СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ Российский патент 2007 года по МПК A61N5/67 A61N7/02 A61K31/739 A61K31/409 A61K9/06 A61P35/00 

Изобретение относится к клинической онкологии, а именно к лечению злокачественных новообразований кожи методом фотодинамической терапии (ФДТ). Изобретение может быть использовано при лечении поверхностных злокачественных новообразований кожи методом фотодинамической терапии, резистентных к химиолучевому лечению или имеющих противопоказания к оперативному лечению.

Известен способ сенсибилизации новообразований ультразвуком (УЗ) волнами малой интенсивности (0,5-2 Вт/см²) от физиотерапевтической аппаратуры с целью увеличения эффективности последующих видов лечения (Грушина Т.И. Физиотерапия у онкологических больных. - М., 2001, с.11).

Недостатком известного способа является достаточно высокая интенсивность ультразвука, что не позволяет применять его в области лица, шеи, слизистых оболочек, проекции крупных сосудов и нервных образований.

Известен способ ФДТ (C.S.Loh, J.Bedwell, A.J.McRobert, N.Krasner, D.Phillips, C.G.Bown. "Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminium phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid" J.Cancer, 1992, v.66, p.452-462, прототип), при котором больному со злокачественной опухолью, в том числе и кожи, внутривенно вводится фотосенсибилизатор (ФС), обладающий тропностью к злокачественной опухоли и повышающий ее чувствительность к лазерному облучению. После достижения максимальной разности концентраций между опухолью и окружающей непораженной тканью проводят облучение терапевтическим лазерным излучением, поглощаемым ФС, который переходит в возбужденное состояние, после чего передает энергию внутритканевому кислороду. Кислород переходит в химически активное синглентное состояние и разрушает клетки опухоли.

Недостатком известного способа является то, что для достижения терапевтической концентрации ФС в опухоли необходимо системное введение в организм высоких доз ФС, которые являются фототоксичными ввиду его высокого накопления не только в опухоли, но и в здоровых тканях, а также необходимость нахождения пациента в затемненном помещении на весь период лечения.

Задача, поставленная авторами, устранить указанные недостатки, повысить эффективность лечения, уменьшить площадь и объем здоровых тканей с фототоксическим уровнем содержания ФС, исключить необходимость содержания пациента на период проведения ФДТ в затемненной комнате при одновременном увеличении проникающей способности ФС в ткань опухоли, местном повышении притока крови и роста уровня концентрации кислорода в ткани опухоли.

Для этого в способе лечения злокачественных опухолей кожи, включающем введение фотосенсибилизатора, регистрацию уровня накопления фотосенсибилизатора в опухоли и окружающих ее тканях, проведение фотодинамической терапии, предложено в основание опухоли вводить пирогенал из расчета 40-1000 мкг/см² с регистрацией температуры в опухоли до достижения стойкой гиперемии опухолевой ткани. При этом фотосенсибилизатор в количестве 3-10 мг на поле наносить на опухоль в виде композиции с гелем "Ультрамикс" и 20-200 мкг раствора пирогенала, проводить воздействие ультразвуком на гелевую композицию с интенсивность 0,2-1,0 Вт/см², лабильно, непрерывно в течение 5-8 минут на поле. После этого аппликацию гелевой композиции лекарственного препарата оставлять на коже на 1-2 часа. Количество процедур определяется достижением терапевтической концентрации фотосенсибилизатора, затем сеанс фотодинамической терапии проводят равномерно по всей площади опухоли на курс 3-5 процедур.

Использование препарата пирогенал повышает способность к диффузии и используется в качестве универсального транспортера для ускорения накопления ФС в опухоли, позволяет получить местную гиперемию тканей, которая обусловлена местным расширением кровеносных сосудов и капилляров и усилением кровотока, а значит, повышением в этой области количества кислорода, необходимого для повышения эффективности сеанса ФДТ.

Для достижения оптимального ФД-эффекта необходимо не только достаточное количество ФС, но и присутствие в объеме воздействия достаточного количества кислорода.

Способ осуществляется следующим образом.

