Изобретение относится к применению соединений формулы
где
R1 является низшим алкилом или галогеном;
R2 является водородом или галогеном;
R3 представляет собой (CHR')nOH, фенил, возможно замещенный группой (CHR')nOH, или представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматические 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R4)-, -N=, 
, -S- или -S(O)2,
причем кольца возможно замещены группой -(CHR')nOH;
R' является независимо от значения n водородом или группой -(СН2)nOH;
R4 является водородом, группой -S(O2)-низший алкил или -С(O)-низший алкил;
Х является -O-, -CH2O-, -S- или связью;
n равно 1 или 2;
или их фармацевтически активных солей присоединения кислоты для получения лекарств для лечения шизофрении.
Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных атомов углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.
Соединения формулы I и их соли характеризуются ценными терапевтическими свойствами. Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I показывают высокое сродство одновременно к рецепторам как NK1, так и NK3 (двойные антагонисты рецептора NK1/NK3), полезное при лечении шизофрении.
Шизофрения является одной из главных психоневрологических болезней, характеризующихся серьезным и хроническим умственным расстройством. Эта разрушительная болезнь затрагивает приблизительно 1% населения земного шара. Признаки проявляются в ранние годы жизни с последующим периодом межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется в виде слуховых и визуальных галлюцинаций, паранойи, бредовых идей (продуктивные симптомы), притупленного аффекта, депрессии, ангедонии, бедности речи, памяти и отсутствия внимания, а также социальной самоизоляции (негативные симптомы).
В течение десятилетий ученые и клиницисты прилагали усилия с целью обнаружения идеального агента для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность расстройств, из-за широкого множества симптомов, препятствовала этим усилиям. Нет никаких определенных фокальных характеристик при диагнозе шизофрении, и никакой отдельный признак не присутствует равным образом у всех пациентов. Вследствие этого, диагноз шизофрении как отдельного расстройства или как множества различных расстройств обсуждался, но до сих пор еще не решен. Главной трудностью в развитии нового лекарства для шизофрении является недостаток знаний о причине и характере этой болезни. Были предложены некоторые нейрохимические гипотезы на основе фармакологических исследований, чтобы создать базу для развития соответствующей терапии: дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотезы. Но, учитывая сложность шизофрении, могли потребоваться свойства соответствующего мультирецепторного сродства для эффективного воздействия на продуктивные и негативные признаки и симптомы. Кроме того, идеальное лекарство против шизофрении должно иметь малую дозировку, позволяющую дозировать "один раз в день", из-за низкой дисциплины пациентов-шизофреников.
В последние годы в литературе появились клинические исследования с селективными антагонистами рецептора NK1 и NK2, показывающие результаты при лечении рвоты, депрессии, беспокойства, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Самые впечатляющие данные были получены при лечении вызванных химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии с помощью антагонистов рецептора NK1 и при лечении астмы с помощью антагонистов рецептора NK2. При этом до 2000 года в литературе не появлялось никаких клинических данных относительно антагонистов рецептора NK3. Osanetant (осанетан) (SR 142801), полученный Sanofi-Synthelabo (Санофи-Синтелябо), оказался первым идентифицированным мощным и селективным непептидным антагонистом, описанным для NK3 тахикининового рецептора для потенциального лечения шизофрении, о котором сообщалось в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia. June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенное лекарство SR 142 801 в фазе II испытания проявило себя как действующее на продуктивные симптомы шизофрении, такие как измененное поведение, бредовые идеи, галлюцинации, чрезвычайная эмоциональность, повышенная двигательная активность и несвязная речь, но оказалось неэффективным средством при лечении негативных признаков, коими являются депрессия, ангедония, социальная изоляция или дефицит внимания и памяти.
Антагонисты нейрокинин-3 рецептора были описаны как полезные при боли или воспалении, так же как при шизофрении, Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Кроме того, ЕР 1912952 описывает фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию антагониста NK3 рецептора и проникающего в ЦНС антагониста NK1 рецептора для лечения депрессии и беспокойства.
Теперь обнаружилось, что комбинация антидепрессивного, поднимающего настроение свойства антагониста NK1 рецептора и антипсихотического воздействия антагониста NK3 рецептора является подходящей при лечении и продуктивных, и негативных симптомов шизофрении. Это преимущество может быть использовано в идеальном лекарстве против шизофрении.
Соединения формулы I частично известны, описаны в ЕР 1035115, WO 02/08232 или в WO 02/16324.
