ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Внутренний приоритет в соответствии с USC 119(e)
По заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 60/602264, поданной 16 августа 2004 года, и заявкой США, серийный номер № 11/153703, которые обе включены в настоящее изобретение путем ссылок.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фотодинамической терапии, в частности к композициям для улучшенной фотодинамической терапии.
Заявление о раскрытии информации
Фотодинамическая терапия (ФДТ) все в большей мере становится преобладающим вариантом лечения множества заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией клеток, таких как рак, и определенных состояний кожи, таких как псориаз. Гиперпролиферативные заболевания эпителия (заболевания эпидермиса и слизистых оболочек) представляют собой большую проблему для здоровья и причиняют ущерб почти каждому человеку по меньшей мере один раз в течение его или ее жизни. Другие примеры гиперпролиферативных заболеваний эпителия включают опухоли кожи (базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, меланома), пищевод Барретта, заболевания, причиной которых являются вирусы (бородавки, простой герпес, остроконечная кондилома), предраковые и раковые заболевания женских половых путей (шейка матки, влагалище, вульва) и предраковые и раковые заболевания слизистых оболочек (полости рта, пузыря, прямой кишки).
В ФДТ используют фотосенсибилизаторы (ФС) в комбинации с облучением видимым светом со специфическими длинами волн, вызывающим окислительное повреждение в гиперпролиферирующих клетках и тканях. Считают, что гиперпролиферирующие ткани селективно удерживают ФС и впоследствии индуцированное повреждение клеток локализуется в области накопления ФС. Признаны и показаны многочисленные типы фотосенсибилизаторов, по меньшей мере частично эффективных для ФДТ. Известные в ФДТ фотосенсибилизаторы включают псоралены, порфирины, хлорины, бактериохлорины, феофорбид, бактериофеофорбид и фталоцианины, а также предшественников протопорфирина IX, таких как 5-аминолевулиновая кислота (АЛК).
В целом эффективность лечения ФДТ зависит от фотохимических, фотобиологических и фармакокинетических/фототерапевтических свойств фотосенсибилизаторов (ФС). Следовательно, композиция фотосенсибилизатора является решающим фактором успешности фотодинамического лечения гиперпролиферативных заболеваний. Пригодная к терапевтическому использованию композиция ФС должна доставлять ФС в форме, которая может быстро и селективно усваиваться гиперпролиферирующими клетками-мишенями, в то же время облегчая точное и удобное дозирование. Известные фотодинамические лекарственные средства вводят или количественно дозируют в миллиграммах относительно килограмма массы тела (мг/кг), однако предложено дозирование ФС в долях миллиграмма для проведения специфического сосудистого лечения и стимуляции заживления раны. Но при лечении раковых опухолей полагают, что подобный режим низкого дозирования уменьшит эффективность ФДТ, особенно при лечении, где ФС вводится системно. Как использовано здесь, «композиция с низкой концентрацией» определяется как композиция с существенно уменьшенной по сравнению с известными композициями и лекарственными средствами для ФТД концентрацией ФС. Аналогично «терапия низкой концентрацией» относится к какому-либо способу лечения ФДТ, при котором вводят фотосенсибилизаторы в композиции с низкой концентрацией.
Мета-тетра-(гидроксифенил)-хлорин (“м-ТГФХ”), также известный как Temoporfin и под торговым наименованием Foscan®, представляет собой фотосенсибилизатор, показавший эффективность в ФДТ рака, в особенности при запущенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Рекомендованная доза м-ТГФХ составляет 0,15 мг/кг массы тела и выпускается в растворе 4 мг/мл для введения посредством внутривенного введения.
Другими обычно используемыми для фотодинамической терапии порфиринами являются гематопорфирин IX (HpIX), производные гематопорфирина (HpD) и различные HpD препараты, такие как Photofrin® (порфимер натрия, Axcan Pharma PDT Inc.). Для лечения рака пищевода и немелкоклеточного эндобронхиального рака рекомендованная доза Photofrin® составляет 2 мг/кг массы тела, которая вводится посредством инъекции после приготовления из сухого Photofrin® раствора 2,5 мг/мл. Рекомендованная доза Photogem® другого производного гематопорфирина, которая вводится посредством инъекции стандартного раствора 5 мг/мл, составляет 1-2 мг/кг массы тела.