До начала лечения методом лазерной спектрофотометрии с длиной волны источника лазерного излучения, соответствующего спектральному поглощению используемого ФС, определяется фоновое значение сигнала для опухоли и окружающих ее тканей. Измеряется температура на поверхности опухоли. В основание опухоли вводится пирогенал шприцом из расчета 40-1000 мкг/см², температура на поверхности опухоли повышается на 3-4°С. Для достижения гиперемии и достаточного усиления кровотока в опухоли достаточно одного введения пирогенала, но в индивидуальных случаях, когда температура на поверхности опухоли повышается незначительно, через 12-24 часа возможно повторное введение пирогенала. После этого 3-10 мг ФС смешивается с 2-5 мл геля для УЗИ "Ультрамикс" и 0,2 мл раствора пирогенала (в диапазоне 20-200 мкг). На процедуру используется указанный объем гелевой формы фотосенсибилизатора из расчета на одно поле лечения. Гель наносится на патологический очаг, затем на него устанавливается ультразвуковая головка и проводится процедура УЗ лекарственного фонофореза при следующих физико-технических параметрах: интенсивность ультразвука 0,2-0,4 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, время воздействия 5-8 минут на поле. После процедуры остаточный гель с ФС оставляется на коже под защитной повязкой на 1-2 часа. После снятия повязки с поверхности опухоли и окружающих тканей удаляются остатки геля с ФС. Затем методом лазерной спектрофотометрии определяется уровень накопления ФС в опухоли и окружающих ее тканях. При достаточном уровне накопления ФС в опухоли проводится сеанс ФДТ с использованием оптического излучения с длиной волны, соответствующей спектру поглощению ФС. Суммарная доза однократного светового воздействия в зависимости от гистоморфологической формы и локализации опухоли составляет 50-600 Дж/см². Плотность мощности 100-300 мВт/см² равномерно по всей площади опухоли. На следующий день обрабатывают поверхность опухоли 3% раствором перекиси водорода для удаления некротических тканей, отмечают объем регрессии опухоли и при наличии остаточного компонента все вышеописанные мероприятия повторяют. Как правило, для удаления поверхностных опухолей кожи и слизистых необходимо проведение 3-5 процедур.

Пример 1.

Больной С., 77 лет, история болезни №7806, 2005 г., поступил в клинику с диагнозом: Базалиома кожи шеи слева II ст. T2NoMo. Гистологически: солидная базалиома. Местно: опухоль размером 3,5×0,6×0,3 см.

До начала лечения методом лазерной спектрофотометрии с длиной волны 632 нм определили фоновое значение сигнала для опухоли и окружающих ее тканей. Измерили температуру на поверхности опухоли. Она составила 35,8°С. В основание опухоли шприцом ввели 100 мкг пирогенала из расчета не менее 40 мкг/см². Через 24 часа была отмечена стойкая гиперемия, на поверхности опухоли зарегистрирована температура 36,4°С, в основание опухоли повторно ввели 100 мкг пирогенала. Через 20 минут температура составила 37,2°С. После этого 10 мг фотогема смешали со стандартным гелем для УЗИ "Ультрамикс" в количестве 5 мл и 40 мкг раствора пирогенала. Гелевую композицию наносили на патологический очаг, затем на него устанавили ультразвуковую головку и провели процедуру УЗ лекарственного фонофореза при следующих физико-технических параметрах: интенсивность ультразвука 0,2 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, время воздействия 5 минут на поле. После процедуры остаточную гелевую композицию с ФС оставили на коже под защитной повязкой на 1,5 часа. Затем после удаления остатков гелевой композиции методом лазерной спектрофотометрии определили уровень накопления ФС в опухоли, который был равен 3,8·10^-4 мг/мл. При этом превышение концентрации ФС в опухоли по сравнению с интактной тканью составляло 3,92. Далее провели сеанс ФДТ с использованием оптического излучения с длиной волны 630 нм при плотности мощности 250 мВт/см² и суммарной дозе 150 Дж/см². Через день поверхность опухоли была обработана 3% раствором перекиси водорода для удаления некротических тканей, объем регрессии опухоли составил 28%. Далее все вышеописанные мероприятия повторяли до полной регрессии опухоли, которая была достигнута после проведения 5 процедур.

Пример 2.

Больная С., 52 лет, история болезни №8103, 2005 г., поступила в клинику с диагнозом: Рак кожи правого бедра II ст. T2NoMo. Гистологически: плоскоклеточный рак. Местно: опухоль размером 4,5×4,0×0,2 см.