Они были описаны как действующие на NK1 рецептор при лечении болезней, связанных с этим рецептором, таких как воспалительные состояния, включая мигрень, ревматический артрит, астму, и воспалительные заболеваниях кишечника, а также опосредовании рвотного рефлекса и модуляции расстройств центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона, беспокойство, боль, головная боль, особенно мигрень, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, аттенуация отмены морфия, сердечно-сосудистые изменения, отек, например отек, вызванный термическим повреждением, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматический артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие дыхательные болезни, включая аллергический ринит, воспалительные болезни кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаз и воспалительные болезни глаз.
Антагонисты нейрокинин-1 рецептора также полезны при лечении морской болезни, при лечении вызванной рвоты или при лечении психоиммунологических или психосоматических расстройств, см. Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science. 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3 190-195, 1999, US 5,972,938.
Предметом настоящего изобретения является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения продуктивных и негативных симптомов шизофрении, новые соединения формулы I, их фармацевтически активные соли присоединения кислоты, все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси, получение вышеупомянутых новых соединений, содержащие их лекарства и их изготовление, а также применение вышеупомянутых соединений для контроля (лечения) или предотвращения болезней, особенно таких болезней и расстройств, как упомянутые ранее, или при изготовлении соответствующих лекарств.
Предпочтительные соединения формулы I для применения против шизофрении представляют собой соединения, где Х является -О- или -CH2O-, например соединения:
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или
(S)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.
Далее предпочтительными являются соединения формулы I, где Х представляет собой -S-, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-гидрокси-этилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.
Кроме того, предпочтительной группой соединений являются те соединения, где Х представляет собой связь и R3 представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R4)-, -N=, 
, -S- или -S(O)2,
причем кольца, возможно, замещены группой -(CHR')nOH. В эту группу входят следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
(RS)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
(RS)-N-[1'-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.
В настоящем описании применяются следующие определения общих терминов, используемых независимо от того, выступают ли рассматриваемые термины одни или в сочетании.
Используемый здесь термин "низший алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и т.п. Термин "алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.
Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.
"Насыщенные, частичные насыщенные или ароматические 5- или 6-членные гетероциклические кольца с одним гетероатомом" включают, например, пирролидин-2-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, тетрагидропиридин-4-ил, дигидротиопиран-4-ил, гексагидротиопиран-4-ил и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными из уровня техники способами, описанными на схемах 1-8 и в конкретных примерах 1-16 и, например, используя способ, описанный ниже, который включает
а) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R1, R2 и R3 имеют вышеприведенные значения,
или
б) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R1, R2 и R3 имеют вышеприведенные значения,
или
в) реакцию соединения формулы
с 3-хлорпербензойной кислотой
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения,
г) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения,
или
д) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения,
или
е) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения,
или
ж) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения,
или
з) реакцию соединения формулы
с 3-хлорпербензойной кислотой
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения,
или
и) гидрирование соединения формулы
с образованием соединения формулы
где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения, и, если желательно, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Вообще, соединения формулы I могут быть приготовлены следующим образом.
В схемах использовались следующие сокращения:
Схема 1
где R1 имеет вышеприведенное значение.
Согласно схеме 1 интермедиаты 5А-5В могут быть получены следующим образом.
Интермедиат 1
К раствору трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты в ДМФА добавляют гидрид натрия приблизительно при -10°C. (Получение трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты было описано в US 2002/0022624 А1). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры. Приблизительно через 1 ч смесь опять охлаждают и добавляют йодметан.
Интермедиат 2
К раствору трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты в дихлорметане добавляют трифторуксусную кислоту при 0°С.
Интермедиат 3А
Смесь (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина, 2-хлорфенилбороновой кислоты, ацетата палладия (II), трифенилфосфина, раствора карбоната натрия и 1,2-диметоксиэтана нагревают приблизительно при 80°С в течение 90 мин.
Интермедиат 3В
Интермедиат 3В получают согласно методике, описанной выше для получения [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина, используя 4-фтор-2-метил-фенилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.
Интермедиат 4
Интермедиат 4 получают согласно методике, описанной в WO 0279134 А1.
Интермедиат 5А
К раствору [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А) в тетрагидрофуране приблизительно при 0°С добавляют по каплям раствор бис(триметилсилил)амида калия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С добавляют 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид (интермедиат 4). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 1 ч.