Однако известные фотодинамические лекарственные средства страдают относительно неселективным накоплением и задержкой ФС гиперпролиферирующими клетками, которые приводят к разрушению нормальных тканей в течение цикла облучения ФДТ. Кроме того, композиции с высокой концентрацией ФС увеличивают долю, тяжесть и продолжительность побочных эффектов, таких как генерализованная посттерапевтическая фоточувствительность кожи и глаз, а также раздражение и боль в области лечения.
Общая фоточувствительность кожи и глаз после лечения с ФС представляет собой хорошо описанный побочный эффект традиционной фотодинамической терапии и является особенно распространенной при способах лечения ФДТ, требующих системного введения фотосенсибилизаторов. После такого лечения пациент испытывает генерализованную фоточувствительность кожи, которая создает риск широко распространенной и тяжелой эритемы (покраснение кожи), если пациент подвергается воздействию видимого света. В режимах лечения, где фотосенсибилизаторы наносятся местно, область, подвергшаяся лечению, будет оставаться фоточувствительной в течение 6 недель и более. В течение периода общей или местной фоточувствительности пациент должен избегать солнечного света и яркого света в помещении, позволяя коже и кровотоку очиститься от фотосенсибилизатора. Находясь вне помещения, пациент также должен носить защитную одежду и солнцезащитные очки.
Другие побочные эффекты, связанные с традиционным лечением ФДТ, представляют собой раздражение и боль в месте инъекции. Хорошо известно, что пациенты испытывают ощущение жжения или другие неприятные ощущения в месте инъекции ФС во время введения фотодинамических лекарственных средств. Другие известные посттерапевтические осложнения в месте введения ФС включают флебиты, лимфангииты и химические ожоги. Несмотря на то что ФДТ является намного менее травматичной, чем другие методы лечения рака, включающие химиотерапию и определенные виды лучевой терапии, является необходимой стратегия удобства и рентабельности, направленная на уменьшение доли и/или тяжести специфических побочных эффектов ФДТ.
В патентах США № 4992257 и 5162519 раскрыто применение избранных дигидропорфиринов и тетрагидропорфиринов, включая м-ТГФХ, в комбинации с облучением видимым светом (652-653 нм), вызывающее некроз (гибель ткани) опухолей. В частности, в этих ссылках описан глубокий некроз опухоли в результате применения м-ТГФХ в дозе 0,5 мг/кг в сравнении с 0,255 мг/кг. Конкретно, в этой ссылке раскрыто, что глубина некроза опухоли возрастает на 43% при введении м-ТГФХ в более высокой дозе (5,41±0,39 мм и 3,79±0,28 мм соответственно).
В патенте США № 6609014 описан способ “ФДТ низкой дозой”, ограниченный лечением рестенозов и гиперплазии внутренней оболочки кровеносных сосудов. В ссылке дается определение “ФДТ низкой дозой” как общий фотодинамический опыт при существенно более низких уровнях интенсивности, чем обычно используют, и раскрывается способ, включающий три переменных, а именно концентрацию фотосенсибилизатора, дозу излучения и время облучения. Кроме того, в этой ссылке раскрыто, что возрастание одной переменной позволяет уменьшать другие. По существу, в этой ссылке не раскрыты эффект и зависимость наружной дозы фотосенсибилизатора от изменений дозы облучения или других параметров. В этой ссылке не раскрыто значение концентрации фотосенсибилизаторов в контексте лечения ФДТ других типов гиперпролиферирующих тканей или клеток.
В патенте США № 5399583 раскрыта ограниченная группа гидромонобензопорфиринов или “зеленых порфиринов”, которые являются фотоактивными при длине волны 670-780 нм. Считается, что данная длина волны видимого света глубоко проникает в ткани организма, что дает возможность использовать низкие дозы зеленых порфиринов в ФДТ. Далее, в этой ссылке раскрыт диапазон доз для заявленных соединений зеленых порфиринов от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг, но не описано воздействие концентрации фотосенсибилизатора для этих или других классов фотосенсибилизаторов.
Описанный выше известный уровень техники не раскрывает ожидаемого влияния уменьшения концентрации фотосенсибилизатора на цитотоксичность. Кроме того, остается необходимость в композициях ФС, которые являются более эффективными и имеют немногие и/или менее тяжелые побочные эффекты, чем известные способы ФДТ и композиции. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих потребностей.
Краткое изложение целей и сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка композиции фотосенсибилизатора, которая приводит к ускорению концентрации фотосенсибилизаторов в гиперпролиферирующих тканях и дифференциации их от нормальных тканей организма.
