СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ООФОРИТА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ГЕНЕЗА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА Российский патент 2009 года по МПК A61K38/19 A61P37/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и может найти место в лечении аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у пациенток репродуктивного возраста, страдающих длительными рецидивирующими воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Аутоиммунный оофорит (АО) - это особое состояние яичников, при котором в их ткани происходят аутоиммунные изменения. АО может развиваться на фоне другого аутоиммунного заболевания или изолировано от нарушения функции других органов. Существует мнение, что высокий уровень аутоантител к компонентам щитовидной железы (тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе), различным зонам надпочечников коррелирует с риском развития АО.

В настоящее время на основании экспериментальных и клинических данных установлено, что аутоиммунное поражение яичников является частой причиной овариальной недостаточности и бесплодия (30-40%), так как связано с риском преждевременного (временного, преходящего или стойкого и необратимого) выключения функции яичников - когда яичники не отвечают на стимулирующее влияние гипофизарных гормонов ЛГ и ФСГ, не происходит овуляции. Прямой инициацией аутоиммунного процесса являются хронические воспалительные заболевания органов малого таза.

Актуальность своевременной диагностики и лечения аутоиммунного оофорита воспалительного генеза определяется лидирующим положением воспалительных заболеваний внутренних половых органов в структуре гинекологической заболеваемости репродуктивного возраста (60-65%).

До настоящего времени аутоиммунный оофорит является почти недиагностируемой патологией в широкой клинической практике. В тоже время известно, что восстановительная терапия и индукция овуляции антиэстрогенными препаратами возможна лишь на ранних стадиях заболевания. У 30,1% пациенток репродуктивного возраста с гормональной недостаточностью яичников не произошло восстановления овуляции после завершения медикаментозной терапии, что, как считают авторы, обусловлено наличием сопутствующего аутоиммунного оофорита. У этих больных при гистологическом исследовании биоптатов яичников выявлена выраженная диффузная и очаговая лимфоидная инфильтрация вокруг структурных образований яичников (Абашова Е.И., Партыка С.Н., Рулев В.В. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в терапии нормогонадотропной недостаточности яичников, 102, 2005).

Терапия аутоиммунной патологии является достаточно трудной задачей.

Известен способ лечения аутоиммуного офорита воспалительного генеза глюкокортикоидными препаратами (Гзгзян A.M. «Роль аутоиммунного оофорита в развитии гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников» Дис. канд. мед. наук, СПб., 1995, с.21).

К недостаткам данного способа относится невысокая клиническая эффективность, его ограниченность только ранними стадиями заболевания и общесистемное иммуносупрессивное влияние на все звенья иммунной системы (В.В.Потин и др. Журнал акушерства и женских болезней, том 49, №2, 2000, С.59-66). Кроме того, он не позволяет в клинической практике избирательно воздействовать на патогенетически значимые иммуномаркеры при аутоиммунном поражении функциональной ткани яичников при хронических рецидивирующих оофоритах, снижая сывороточное содержание различных подклассов антиовариальных антител (АОА).

Задача изобретения - повышение эффективности лечения аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у женщин репродуктивного возраста и снижение побочных эффектов лечения.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что после эрадиации инфекта внутримышечно ежедневно однократно вводят РАИЛ в дозе 50 мг до уровня циркулирующих антиовариальных антител в сыворотке крови менее 10 U/мл.

РАИЛ (Анакинра, Кинерет) - рецепторный антагонист интерлейкина 1L-1 в настоящее время используется для лечения ревматоидного артрита, коллагенозов (Кетлинский С.А. и др. Терапевтический архив, 1993, №12, стр.51).