Интермедиат 5В
Интермедиат 5В получают согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (интермедиат 5А), используя [6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин (интермедиат 3В) вместо [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А).
Схема 2
Соединения формулы IA могут быть получены следующим образом.
Смесь интермедиата 5А-5В, соответствующего спирта, такого как L-пролинол или 2-(бензилокси)этанол или 1,3-диметокси-2-пропанол, цетилтриметиламмоний бромида, бис(три-трет-бутилфосфин)палладия, NaOH и толуола дегазируют двумя циклами замораживания-оттаивания. Реакционную смесь нагревают в атмосфере аргона приблизительно при 90°С в течение до 3 дней.
Схема 3
Соединения формулы IB могут быть получены следующим образом.
Смесь интермедиата 5А-5В, 2-меркапто-спирта и карбоната калия нагревают в атмосфере аргона приблизительно при 140°С в течение 3 ч.
Схема 4
Соединения формулы IC могут быть получены следующим образом.
К раствору соединения формулы R3Br, например 3-бромпиридина, в ТГФ добавляют раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ приблизительно при -60°С. Образующийся раствор выдерживают при -40°С в течение приблизительно 15 минут и затем дают согреться до комнатной температуры. Затем к этой суспензии раствор хлорида цинка в ТГФ добавляют. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления раствора интермедиата 5А-5В и тетракис(трифенилфосфин)палладия в ТГФ реакционную смесь нагревают приблизительно в течение 16 ч.
Для R3 = пиридил может использоваться следующая методика получения соединения формулы ID.
К раствору соединения формулы IC, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутир-амида в дихлорметане добавляют 3-хлорпербензойную кислоту при комнатной температуре.
Схема 5
5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-иловый эфир трифторметансульфокислоты может быть получен следующим образом.
К раствору 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-ола (получение описано подробно в примерах 8а-8г) и триэтиламина в дихлорметане добавляют раствор ангидрида трифторметансульфокислоты в дихлорметане при 0°С.
Смесь 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-илового эфира трифторметансульфокислоты, бис(пинаколато)дибора и ацетата калия в N,N-диметилформамиде дезоксигенируют тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном реакционную смесь перемешивают приблизительно при 80°C в течение ночи. За охлаждением до комнатной температуры следует добавление раствора карбоната натрия, 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (интермедиат 5А-5В) и аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном. Реакционную смесь нагревают приблизительно при 80°C в течение ночи.
Схема 6
Получение интермедиатов, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида и соединения формулы IF может быть осуществлено по аналогии с описанием к схеме 4.
Соединение формулы IG, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид, может быть получено следующим образом.
Раствор 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-1'-окси-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (IF) и трифторуксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавление еще одной порции трифторуксусного ангидрида и перемешивание в течение приблизительно еще 20 ч могут оказаться необходимыми для завершения превращения.
Схема 7
Раствор защищенного соединения формулы IH, например, трет-бутилового эфира 5-{[2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил]-метил-амино}-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 15 мин. Смесь, содержащую соединение формулы IH, подщелачивают, экстрагируют и сушат.
К раствору этого соединения формулы IH, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида в дихлорметане добавляют триэтиламин и метансульфонилхлорид при 0°С.
Соединение формулы IJ может быть получено в соответствии с описанным способом получения соединений формулы Ii, используя уксусный ангидрид вместо метансульфонилхлорида на последней стадии.
Схема 8
Соединение формулы IK получают по аналогии с методикой, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 7), используя 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты.
К раствору, содержащему соединение формулы IK, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид, в дихлорметане, добавляют 3-хлорпербензойную кислоту при 0°С. Приблизительно через 3 ч реакционную смесь разбавляют раствором гидроксида натрия, экстрагируют и очищают с получением соединения формулы IL.
Кроме того, раствор этого соединения, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, с 1 каплей перхлорной кислоты в этилацетате дегазируют тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления оксида платины (IV) в атмосфере аргона реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре приблизительно в течение 6 ч.
Как упомянуто ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было найдено, что соединения по настоящему изобретению представляют собой двойные антагонисты нейрокининовых 1 и 3 рецепторов.
Соединения были исследованы в соответствии с тестами, приведенными далее.
