Способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи I стадии Российский патент 2024 года по МПК A61N5/06 

Изобретение относится к медицине, а более конкретно к способам фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований с использованием фотосенсибилизатора (ФС) и низкоинтенсивного светового излучения. Метод ФДТ основан на световом воздействии на раковые клетки после введения в организм фотосенсибилизаторов - веществ повышающих чувствительность опухолевых тканей к свету. Процесс ФДТ можно разделить условно на следующие этапы: введение ФС в организм, преимущественное накопление ФС в области опухоли, возбуждение ФС в области интереса с формированием активных продуктов, гибель клеток и деструкция ткани, выведение ФС, заживление раны. Преимущественное накопление ФС в опухоли является специфическим свойством используемых фотосенсибилизаторов. Возбуждение ФС происходит при облучении области опухоли с накопленным ФС светом с длиной волны соответствующей полосе оптического поглощения ФС. Энергия возбуждения ФС передается молекулам кислорода, содержащегося в клетках опухоли, переводя его из основного триплетного квантового состояния с образованием его активной формы в синглетном состоянии. Синглетный кислород (СК) обладает высокой реакционной способностью, и окисляет молекулы клетки, приводя к их гибели, некрозу опухолевой ткани. В этом и состоит суть ФДТ. Процесс фотодинамической терапии можно описать следующей реакцией:

T₁+³Σ_g-(O₂)→S₀+¹Δ_g(O₂),

где Т₁ - ФС в возбужденном триплетном состоянии, в которое он перешел в результате светового воздействия в полосе поглощения; ³Σ_g-(O₂) - молекулярный кислород в основном триплетном состоянии в клетках опухолевой ткани; S₀ -ФС в основном синглетном состоянии, в которое он перешел после взаимодействия с кислородом; ¹Δ_g(O₂) - молекулярный кислород в возбужденном активном синглетном состоянии после взаимодействия с ФС.

Кислород в синглетном состоянии ¹Δ_g(O₂) легко взаимодействует с обогащёнными электронами молекулами. Имея спаренные электроны на одной орбитали и вакантную вторую орбиталь, СК обладает высокой реакционной способностью (Timoshinko V. Singlet Oxygen Generation and Detection for Biomedical Applications // Sensors for Environment, Health and Security / M.-I. Baraton. - Spring-er Science + Business Media B.V., 2009. - P. 295-309).

При интенсивном световом облучении основное фотодинамическое действие производится в самом начале лазерного облучения, когда в генерации синглетных состояний участвует максимальное число молекул кислорода. В дальнейшем оба фактора - интенсивный расход кислорода в виде его активных форм и медленная диффузия свободного кислорода в области фотореакций - неизбежно приводят к уменьшению концентрации кислорода вблизи молекул ФС. Это приводит к ослаблению фотодинамического эффекта, следовательно, снижает продуктивность лечения. Исследования, проведенные в ряде работ (см. например, J.H. Woodhams, A.J. MacRobert, S.G. Bown. The role of oxygen monitoring during photodynamic therapy and its potential for treatment dosimetry / Photochem. Photobiol. Sci. - 2007. - Vol. 6. - P. 1246-1256), подтвердили, что генерация СК в ходе ФДТ может привести к истощению фотохимического кислорода в опухоли, что приводит к локальной гипоксии и снижает эффективность лечения.

Скорость поступления кислорода в ткань после его расхода в результате фотодинамической реакции сравнительно низкая. На практике, для различных тканей разброс величин постоянной времени оксигенации тканей составляет приблизительно от двух до восьми секунд [Ишемгулов А.Т. Длительная люминесценция молекул сенсибилизаторов в тканях при фотодинамическом действии. Дисс. на соиск. степени канд. физ.-мат. наук. Москва, 2018 г., стр. 123].

Известен способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований [патент РФ № 2147249 от 20.01.1997], при котором вводят в организм фотосенсибилизатор и облучают патологический участок лазерным излучением с длиной волны в спектральном диапазоне поглощения фотосенсибилизатора. В конкретных примерах использовалось лазерное излучение с длиной волны 670-672 нм и мощностью до 4 Вт и плотностью дозы облучения до 300 Дж/см².

Недостатком известного способа является то, что при ФДТ, проводимой по описанному способу, используется лазерное излучение большой мощности, что может приводить к термическому повреждению тканей. Кроме того, при большой мощности облучения происходит быстрый расход кислорода в локальной области тканей и снижение эффективности фотодинамического эффекта. Использование мощного лазерного источника также предполагает проведение терапии в стационаре или в амбулаторных условиях при фиксированном положении пациента во время терапии, что является дискомфортным для больного человека.