Другой целью настоящего изобретения является разработка композиции фотосенсибилизатора и способа фотодинамической терапии, уменьшающего интервал между введением фотосенсибилизатора и облучением (интервал лекарство-облучение или “ИЛО”).
Еще одной целью настоящего изобретения является разработка композиции фотосенсибилизатора, которая может вводиться менее травматично для пациентов, чем известные композиции ФС.
Еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является разработка композиции фотосенсибилизатора, которая приводит к немногим или менее тяжелым побочным эффектам, чем известные способы и композиции фотосенсибилизаторов.
В кратком изложении настоящее изобретение относится к композиции с низкой концентрацией гидрофобных фотосенсибилизаторов (ФС) и улучшенному способу фотодинамической терапии (ФДТ). Обнаружено, что методы лечения ФДТ, в которых используют описанную композицию с низкой концентрацией, предоставляют более точное, более эффективное и более удобное дозирование. В дальнейшем обнаружено, что композиция согласно изобретению для достижения полезных эффектов (1) - уменьшает время накопления фотосенсибилизатора в пораженной ткани до терапевтически эффективного уровня и (2) - уменьшает время достижения достаточного соотношения фотосенсибилизатора в пораженной ткани относительно здоровой ткани. В результате композиция по изобретению уменьшает интервал времени между нанесением/введением ФС и облучением (интервал лекарство-облучение или “ИЛО”) и может предоставляться для “ежедневного” варианта метода лечения ФДТ. Композиция по изобретению может использоваться для режимов лечения ФДТ, где фотосенсибилизаторы вводятся по меньшей мере в одной предварительной дозе, включающей ФД-терапию низкой концентрацией. В частности, возможна активизация методик лечения, когда мета-тетрагидроксифенилхлорин (м-ТГФХ) представляет собой фотосенсибилизатор в концентрации от 0,8 мг/мл до 0,04 мг/мл в смеси с чистым пропиленгликолем и этанолом в объемном соотношении 3:2, который аккумулируется в пораженной ткани и дифференцирует пораженную ткань от здоровой ткани достаточно быстро для “однодневного” введения или введения в течение ночи.
Вышеописанные и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Настоящее изобретение представляет собой результат неожиданного открытия, что фотодинамическая терапия (“ФДТ”), использующая композиции с низкой концентрацией фотосенсибилизаторов, может быть более эффективной, чем методы лечения ФДТ, использующие композиции фотосенсибилизаторов с известными концентрациями, и обеспечивает полезное усиление по сравнению со стандартной практикой. В результате настоящее изобретение предлагает важные преимущества над обычными фотодинамическими лекарственными средствами и стандартными методами лечения ФДТ. Преимущества настоящего изобретения включают: улучшенную степень предпочтительного накопления фотосенсибилизатора в гиперпролиферирующей ткани; уменьшенное время достижения терапевтически эффективного количества фотосенсибилизатора в пораженной ткани и уменьшение степени и тяжести побочных эффектов ФДТ, таких как дискомфорт в области лечения и фоточувствительность кожи и глаз. Настоящее изобретение значительно уменьшает временной интервал между введением фотосенсибилизатора и облучением (“интервал лекарство-облучение” или ИЛО), не жертвуя эффективностью лечения ФДТ. Эти результаты являются очень неожиданными и противоречащими современным понятиям в данной области техники.
В соответствии с настоящим изобретением композиция фотосенсибилизаторов с низкой концентрацией (в дальнейшем в этом документе называется “композиция с низкой концентрацией”) предоставляется для использования в фотодинамической терапии. Композиция с низкой концентрацией содержит значительно меньше фотосенсибилизатора в объеме эксципиента, чем композиции фотосенсибилизатора предшествующего уровня техники и лекарственные средства, применяемые для лечения тех же или сходных раков. В предпочтительном варианте осуществления композиция с низкой концентрацией содержит фотосенсибилизаторы в количестве, эквивалентном 1/50-1/3 фотосенсибилизатора, представленного в известных композициях фотосенсибилизаторов, используемых в настоящее время, или в исследованиях по использованию в ФДТ.