NK 1
Сродство тестовых соединений к NK1 рецептору оценивали относительно NK1-рецепторов человека в СНО клетках, инфицированных NK1 рецептором человека (используя экспресс-систему диагностики вируса Semiliki), и вещество Р с радиоактивной меткой [3Н] (итоговая концентрация 0,6 нМ). Анализы связывания проводили в HEPES буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащем BSA (0,04%), лейпептин (16,8 мкг/мл), MnCl2 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Анализ связывания состоял из 250 мкл мембранной суспензии (приблизительно 1,5 мкг на лунку в 96-луночном планшете), 0,125 мкл буфера замещающего агента и 125 мкл [3Н] вещества Р. Кривые замещения определяли по меньшей мере с помощью семи концентраций соединения. Тестовые пробирки выдерживали в течение 60 минут при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через GF/C фильтры, предварительно замоченные в течение 60 минут в полиэтиленимине (0,3%), промытые 3×1 мл буфера HEPES (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, остающуюся на фильтрах, измеряли сцинтилляционным счетчиком. Все испытания выполняли дважды, по меньшей мере в 2 отдельных экспериментах.
NK 3
Сродство рекомбинантного человеческого рецептора NK 3 (hNK3) определяли в 96-луночном планшете, используя [3Н] SR142801 (итоговая концентрация 0,3 нМ) по отношению к меченному радиоизотопом hNK3 рецептору в присутствии 10 концентраций конкурирующего соединения или буфера. Неспецифическое связывание определяли, используя 10 мкМ SB222200. Аналитический буфер состоял из TRIS-HCl (50 мМ, рН 7,4), BSA (0,1%), MnCl2 (4 мМ) и фосфорамидона (1 мкМ). Чтобы начать инкубацию в течение 90 минут при комнатной температуре, использовались мембранные препараты hNK3 рецепторов (приблизительно 2,5 мкг на лунку в 96-луночном планшете). Это тестирование завершали быстрой фильтрацией под вакуумом через GF/C фильтры, предварительно замоченные в течение 90 минут в полиэтиленимине (0,3%), промытые 3×0,5 мл охлажденного TRIS буфера (50 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1% BSA. Радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, измеряли сцинтилляционным счетчиком. Все испытания выполняли дважды, по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.
Активность соединений по изобретению описана в таблице ниже:
Интермедиат 1
Трет-бутиловый эфир (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты
К раствору 1,00 г (2,82 ммоль) трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты в 10 мл ДМФА добавляли 0,12 г (3,1 ммоль) гидрида натрия (60 % в минеральном масле) при -10°С. (Получение трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты было описано в US 2002/0022624 А1.) Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры. Через 1 ч смесь охлаждали опять до -10°С, и 0,44 мл (7,1 ммоль) йодметана добавляли в течение 5 мин. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры. Через 2,5 ч выдержки при комнатной температуре реакцию прекращали добавлением 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат = 4:1) с образованием 1,06 г (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS m/e(%): 368 (M+, 1).
Интермедиат 2
(6-Хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амин
К раствору 8,65 г (19,6 ммоль) трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты в 20 мл дихлорметана добавляли 20,0 мл (261 ммоль) трифторуксусной кислоты при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом три раза по 75 мл. Объединенные органические слои промывали 50 мл раствора NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с образованием 6,1 г (87%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e (%): 268 (М+, 1).
Интермедиат 3А
[6-Хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин
Смесь 6,05 г (19,3 ммоль) (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина, 23,6 г (23,6 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты, 441 мг (1,96 ммоль) ацетата палладия (II), 1,03 г (3,93 ммоль) трифенилфосфина, 47,1 мл 2 М раствора карбоната натрия и 50 мл 1,2-диметоксиэтана нагревали при 80°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл этилацетата. Водный слой отделяли и экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с образованием 4,1 г (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e (%): 253 (M+H+, 100).
Интермедиат 3В
[6-Хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде оранжевого твердого вещества с 80%-ным выходом после флэш-хроматографии согласно методике, описанной выше для получения [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина, используя 4-фтор-2-метил-фенилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты. MS m/e (%): 251 (M+H+, 100).
Интермедиат 4
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали согласно методике, описанной в WO 0279134 А1.
Интермедиат 5А
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 20 г (79 ммоль) [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А) в 200 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям при 0°С 113 мл (94,8 ммоль) 0,91 М раствора бис(триметилсилил)амида калия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С 27,7 г (86,9 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил хлорида (интермедиат 4) добавляли по каплям. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали 220 мл 1 М раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали тремя порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и затирали в порошок с помощью 150 мл диэтилового эфира, с образованием 34,6 г (82%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 535 (M+H+, 100).