До начала лечения методом лазерной спектрофотометрии с длиной волны 632 нм, определили фоновое значение сигнала для опухоли и окружающих ее тканей. Измерили температуру на поверхности опухоли. Она составила 35,2°С. В основание опухоли шприцом ввели 150 мкг пирогенала. При этом температура на поверхности опухоли уменьшилась сразу после введения до 32,8°С. Через 24 часа была отмечена стойкая гиперемия, на поверхности опухоли зарегистрирована температура 36,3°С, в основание опухоли повторно ввели 150 мкг пирогенала. Через 20 минут температура составила 36,9°С. После этого на процедуру введения ФС использовали аналогично вышеописанной методике гель для УЗИ с ФС - 0,1% радохлорином для наружного применения, из расчета 5 мг препарата на поле лечения. Гель нанесли на патологический очаг, затем на него устанавили ультразвуковую головку и провели процедуру УЗ лекарственного фонофореза при следующих физико-технических параметрах: интенсивность ультразвука 0,4 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, время воздействия 8 минут на поле. После процедуры остаточный гель с ФС оставили на коже под защитной повязкой на 1 час. Затем методом лазерной спектрофотометрии определили уровень накопления ФС в опухоли и окружающих ее тканях. При этом превышение концентрации ФС в опухоли по сравнению с интактной тканью составляло 6,15. Далее провели сеанс ФДТ с использованием оптического излучения с длиной волны 660 нм при плотности мощности 200 мВт/см и суммарной дозе 320 Дж/см². Через день поверхность опухоли была обработана 3% раствором перекиси водорода для удаления некротических тканей, объем регрессии опухоли составил около 35%. Далее все вышеописанные мероприятия повторяли до полной регрессии опухоли, которая была достигнута после проведения 3 процедур.

По предлагаемому способу проведено лечение 7 пациентов. Наблюдение за пациентами показало, что произошла полная регрессия опухоли, рецидивов заболевания не зарегистрировано.

Преимуществом данной методики является то, что при ультрафонофорезе фотосенсибилизирующий препарат вводится непосредственно в злокачественное новообразование, обеспечивая пролонгированное поддержание оптимальной дозы фотосенсибилизатора, достаточной для возможности проведения фотодинамической терапии.

Способ позволяет вводить ФС только в патологический очаг, что нивелирует общее токсическое влияние фотосенсибилизатора и дает возможность проводить ФДТ у больных, клинически отягощенных сопутствующей патологией.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано при лечении поверхностных злокачественных новообразований кожи, резистентных к химиолучевому лечению или имеющих противопоказания к оперативному лечению. Способ включает введение фотосенсибилизатора (ФС), регистрацию уровня его накопления в опухоли, проведение фотодинамической терапии (ФДТ). При этом до введения ФС в основание опухоли вводят пирогенал из расчета 40-1000 мкг/см² с регистрацией температуры опухоли до достижения стойкой гиперемии опухолевой ткани в течение 12-24 часов. Затем на опухоль наносят композицию, содержащую 3-10 мг ФС, гель "Ультрамикс" и 20-200 мкг пирогенала. Проводят воздействие ультразвуком с интенсивностью 0,2-0,4 Вт/см², лабильно, непрерывно в течение 5-8 минут. После этого композицию оставляют на коже на 1-2 часа. Затем проводят сеанс ФДТ равномерно по всей площади опухоли, всего на курс 3-5 процедур. Это обеспечивает пролонгированное поддержание оптимальной дозы ФС в опухоли, достаточной для эффективного действия ФДТ.

Способ лечения злокачественных опухолей кожи, включающий введение фотосенсибилизатора (ФС), регистрацию уровня его накопления в опухоли, проведение фотодинамической терапии (ФДТ), отличающийся тем, что до введения ФС в основание опухоли вводят пирогенал из расчета 40-1000 мкг/см² с регистрацией температуры опухоли до достижения стойкой гиперемии опухолевой ткани в течение 12-24 ч, затем на опухоль наносят композицию, содержащую 3-10 мг ФС, гель "Ультрамикс" и 20-200 мкг пирогенала, и проводят воздействие ультразвуком с интенсивностью 0,2-0,4 Вт/см² лабильно, непрерывно в течение 5-8 мин, после чего композицию оставляют на коже на 1-2 ч, затем проводят сеанс ФДТ равномерно по всей площади опухоли, всего на курс 3-5 процедур.