Предпочтительно композиция с низкой концентрацией согласно изобретению является пригодной для внутривенного введения и содержит по меньшей мере один эксципиент. Примеры наполнителей включают смеси спирт/пропиленгликоль, спирты (такие, как этанол), смеси вода/спирт и другие растворители, совместимые с этими гидрофобными фотосенсибилизаторами и нетоксичные для пациента. На основании определенных смесей эксципиентов могут оптимизироваться полезные эффекты низкой концентрации фотосенсибилизаторов для групп сходных гидрофобных фотосенсибилизаторов. Подходящие эксципиенты для отдельных гидрофобных фотосенсибилизаторов широко известны в данной области техники.
Конкретный пример композиции с низкой концентрацией предоставлен для мета-тетрагидроксифенилхлорина (“м-ТГФХ”). Композиция содержит приблизительно 0,8 мг м-ТГФХ в 1 мл композиции, что представляет собой 1/5 концентрации известной композиции м-ТГФХ, имеющей концентрацию 4 мг/мл. Предпочтительными эксципиентами являются смеси пропиленгликоля и этанола, в особенности в соотношении об./об. 3:2.
Использование настоящей композиции с низкой концентрацией дает эффекты, равноценные известной, стандартной методике ФДТ безотносительно к способу введения. Так, композиция с низкой концентрацией по настоящему изобретению может вводиться посредством других способов, таких как локальная инъекция и местное нанесение. Для введения посредством локальной инъекции и/или местного нанесения примерные эксципиенты включают только смеси спирт/пропиленгликоль, спирты, смеси вода/спирт или их комбинации с другими растворами/добавками, известными в области техники, применимыми для увеличения, поддержания или регулирования растворимости ФС, и/или связывания с кожей, или проникновения ФС в кожу.
Хорошо документально подтверждено, что системное введение композиций с высокой концентрацией фотосенсибилизатора дает обширные побочные эффекты для пациентов. Таким образом, легко видны преимущества композиции с низкой концентрацией настоящего изобретения для способов ФДТ, влекущих за собой системное введение ФС.
Композиция с низкой концентрацией уменьшает или устраняет большинство общих побочных эффектов лечения ФДТ. Например, пациенты, получающие композицию с низкой концентрацией согласно настоящему изобретению, не испытывают жжения или других болезненных ощущений, встречающихся во время инъекции известных композиций фотосенсибилизаторов. Более того, после инъекции композиции с низкой концентрацией согласно настоящему изобретению не наблюдается постинъекционных осложнений, обычно связанных с композициями с высокой концентрацией, т.е. флебиты, лимфангиты и химические ожоги.
В некоторых случаях может быть удобно вводить фотосенсибилизаторы в концентрации, существенно меньшей, чем рекомендованная концентрация известных фотодинамических лекарственных средств при лечении ФДТ. В дальнейшем эти случаи будут описываться как “терапия низкой концентрацией”. Для таких терапий с низкой концентрацией композиция с низкой концентрацией согласно настоящему изобретению используется как введение по меньшей мере одной предварительной дозы фотосенсибилизатора (мг/кг массы тела) вместо известных композиций фотосенсибилизаторов. Предварительная доза может быть эквивалентной или меньшей рекомендованной для композиций фотосенсибилизаторов, использующихся в предыдущем уровне техники, дозы, которая вводится в стандартной ФДТ. Преимущества способа ФДТ низкой концентрацией согласно настоящему изобретению включают уменьшение интервала лекарство-облучение, уменьшение продолжительности и тяжести фотосенсибилизации кожи и более удобное введение очень малых доз фотосенсибилизаторов.
Значительное преимущество композиции с низкой концентрацией и способа терапии низкой концентрацией согласно настоящему изобретению заключается в укорочении периода времени, необходимого для предпочтительного накопления фотосенсибилизатора в гиперпролиферирующих тканях, влияния на значительный местный некроз пораженных тканей, времени очищения нормальной ткани. Так, при нанесении в соответствии с композицией и способом согласно настоящему изобретению фотосенсибилизаторы накапливаются в пораженных тканях более быстро и в большей степени, чем при методах лечения ФДТ, в которых используют известные композиции фотосенсибилизаторов. Как таковая композиция с низкой концентрацией и терапия низкой концентрацией по изобретению уменьшает необходимое время между инъекцией и облучением и, таким образом, сокращает общую процедуру ФДТ. В результате настоящее изобретение по существу может предоставить пациентам вариант лечения ФДТ “в тот же день”, который является более удобным и более комфортабельным, чем общепринятая ФДТ с использованием известных композиций фотосенсибилизаторов.