Клинические исследования в группе женщин с длительными рецидивирующими воспалительными заболеваниями органов малого таза показали, что наиболее индифферентными к противовоспалительным методам терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза при аутоиммунном оофорите являются сывороточные уровни 1L-1 и циркулирующих антиовариальных антител (Серов В.Н., Царегородцева М.В. «Клинико-иммунологические факторы в формировании аутоиммунной овариальной недостаточности воспалительного генеза», Акушерство и гинекология, 2007, №6, стр.28). Исследования проводили в период ремиссии, т.к. в остром периоде показатели крови значительно изменены и могут быть недостоверными. В связи с этим на первоначальном этапе пациентку лечат от выявленной инфекции, достигают эрадикации инфекта и после этого в период ремиссии определяют уровень циркулирующих аутоиммунных антител в сыворотке крови.

Повышенные уровни сывороточного содержания АОА являлись показанием к терапии рецепторным антагонистом 1L-1.

Терапевтический результат, достигаемый заявляемым изобретением, состоит в том, что повышается эффективность лечения на различных стадиях заболевания и исключаются осложнения, присущие гормональной иммуносупрессивной терапии.

Практически лечение осуществляют следующим образом.

У пациенток, страдающих длительными рецидивирующими воспалительными заболеваниями органов малого таза в период ремиссии и после эрадикации инфекта, определяют в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа интерлейкин-1 (IL-1) (ЗАО Протеиновый контур, Санкт-Петербург) и антиовариальные антитела АОА (Elisa, Biosor, Германия, ВСМ Diagnostics) (норма от 0 до 10 и/мл). Если уровень IL-1 был более 800 пкг/мл при АОА более 10 U/мл, это является показанием антицитокиновой терапии аутоиммунного оофорита воспалительного генеза.

Как правило, достаточно введения РАИЛ в дозе в/м 50 мг в течение 5-7 дней.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Больная А-ва, 29 лет. Диагноз: Хронический двусторонний сальпингоофорит, стадия ремиссии. Урогенитальный хламидиоз, гонорея, НМФ, ановуляторная гипофункция яичников воспалительного генеза. Из анамнеза: длительность заболевания 5 лет с обострениями 2-3 раза в год. НМФ в течение 2-х лет по типу спаниоменореи. Вторичное бесплодие в течение 3-х лет. После проведения этиотропного антибактериального лечения инфектов эрадикации возбудителей у пациентки значительно уменьшились проявления дизурического и болевого синдромов. Однако сохранялось ановуляторное НМФ. Это определило необходимость обследования степени активности аутоиммунных процессов. Сывороточное содержание IL-1 равно 1380 пкг/мл, АОА - 32 U/мл. Это явилось основанием включить в реабилитационный курс сеансы плазмафереза в сочетании с микродозами глюкортикоидов. После проведенной терапии уровень специфических антиовариальных антител оказался равным 29,5 U/мл, IL-1 - 980 пкг/мл, что превышало норму и указывало на необходимость лечения РАИЛ (в/м по 50 мг 5 дней).

Проведенное лечение оказалось успешным. Установлено снижение уровня АОА до 6 U/мл, содержание IL-1 - 1080 пкг/мл оставалось повышенным. Эффективность проведенной терапии была подтверждена не только восстановлением менструального цикла, но и нормализацией морфобиохимических маркеров овуляторной активности яичников.

Пример 2. Больная О-ва, 33 года. Диагноз: Хронический двусторонний сальпингоофорит, стадия ремиссии. Урогенитальный хламидиоз. Нарушение менструальной функции (НМФ), ановуляторная гипофункция яичников воспалительного генеза. Из анамнеза: длительность заболевания более 5 лет с обострениями 3-4 раза в год, в течение 2-х лет у пациентки нарушения менструальной функции по типу опсоменореи. После идентификации инфекта проведен этиотропный противовоспалительный курс лечения супружеской пары. Учитывая сохраняющиеся ановуляторные НМФ, спустя месяц после курса лечения и лабораторно идентифицированной эрадикации инфекта у пациентки утром, натощак, произведен забор венозной крови из локтевой вены. Методом иммуноферментного анализа в сыворотке периферической крови определено содержание: IL-1 равно 1080 пкг/мл. Уровень суммарных специфических антиовариальных антител (АОА) составил 18 U/мл (Elisa, Biosor, Германия, ВСМ Diagnostics) (норма от 0 до 10 U/мл). В реабилитационный курс лечения пациентки был включен в курс лечения РАИЛ (в/м по 50 мг 6 дней).