Интермедиат 5В
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде светло-желтой пены с 87%-ным выходом после флэш-хроматографии согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (интермедиат 5А), используя [6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин (интермедиат 3В) вместо [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А).
MS m/e (%): 533 (M+H+, 100).
Пример 1
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
а) N-[6-(2-бензилокси-этокси)-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
Смесь 0,10 г (0,19 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 0,03 мл (0,02 ммоль) 2-(бензилокси)этанола и 2 мл диоксана дегазировали двумя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 7 мг (0,008 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), 7,0 мг (0,016 ммоль) 1,3-бис-(2,6-диизопропил-фенил)-3Н-имидазол-1-ий хлорида и 32 мг (0,29 ммоль) трет-бутилата калия, реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 10 мг (0,089 ммоль) трет-бутилата калия, 7 мг (0,008 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 7,0 мг (0,016 ммоль) 1,3-бис-(2,6-диизопропил-фенил)-3Н-имидазол-1-ий хлорида. После нагревания при 100°С в течение еще 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метил трет-бутиловым эфиром и промывали двумя порциями воды. Объединенные водные слои экстрагировали двумя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 60 мг (49%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого вязкого масла. MS m/e (%): 651 (М+Н+, 100).
б)2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 60 мг (0,092 ммоль) N-[6-(2-бензилокси-этокси)-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамида в 2 мл дихлорметана добавляли 0,13 мл (0,13 ммоль) 1 М раствора трихлорида бора в дихлорметане при комнатной температуре. После того как стартовый материал был израсходован, добавляли 1 мл 1 М водного раствора соляной кислоты. За разбавлением водой и 2 мл 1 М водного раствора гидрооксида натрия следовало извлечение тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 36 мг (70%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MSm/e(%):561 (M+H+, 100).
Пример 2
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
а)2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Смесь 0,15 г (0,28 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 0,17 г (1,4 ммоль) 1,3-диметокси-2-пропанола, 5 мг (0,01 ммоль) цетилтриметиламмоний бромида, 0,1 мл 50%-ного NaOH и 1 мл толуола дегазировали двумя циклами замораживания-оттаивания. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали двумя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 0,11 г (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 619 (М+Н+, 100).
б) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 0,11 г (0,21 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида в 2 мл дихлорметана добавляли 0,41 мл (0,41 ммоль) 1М раствора трибромида бора в дихлорметане при 0°С. Смеси давали согреться до комнатной температуры в течение ночи. За гашением 1 М водным раствором соляной кислоты следовало извлечение двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 30 мг (25%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 591 (M+H+, 100).
Пример 3
(S)-2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Смесь 0,20 г (0,38 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 0,042 г (0,41 ммоль) L-пролинола, 0,003 г (0,009 ммоль) цетилтриметиламмоний бромида, 0,01 г (0,02 ммоль) бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0), 0,05 мл 50%-ного NaOH и 1,2 мл толуола дегазировали двумя циклами замораживания-оттаивания. Реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 90°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 44 мг (20%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. MS m/e (%): 598 (М+Н+, 100).
Пример 4
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-гидрокси-этилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Смесь 0,25 г (0,47 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 1,1 г (14 ммоль) 2-меркапто-этанола и 0,20 г (1,4 ммоль) карбоната калия нагревали в атмосфере аргона при 140°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 0,13 г (50%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 575 (M+H+, 100).
Пример 5
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 0,50 г (3,2 ммоль) 3-бромпиридина в 6 мл сухого ТГФ добавляли 1,6 мл (3,2 ммоль) 2М раствора изопропилмагнийхлорида в ТГФ при -60°С. Образующийся оранжевый раствор выдерживали при -40°С в течение 15 минут, и после этого ему давали согреться до комнатной температуры. Через 2 ч 4,9 мл (4,9 ммоль) 1 М раствора хлорида цинка в сухом ТГФ добавляли к оранжевой суспензии. Эту смесь перемешивали в течение еще 2 ч при комнатной температуре. После добавления раствора 1,0 г (1,9 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида и 0,11 г (0,095 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 6 мл ТГФ реакционную смесь нагревали до кипения в течение 16 ч. За охлаждением до комнатной температуры следовало гашение водой и 0,5 М водным раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями раствора NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография давала 0,36 г (33%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Пример 6
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 70 мг (0,12 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида в 2 мл дихлорметана добавляли 33 мг (0,13 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты при комнатной температуре. Через 3 ч к реакционной смеси добавляли порцию силикагеля с последующим концентрированием в вакууме. Остаток переносили на колонку для флэш-хроматографии. Элюирование давало 64 мг (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 592 (M+H+, 100).