Композиция с низкой концентрацией и терапия низкой концентрацией по изобретению предлагают уникальное и удивительное посттерапевтическое преимущество по сравнению с общепринятыми методами лечения ФДТ высокой концентрацией, а также известными композициями фотосенсибилизаторов. Применение настоящей композиции с низкой концентрацией в соответствии с терапией низкой концентрацией по изобретению обеспечивает уменьшение фотосенсибилизатора до безопасных уровней в нормальных тканях более быстро после лечения ФДТ. Обычно посттерапевтическое удерживание фотосенсибилизатора в здоровой ткани, особенно в коже, является основным побочным эффектом общепринятой ФДТ и известных композиций фотосенсибилизаторов. Поскольку фотосенсибилизатор остается в ткани, такой как кожа, в течение существенного периода времени после введения фотосенсибилизатора, воздействие на пациента солнечного света и яркого света в помещении или любого другого источника света, который содержит длину волны активации, может вызывать широко распространенную и тяжелую эритему. Пациенты должны избегать солнечного света и яркого света в помещении в течение времени вплоть до 6 недель или более после стандартного дозирования ФДТ, чтобы обеспечить снижение фотосенсибилизатора до безопасных уровней в коже. Пациенты должны также носить защитную одежду и солнцезащитные очки, когда они проводят время вне помещения в течение этого периода генерализованной фоточувствительности кожи. Применение настоящего изобретения в методах лечения ФДТ значительно уменьшает продолжительность и тяжесть данного побочного эффекта.
Улучшенный способ фотодинамической терапии в соответствии с настоящим изобретением, определенный ранее как терапия низкой концентрацией, включает в себя следующие стадии:
1) введение предварительно выбранной дозы фотосенсибилизатора (в мг/кг массы тела) в участок для лечения посредством введения композиции с низкой концентрацией, как описано выше;
2) обеспечение протекания достаточного времени, чтобы фотосенсибилизатор предпочтительно накопился в целевых гиперпролиферативных тканях, и
3) облучение участка лечения излучением с длиной волны, которое поглощается фотосенсибилизатором и активирует его для образования возбужденного состояния синглетного кислорода, которое разрушает гиперпролиферирующие ткани рядом с фотосенсибилизатором и кислородом.
Интервал лекарство-облучение (ЛОИ) в одном варианте настоящего изобретения находится в интервале 5-48 часов после введения фотосенсибилизатора. Точный ЛОИ может изменяться для фотосенсибилизаторов и конкретных методов лечения, которые в целом известны в данной области. В еще одном предпочтительном варианте осуществления способа изобретения ЛОИ, равный 1-24 часа, является оптимальным.
В других предпочтительных вариантах осуществления терапия низкой концентрацией будет включать введение фотосенсибилизаторов при концентрациях, которые на 67%-98% ниже, чем концентрации известных композиций фотосенсибилизаторов. Как описано выше, интервал лекарство-облучение предпочтительно составляет 1-24 часа для обеспечения методов лечения 'в тот же день' или в течение ночи.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, но ими не ограничивается.
Пример 1
Сравнение накопления тканями м-ТГФХ у пациентов после введения стандартной композиции м-ТГФХ (“м-ТГФХ”) и композиции с низкой концентрацией м-ТГФХ (“м-ТГФХ-dl”)
В этом примере исследуют и сравнивают две композиции, чтобы продемонстрировать накопление м-ТГФХ в ткани пациента после введения. Стандартная композиция (“м-ТГФХ”) содержит стандартную концентрацию м-ТГФХ для фотодинамической терапии, которая составляет 4 мг/мл. Вторая композиция (“м-ТГФХ-dl”) представляет собой композицию с низкой концентрацией, содержащую 0,8 мг/мл м-ТГФХ. Каждую композицию получают со смесью чистого пропиленгликоля и чистого этанола (3:2, об./об.) в качестве эксципиента. Каждый пациент получает 0,05 мг м-ТГФХ на кг массы тела.
После введения двух различных композиций регистрируют накопление флуоресценции у пациентов и обнаруживают различие в фармакокинетике между композициями м-ТГФХ и м-ТГФХ-dl. Неожиданно обнаруживают, что накопление флуоресценции в опухоли и перифокальной коже является более медленным у пациентов, которых лечили стандартной (4 мг/мл) композицией м-ТГФХ в первый день после внутривенной инъекции. Полученные результаты представлены в следующих таблицах.
