей композиции:

Композиция

Соль 100 мг Avicel 200 мг PVPPXL 15 мг Аэросил 2 мг Стеарат магния 1,5 мг   318,5 мг

Капсулы готовят путем смешивания компонентов и внесения смеси в капсулы из твердого желатина размера 1.

Пример 23 - Растворимость в воде

Растворимость 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамидов в воде при комнатной температуре приведена ниже в таблице 1. Для сравнения отметим, что составляет 0,44 мг/мл.

Таблица 1 Соль соединения примера № Растворимость в воде при комнатной температуре в мг/мл 1 >51 2 32,5 3 38,2 4 >49 5 9,71 6 50,1 7 47,9 8 47 9 >44 10 0,32 15 >53

Изобретение относится к молекулярной соли 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида, которая выбрана из группы, включающей (D)-тартрат, (L)-тартрат, сукцинат и малонат, а также к фармацевтической композиции на ее основе. Технический результат: получены и описаны новые соли, которые могут найти свое применение в медицине, а именно в лечении опухолей. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Молекулярная соль с кислотой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (иматиниб), выбранная из группы, включающей (D)-тартрат, (L)-тартрат, сукцинат и малонат.

2. Молекулярная соль с кислотой по п.1, выбранная из группы, включающей иматиниб-D-тартрат и иматиниб-малонат.

3. Фармацевтическая композиция для лечения опухоли, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и молекулярную соль с кислотой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида (иматиниб), выбранную из группы, включающей тартрат, сукцинат и малонат.