Известен способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований [патент РФ № 2 552 032 от 22.04.2014], заключающийся в том, что после выполнения фотодинамической терапии проводят спектрально-флуоресцентную диагностику и определяют степень выгорания препарата ФС. Предлагаемый способ обеспечивает возможность мониторинга эффективности фотодинамической терапии и подбора индивидуальных доз лазерного воздействия на основании параметров флуоресценции.

Недостатком известного способа является то, что спектрально-флюоресцентная диагностика позволяет определять только степень выгорания ФС, однако не диагностирует концентрацию кислорода в области локализации опухоли. Кроме того, в способе используется последовательная многоэтапная ФДТ после каждого сеанса диагностики, что сильно усложняет процесс лечения, а проведение процедуры диагностики и лечения требует стационарных условий. Также следует заметить относительно известного способа, что спектрально-флюоресцентная диагностика определяет только степень выгорания ФС, однако не дает информации о концентрации кислорода в облучаемых тканях.

Решение проблемы диоксигенации тканей при ФДТ в области светового воздействия может быть достигнуто при заведомо низких уровнях светового воздействия, при которых восполнение содержания кислорода в тканях поддерживается на должном уровне из-за низкой скорости его преобразования в активное синглетное состояние.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является упрощение процедуры фотодинамической терапии, снижение риска термического повреждения зоны облучения без снижения эффективности ФДТ за счет восполнения содержания кислорода в облучаемых тканях при низких уровнях светового воздействия. Кроме того, предлагаемый способ позволяет проводить терапию амбулаторно с использованием автономного источника питания, что является комфортным для пациентов.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в том, что разработанный способ лечения позволяет достигнуть существенного отклика на облучение без признаков опухолевого роста и рецидивов заболевания при наблюдении в течение 2-х месяцев. При этом исключается риск повреждения тканей в зоне облучения и снижается скорость выгорания ФС в зоне облучения при сохранении уровня синглетного кислорода в области локализации опухоли.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «новизна» и «изобретательский уровень», так как, существенно превосходят известные технические решения по реализации поставленных целей, равно как и не обнаружено технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

Реализация предлагаемого способа осуществляется следующим образом.

Пациенту внутривенно вводится фотосенсибилизатор хлоринового ряда «Радахлорин», который вводился в дозе 1 мг действующего вещества на 1 кг массы тела пациента и был разведен в 200,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Введение осуществлялось внутривенно, капельно в течение 30 минут. Через три часа после окончания инфузии проводилась фотодинамическая терапия. Фотодинамическую терапию проводили светодиодным излучателем (матрицей) с длиной волны излучения 650 нм, с автономным питанием от портативного аккумулятора типа Powerbank. Размер светодиодного излучателя (матрицы) выбирался в соответствии с площадью облучаемого поля равной площади опухоли, с захватом 0,5 см по окружности за пределы клинически выраженной опухоли. Захват 0,5 см за пределами выраженной опухоли необходим для гарантированной терапии опухолевых клеток, наличие которых визуально не обнаруживается, но который могут появляться в окружающих тканях при росте опухоли. Светодиодный излучатель (матрица) фиксировался на поверхности опухоли с помощью стандартных способов фиксации (лейкопластырь, фиксирующая повязка), с возможностью свободного передвижения пациента во время сеанса.

Мощность светодиодного излучателя (матрицы) и время облучения задавались таким образом, чтобы обеспечить суммарную плотность энергии облучения 300-600 Дж/см² в зависимости от клинических показаний.

Практические применения заявляемого способа представлены в следующих примерах.

Пример №1. Пациент А. 1949 года рождения. Диагноз: рак кожи носа (базально-клеточный) 1 ст T1N0M0. Локальный статус: при осмотре на коже спинки носа определяется эрозия без четких контуров, размером до 5 мм, покрытая коричневой коркой. Регионарные л/у шеи не пальпируются. Был введен фотосенсибилизатор Радахлорин, в дозе 1 мг на 1 кг веса. Проведен 1 сеанс ФДТ посредством светодиодного излучателя мощностью 71 мВт, закрепленного на месте опухоли лейкопластырем. Питание светодиодного излучателя осуществлялось от портативного аккумулятора, находившегося в кармане пациента. Время облучения составляло 82 мин, что соответствовало средней плотности энергии 350 Дж/см². Во время облучения пациент мог свободно передвигаться, и не ощущал дискомфорта. После одного сеанса отмечался умеренный отек, гиперемия не требующие медикаментозного лечения, на 5 сутки наблюдалось появление серозно-геморрагической корочки. Во время процедуры болезненных ощущений пациент не отмечал. При осмотре через 2 месяца в области опухоли имелся рубец, до 4 мм, без признаков опухолевого роста.