Пример 7
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Смесь 126 мг (0,236 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 40 мг (0,26 ммоль) 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, 0,5 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 2 мл 1,2-диметоксиэтана дегазировали тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 3 мг (0,01 ммоль) ацетата палладия и 6 мг (0,02 ммоль) трифенилфосфина реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 2 М раствором карбоната натрия и экстрагировали тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои промывали раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография давала 117 мг (82%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 605 (M+H+, 100).
Пример 8
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
а) Метиловый эфир 5-бензилокси-никотиновой кислоты
К раствору 13,5 г (88,2 ммоль) метилового эфира 5-гидроксиникотиновой кислоты в 220 мл ДМФА добавляли маленькими порциями 4,6 г (97 ммоль) гидрида натрия (55%-ная дисперсия в масле) при 0°С. После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч раствор 11 мл (93 ммоль) бензилбромида в 40 мл ДМФА добавляли по каплям в течение 15 мин. После завершения прибавления реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали пятью порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями воды, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 10,7 г (50%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.
б) (5-Бензилокси-пиридин-3-ил)-метанол
К раствору 12,2 г (50,0 ммоль) метилового эфира 5-бензилокси-никотиновой кислоты в 250 мл толуола добавляли раствор 0,69 г (30 ммоль) литийборгидрида в 30 мл ТГФ при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до 0°С 10 мл воды и 60 мл 1 М водного раствора соляной кислоты добавляли по каплям. За подщелачиванием с помощью 80 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия и разбавлением 200 мл воды следовало извлечение четырьмя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 6,4 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества.
в) 3-Бензилокси-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин
К раствору 0,75 г (3,5 ммоль) (5-бензилокси-пиридин-3-ил)-метанола и 0,52 г (7,7 ммоль) имидазола в 12 мл ДМФА добавляли 0,58 г (3,8 ммоль) трет-бутилдиметилсилил хлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 дней. За разбавлением 0,2 М водным раствором гидроксида натрия следовало извлечение тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 1,1 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла. MS m/e (%): 330 (M+H+, 100).
г) 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-ол
Смесь 1,1 г (3,4 ммоль) 3-бензилокси-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридина и 0,36 г палладия на угле (10%) в 17 мл метанола перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через Decalite, и фильтрат концентрировали в вакууме с образованием 0,78 г (96%) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. MS m/e (%): 240 (M+H+, 100).
д) 5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-иловый эфир трифторметансульфокислоты
К раствору 0,78 г (3,3 ммоль) 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-ола и 0,66 г (6,5 ммоль) триэтиламина в 25 мл дихлорметана добавляли по каплям в течение 20 минут раствор 1,1 г (3,9 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты в 8 мл дихлорметана при 0°С. Через 20 минут реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 0,57 г (47%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой аморфной смолы. MS m/e (%): 372 (М+H+, 4).
е) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-5'-гидроксиметил-[2,3'] бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Смесь 0,15 г (0,41 ммоль) 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-илового эфира трифторметансульфокислоты, 0,12 г (0,45 ммоль) бис(пинаколато)дибора и 0,12 г (1,2 ммоль) ацетата калия в 4 мл N,N-диметилформамида дезоксигенировали тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 46 мг (0,056 ммоль) аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. За охлаждением до комнатной температуры следовало добавление 2 мл 2 М водного раствора карбоната натрия, 0,20 г (0,38 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида и 23 мг (0,028 ммоль) аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 0,1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 4 мл смеси метанола и концентрированной водной соляной кислоты (95:5) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь разбавляли избытком 1 М раствора гидроксида натрия и экстрагировали тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография давала 32 мг (14%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e (%): 606 (M+H+, 100).
Пример 9 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
а) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Смесь 90 мг (0,41 ммоль) 4-йод-2-метил-пиридина, 0,12 г (0,45 ммоль) бис(пинаколато)дибора и 0,12 г (1,2 ммоль) ацетата калия в 4 мл N,N-диметилформамида дезоксигенировали тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 46 мг (0,056 ммоль) аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. За охлаждением до комнатной температуры следовало добавление 2 мл 2 М водного раствора карбоната натрия, 0,20 г (0,38 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида и 23 мг (0,028 ммоль) аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 0,1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография давала 28 мг (13%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.
б) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-1'-окси-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали с 97%-ным выходом согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 6), используя 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид вместо 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида. MS m/e (%): 606 (М+H+, 100).
в) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Раствор 49 мг (0,081 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-1'-окси-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида и 51 мг (0,24 ммоль) трифторуксусного ангидрида перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 34 мг (0,16 ммоль) трифторуксусного ангидрида и перемешивание продолжали в течение 20 ч. После добавления метанола реакционную смесь концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 31 мг (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 606 (М+Н+, 100).
Пример 10
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
а) Трет-бутиловый эфир 5-{[2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил]-метил-амино}-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества с 47%-ным выходом согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 7), используя трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты. Трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты получали, как описано в Р. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705. MS m/e (%): 680 (М+H+, 100).
б) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Раствор 0,12 г (0,18 ммоль) трет-бутилового эфира 5-{[2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил]-метил-амино}-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и 0,50 мл (6,5 ммоль) трифторуксусной кислоты в 1,5 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь подщелачивали добавлением 2 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с образованием 0,10 г (99%) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
в) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 0,10 г (0,17 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида в 2 мл дихлорметана добавляли 21 мг (0,21 ммоль) триэтиламина и 21 мг (0,18 ммоль) метансульфонилхлорида при 0°С. После завершения добавления реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры в течение 30 мин. За разбавлением водой следовала экстракция тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с образованием 77 мг (68%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 658 (M+H+, 100).
Пример 11
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
а) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде слегка окрашенного твердого вещества с 70%-ным выходом согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 5), используя 4-йодпиридин вместо 3-бромпиридина. MS m/e (%): 576 (М+H+, 100).
б) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Раствор 0,20 г (0,35 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида и 0,020 мл (0,35 ммоль) концентрированной серной кислоты в 4 мл метанола дегазировали тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 39 мг (0,17 ммоль) оксида платины (IV) в атмосфере аргона реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 1 М водным раствором гидроксида натрия и дихлорметаном и экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с образованием 0,19 г (94%) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества. MS m/e (%): 582 (М+Н+, 100).
в) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде слегка окрашенного твердого вещества с 79%-ным выходом согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 10 (в)), используя 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид вместо 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида. MS m/e (%): 660 (М+Н+, 100).
Пример 12
(RS)-2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде слегка окрашенного твердого вещества с сопоставимым выходом согласно методикам, описанным выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 11, стадия (б) и (в)), используя 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид (пример 5) вместо 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид в стадии (б). MS m/e (%): 660 (M+H+, 100).
Пример 13
(RS)-N-[1'-Ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде слегка окрашенного твердого вещества с сопоставимым выходом согласно методикам, описанным выше для получения (RS)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 12), используя уксусный ангидрид вместо метансульфонилхлорида в последней стадии. MS m/e (%): 624 (M+H+, 100).
Пример 14
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
а) 2-(3,6-Дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан
К раствору 1,3 мл (9,0 ммоль) диизопропиламина в 5 мл сухого ТГФ добавляли 5,7 мл (9,0 ммоль) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане при -78°С. После завершения прибавления смеси давали согреться до 0°С. К этому раствору добавляли по каплям раствор 1,0 г (8,6 ммоль) тетрагидро-4Н-тиопиранона в 5 мл ТГФ при -78°С. Через 30 минут добавляли по каплям раствор 3,1 г (8,8 ммоль) N-фенил-бис(трифторметансульфонимид)а в 8 мл ТГФ. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Растворитель испаряли в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с образованием 2,1 г (98%) 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-илового эфира трифторметансульфокислоты.
Смесь 2,0 г (8,1 ммоль) 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-илового эфира трифторметансульфокислоты, 2,3 г (8,9 ммоль) бис(пинаколато)дибора, 0,18 г (0,24 ммоль) аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном, 0,13 г (0,24 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и 2,4 г (24 ммоль) ацетата калия в 20 мл диоксана перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и раствором NaCl (1:1) и экстрагировали тремя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 0,97 г (53%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевой смолы.
б) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде светло-желтого твердого вещества с 73%-ным выходом согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 7), используя 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты. MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Пример 15
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
К раствору 0,24 г (0,40 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида в 4 мл дихлорметана добавляли 0,21 г (0,84 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты при 0°С. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли 0,15 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 0,23 г (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 629 (М+H+, 100).
Пример 16
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид
Раствор 0,10 г (0,16 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида с 1 каплей перхлорной кислоты (70%) в 3 мл этилацетата дегазировали тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 11 мг (0,048 ммоль) оксида платины (IV) в атмосфере аргона реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь фильтровали через Decalite, и фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 32 мг (32%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e(%):631 (M+H+, 100).
Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в дробильной машине. Смесь возвращают в смеситель, к ней добавляют тальк и тщательно перемешивают. Этой смесью с помощью машины заполняют твердые желатиновые капсулы.
Массу суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем к ней добавляют тонкоизмельченное активное вещество и перемешивают до полного распределения его в массе. Смесь льют в формы для изготовления суппозиториев подходящего размера, оставляют для охлаждения, затем суппозитории удаляют из формы и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНА | 2011 |
|
RU2561276C2 |
| З-АМИНОПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ GPBAR1 | 2012 |
|
RU2594886C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2001 |
|
RU2276139C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ TTX-S | 2011 |
|
RU2535671C1 |
| АРОИЛАМИНО- И ГЕТЕРОАРОИЛАМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ GLYT-1 | 2010 |
|
RU2517701C2 |
| МЕТАБОЛИТЫ АНТАГОНИСТОВ NK-1 ПРОТИВ РВОТЫ | 2006 |
|
RU2404969C2 |
| БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2645711C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНОВ | 2011 |
|
RU2554353C2 |
| N-ОКИСИ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ | 2001 |
|
RU2266284C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 2001 |
|
RU2277087C2 |
Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), 
где R1 является низшим алкилом или галогеном; R2 является водородом или галогеном; R3 представляет собой (CHR')nOH, фенил, возможно замещенный группой -(CHR')nOH, или представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R4)-, -N=, 
, -S- или -S(O)2, причем кольца возможно замещены группой -(CHR')nOH; R' является независимо от значения n водородом или группой -(СН2)nOH; R4 является водородом, группой -S(O2)-низший алкил или -С(O)-низший алкил; Х является -O-, -СН2О-, -S- или связью; n равно 1 или 2; или их фармацевтически активных солей присоединения кислоты для получения лекарств для лечения шизофрении, а также к соединениям формулы (I). Технический результат: описаны соединения, которые могут найти свое применение в медицине. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
1. Применение соединений общей формулы
где R1 является низшим алкилом или галогеном;
R2 является водородом или галогеном;
R3 представляет собой (CHR')nOH, фенил, возможно замещенный группой (CHR')nOH, или представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматические 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из
-N(R4)-, -N=, , -S- или -S(O)2, причем кольца возможно замещены группой -(CHR')nOH;
R' независимо от значения n является водородом или группой -(СН2)nOH;
R4 является водородом, группой -S(O2)-низший алкил или -С(O)-низший алкил;
Х является -O-, -СН2О-, -S- или связью;
n равно 1 или 2;
или их фармацевтически активных солей присоединения кислоты для получения лекарств для лечения шизофрении.
2. Применение соединений формулы I по п.1, где Х представляет собой -O- или -CH2O-.
3. Применение соединений формулы I по п.2, где соединения представляют собой:
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или
(S)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-мeтил-изобутирамид.
4. Применение соединений формулы 1 по п.1, где Х представляет собой -S-.
5. Применение соединений формулы 1 по п.4, где соединение представляет собой 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-гидрокси-этилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.
6. Применение соединений формулы I по п.1, где Х представляет собой связь и R3 представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из
-N(R4)-, -N=, , -S- или -S(O)2, причем кольца, возможно, замещены группой -(CHR')nOH.
7. Применение соединений формулы I по п.6, где соединения представляют собой:
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
(RS)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
(RS)-N-[1'-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.
8. Соединения формулы I по п.1, которые представляют собой:
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или
(S)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-гидрокси-этилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
(RS)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,
(RS)-N-[1'-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамидили,
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| GIARDINA GAM, GRUGNI M, RAVEGLIA LF: "Recent advances in neu-rokinin-3 receptor antagonists" | |||
| EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol.10, no.6, 2000, 939-960 | |||
| RU 2001125899 A, 27.06.2003. | |||