Как показано в таблицах выше, м-ТГФХ накапливается в опухолях быстрее при использовании композиции м-ТГФХ-dl (“композиция с низкой концентрацией”), чем стандартной (4 мг/мл) композиции м-ТГФХ. Конкретно, через 1 час после инъекции лекарства флуоресценцию м-ТГФХ не обнаруживают ни у одного пациента из тех, которых лечили стандартной (4 мг/мл) композицией, в то время как у пациентов, которые получали м-ТГФХ-dl, наблюдают измеряемую флуоресценцию в опухолях у более 30% пациентов. Через 3 часа после инъекции наблюдают сильную флуоресценцию в опухолях у 75% м-ТГФХ-dl пациентов по сравнению с приблизительно 30% пациентов в стандартной (4 мг/мл) группе м-ТГФХ.
Через 1 день после инъекции флуоресценцию наблюдают во всех точках у м-ТГФХ-dl пациентов. В стандартной (4 мг/мл) группе м-ТГФХ есть пациенты, у которых флуоресценцию в перифокальной и интактной коже не наблюдают даже через 2 дня после инъекции. В пределах периода от 2-х дней до 3-х недель не наблюдают значительного различия в фармакокинетике между стандартной (4 мг/мл) композицией м-ТГФХ и композицией с низкой концентрацией “м-ТГФХ-dl”.
Пример 2
Сравнение накопления тканями м-ТГФХ у пациентов после введения стандартной композиции м-ТГФХ (“м-ТГФХ”) и композиции с низкой концентрацией, когда м-ТГФХ разбавляют липидсодержащим солюбилизирующим препаратом Lipofundin®
В этом примере исследуют и сравнивают две композиции, чтобы продемонстрировать накопление м-ТГФХ в ткани пациента после введения. Стандартная композиция (“м-ТГФХ”) содержит стандартную концентрацию м-ТГФХ для фотодинамической терапии, которая составляет 4 мг/мл. Вторая композиция (“м-ТГФХ-Lipo”) представляет собой композицию с низкой концентрацией, содержащую 0,08 мг/мл м-ТГФХ (разведение в 50 раз). Ее получают разведением стандартного раствора м-ТГФХ с концентрацией 4 мг/мл водным липидсодержащим препаратом Lipofundin® MCT (10%, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany). Каждый пациент получает внутривенно 0,05 мг м-ТГФХ на кг массы тела.
После введения двух различных композиций регистрируют накопление флуоресценции у пациентов и не обнаруживают никакого различия в фармакокинетике между композициями м-ТГФХ и м-ТГФХ-Lipo.
Как показано в таблицах выше, накопление м-ТГФХ в опухолях происходит аналогично при использовании стандартной композиции м-ТГФХ с концентрацией 4 мг/мл лекарства и при использовании разбавленной формы м-ТГФХ-Lipo, имеющей концентрацию лекарства, равную 0,08 мг/мл. Особенно профиль накопления м-ТГФХ в опухолях в пределах первых 24 часов после инъекции лекарства (наиболее важный период для практического применения м-ТГФХ) не имеет принципиального различия для обеих композиций несмотря на очень различающуюся концентрацию м-ТГФХ в обеих используемых композициях.
Эти результаты убедительно свидетельствуют об уникальности неожиданных результатов, наблюдаемых в примере 1 для композиции “м-ТГФХ-dl”. Поскольку эксципиент в примере 2 в целом считается лучшим "растворителем" для молекул гидрофобных фотосенсибилизаторов, чем специальная смесь растворителей, обнаруженная в примере 1, таким образом, является удивительным получить такие впечатляющие результаты по накоплению в опухолевой ткани с помощью специальной смеси растворителей.
Другие примеры демонстрируют, что разбавленные композиции в интервале от 1/5 до 1/10 от "стандартной концентрации" являются предпочтительным интервалом вариантов осуществления.