Повторное исследование: содержание IL-1 равно 870 пкг/мл, уровень АОА снизился до 7 U/мл. У пациентки на фоне нормализации сывороточного содержания ФСГ и эстрадиола через 3 месяца после проведенного лечения, при нормальном уровне АОА, УЗИ установило наличие доминантного фолликула. Менструальный цикл был восстановлен.

Способ апробирован на значительном клиническом материале, что позволило с высокой точностью выделять группу пациенток, нуждающихся в мониторинге содержания IL-1 и АОА и последующей иммукорректирующей реабилитации. Было обследовано 569 женщин репродуктивного возраста, страдающих длительными рецидивирующими воспалительными заболеваниями органов малого таза. Установлена прогностическая значимость повышенного уровня провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1 для формирования аутоиммунного оофорта воспалительного генеза (патент №2312359. Способ прогнозирования аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у женщин репродуктивного возраста). Исходя из этиопатогенетических особенностей формирования АО при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза, в исследованиях в группе пациенток OV-серопозитивных после комплексной противоспалительной терапии был использован рецепторный антагонист IL - РАИЛ (Анакинра, Кинерет) у 20 обследуемых.

Введение Арила проводилось внутримышечно в течение 5-7 дней по 50 мг. Контрольные обследования проводились по окончании терапии и через 1, 2, 3, 6 месяцев. Результататы применения Арил выявили хорошую преносимость препарата, отсутствие местных и общих токсических реакций на введение. У 17 пациенток (85%) на фоне стабильного снижения уровня циркулирующих антиовариальных антител установлено снижение IL-8, TNF-α, IFγ (р<0,05). Изменения клеточного иммунитета были достоверны лишь в субпопуляции CD8, установлено снижение (р<0,05) на фоне некоторого повышения CD3, CD4 (р>0,05), что является определяющим преимуществом корректирующего избирательного влияния по сравнению с глюкортикоидной иммунотерапией.

При снижении уровня циркулирующих антиовариальных антител четко определялись тенденции нормализации гормонопродуцирующей функции яичников: повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ингибина В (р<0,05) при некоторой тенденции к снижению ФСГ, ЛГ, но данные изменения были недостоверны. У 5-ти пациенток, страдающих вторичным бесплодием, аменореей, были восстановлены менструальный цикл, овуляция. В двух случаях наступила беременность (1 обследуемая - стимуляция кломифеном на фоне эстроген-гестагенной схеме, 1 - ЭКО).

Таким образом, заявляемый способ лечения аутоиммунного оофорита воспалительного генеза обладает следующими преимуществами:

- высокой эффективностью;

- позволяет своевременно корректировать риск развития аутоиммунного истощения яичников;

- снижает затраты на патогенетически не обоснованное лечение;

- может широко использоваться в специализированных гинекологических стационарах.

Способ достаточно прост, неинвазивен, доступен к широкому применению, не вызывает осложнений и может широко использоваться в гинекологической практике.

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и может быть использовано в лечении аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у пациенток репродуктивного возраста, страдающих длительными рецидивирующими воспалительными заболеваниями органов малого таза. После эрадиации инфекта внутримышечно ежедневно однократно вводят РАИЛ в дозе 50 мг до уровня циркулирующих аутоиммунных антител в сыворотке крови менее 10 U/мл. Способ позволяет повысить эффективность лечения на различных стадиях заболевания и исключить осложнения, присущие гормональной иммуносупрессивной терапии.

Способ лечения аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у женщин репродуктивного возраста, отличающийся тем, что после эрадиации инфекта внутримышечно ежедневно однократно вводят РАИЛ в дозе 50 мг до уровня циркулирующих аутоиммунных антител в сыворотке крови менее 10 U/мл.