Пример №2. Пациент Г. 1937 года рождения. Диагноз: рак кожи правой щеки (базально-клеточный) 1 ст T1N0M0. Локальный статус: на коже правой скуловой области определяется серо-розовое опухолевидное образование с неровными и нечеткими контурами, размером до 7 мм. Регионарные л/у шеи не пальпируются. Был введен фотосенсибилизатор Радахлорин, в дозе 1 мг на 1 кг веса. Проведен один курс ФДТ посредством светодиодного излучателя, мощностью 71 мВт, закрепленного на месте опухоли лейкопластырем. Питание светодиодного излучателя осуществлялось от портативного аккумулятора, находившегося в кармане пациента. Время облучения составляло 75 мин, что соответствовало средней плотности энергии 320 Дж/см². Во время облучения пациент мог свободно передвигаться, и не ощущал дискомфорта. После 1 сеанса отмечался умеренный отек, гиперемия не требующие медикаментозного лечения, на 5 сутки появление серозно-геморрагической корочки. Во время процедуры болезненных ощущений пациент не отмечал. При осмотре через 2 месяца в области опухоли имелся рубец, до 5 мм, без признаков опухолевого роста. При цитологическом исследовании опухолевых клеток не обнаружено.

Пример №3. Пациент Г. 1941 года рождения. Диагноз: рак кожи спинки носа (базально-клеточный) 1 ст T1N0M0. Локальный статус: на коже спинки носа эрозивная опухоль 5×10 мм, л/у шеи не пальпируются. Был введен фотосенсибилизатор Радахлорин, в дозе 1 мг на 1 кг веса. Проведен 1 сеанс ФДТ посредством светодиода, мощностью 70 мВт, закрепленного на месте опухоли лейкопластырем. Питание светодиодного излучателя осуществлялось от портативного аккумулятора, находившегося в кармане пациента. Время облучения составляло 88 мин, что соответствовало средней плотности энергии 370 Дж/см². Во время облучения пациент мог свободно передвигаться, и не ощущал дискомфорта. После 1 сеанса отмечался умеренный отек, гиперемия не требующие медикаментозного лечения, на 5 сутки появление серозно-геморрагической корочки. Во время процедуры болезненных ощущений пациент не отмечал. При осмотре через 6 месяцев в области опухоли имелся рубец до 1 см без признаков опухолевого роста.

Использование разработанного способа в клинике показало его высокую эффективность без проявления побочных эффектов в виде термического повреждения тканей ввиду использования маломощного источника излучения. При этом процедура проводится в комфортных условиях с возможностью свободного передвижения пациента во время сеанса ввиду использования автономного источника питания, позволяющего проводить долговременную процедуру и набрать необходимую дозу светового излучения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациентов с базально-клеточным раком кожи I стадии. Для этого пациенту вводят фотосенсибилизатор Радахлорин в дозе 1 мг/кг. Затем воздействуют на зону опухолевого роста световым излучением с длиной волны в диапазоне поглощения фотосенсибилизатора, со средней плотностью энергии облучения 320-370 Дж/см². Фотодинамическую терапию проводят светодиодным излучателем с автономным питанием, с площадью облучаемого поля, равной площади опухоли, с захватом 0,5 см по окружности за пределы клинически видимой опухоли. Светодиодный излучатель фиксируют на поверхность опухоли с возможностью свободного передвижения пациента во время сеанса. Изобретение обеспечивает эффективное лечение данной категории пациентов без признаков опухолевого роста и рецидивов заболевания при наблюдении в течение 2-х месяцев, при этом исключается риск повреждения тканей в зоне облучения и снижается скорость выгорания фотосенсибилизатора в зоне облучения при сохранении уровня синглетного кислорода в области локализации опухоли. 3 пр.

Способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи I стадии, включающий введение фотосенсибилизатора Радахлорина в дозе 1 мг/кг, с последующим воздействием на зону опухолевого роста световым излучением с длиной волны в диапазоне поглощения фотосенсибилизатора, со средней плотностью энергии облучения 320-370 Дж/см², отличающийся тем, что фотодинамическую терапию проводят светодиодным излучателем с автономным питанием, с площадью облучаемого поля, равной площади опухоли, с захватом 0,5 см по окружности за пределы клинически видимой опухоли, светодиодный излучатель фиксируется на поверхности опухоли с возможностью свободного передвижения пациента во время сеанса.