При описании предпочтительных вариантов осуществления изобретения со ссылкой на сопутствующие примеры следует понимать, что изобретение не ограничивается точными вариантами осуществления и что специалисты в данной области могут использовать различные их изменения и модификации без отхода от объема правовой защиты или сущности изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ ЖИВОТНОГО | 2015 |
|
RU2604412C2 |
| СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ | 2014 |
|
RU2552032C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ | 2005 |
|
RU2300403C1 |
| СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВНОЙ ПОВЕРХНОСТНОЙ СОЛИДНОЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ САРКОМЫ М-1 КРЫС | 2021 |
|
RU2776449C1 |
| ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ | 2005 |
|
RU2282646C1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБ ЕЕ ПРОВЕДЕНИЯ | 2004 |
|
RU2271801C2 |
| СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВНОЙ ОПУХОЛИ КАРЦИНОМА ЭРЛИХА МЫШЕЙ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ ХЛОРИНОВОГО РЯДА | 2022 |
|
RU2788766C2 |
| Способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи I стадии | 2022 |
|
RU2826594C2 |
| СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВНОЙ ПОВЕРХНОСТНОЙ СОЛИДНОЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ САРКОМЫ М-1 КРЫС | 2019 |
|
RU2704202C1 |
| ФЛУОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ ЖИВОТНОГО | 2015 |
|
RU2604388C2 |
Изобретение относится к области фотодинамической терапии (ФДТ) и раскрывает композицию с низкой концентрацией гидрофобных фотосенсибилизаторов (ФС) и улучшенный способ фотодинамической терапии (ФДТ). Заявлена композиция, в которой указанный ФС: мета-тетра-гидрокси-фенилхлорин (м-ТГФХ) присутствует в концентрации от 0,8 мг/мл до 0,04 мг/мл в смеси чистого пропиленгликоля и этанола при объемном соотношении 3:2. При этом композиция уменьшает время накопления терапевтически эффективного уровня ФС в больной ткани и время достижения достаточного соотношения ФС в больной ткани по сравнению со здоровой тканью. Применение композиции с ФС: (м-ТГФХ) уменьшает интервал времени между нанесением/введением ФС и облучением. Диффузия ФС между больной тканью и нормальной тканью может происходить достаточно быстро для введения в течение 'одного дня' или в течение ночи. Композиция по изобретению может применяться для режимов лечения ФДТ, где фотосенсибилизаторы вводят по меньшей мере в одной предварительно выбранной дозе, включая терапию низкой концентрации для ФДТ. Методы лечения с применением раскрытой композиции с низкой концентрацией в ФДТ обеспечивают более точное, более эффективное и более удобное дозирование. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.
1. Композиция фотосенсибилизатора, пригодная для системного и прочих применений в фотодинамической терапии заболеваний гиперпролиферативной ткани, содержащая гидрофобный фотосенсибилизатор в спиртовой эксципиентной смеси пропиленгликоля и этанола в об./об. соотношении 3:2; в которой указанный фотосенсибилизатор представляет собой мета-тетра(гидроксифенил)хлорин (м-ТГФХ); и в которой указанный фотосенсибилизатор присутствует в концентрации от 0,08 до 1,3 мг/мл в указанной спиртовой эксципиентной смеси.
2. Композиция по п.1, в которой указанный м-ТГФХ присутствует в концентрации от 0,2 до 0,8 мг/мл.
3. Композиция по п.1, где указанную композицию используют в фотодинамической терапии в дозах от 0,05 мг фотосенсибилизатора/кг массы тела пациента до 0,15 мг фотосенсибилизатора/кг массы тела.
4. Композиция по п.1, где период времени между введением лекарственного средства и облучением составляет от 5 до 48 ч.
5. Способ фотодинамической терапии заболевания, включающий стадии:
a. введение по меньшей мере одной предварительно выбранной дозы м-ТГФХ в композиции, описанной в п.1;
b. обеспечение периода времени менее 48 ч, чтобы позволить указанному фотосенсибилизатору накопиться в гиперпролиферативной ткани; и
c. приложение к указанному участку лечения облучения, имеющего соответственно выбранную длину волны для активации указанного фотосенсибилизатора и придания указанному фотосенсибилизатору токсичности по отношению к ткани.
6. Способ по п.5, где указанный период времени для накопления фотосенсибилизатора в гиперпролиферативной ткани составляет 1-24 ч.
7. Способ по п.5, где указанную фотодинамическую терапию начинают и завершают в пределах 24-часового периода.
| US 20040147500 A1, 29.07.2004 | |||
| МИРОНОВ А.Ф | |||
| Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей | |||
| - Соросовский образовательный журнал, 1996, №8, с.32-40 | |||
| РЕШЕТНИКОВ А.В | |||
| и др | |||
| Основные результаты доклинического изучения нового фотосенсибилизатора - «Радахлорина» | |||
| Российский |
