ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D213/74 C07D213/82 C07D213/79 C07D213/75 C07D413/04 C07D401/06 C07D401/12 A61K31/4427 A61K31/455 

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы

где R означает водород или галоид;

R¹ означает -(С≡С)_mR^1' или -(CR'=CR'')_mR¹',

где R^1' означает

а) галоид,

б) циано или следующие группы:

в)

г) -C(O)NR'R'',

д) -C(O)O(CH₂)_mR⁵,

e) -C(O)R⁵,

ж) -N(OH)-(CH₂)_mR⁵,

з) -NR'C(O)-(CH₂)_mR⁵,

и) -N[C(O)-R']₂,

к) -OR⁶,

л) -(CH₂)_m-SR⁶, -(CH₂)_m-S(O)R⁶ или -(CH₂)_m-S(O)₂R⁶,

м) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH₂)_nOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',

н) пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из N, О или S, и может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH₂)_nOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R'' или -C(O)R',

о) группировку пяти- или шестичленного насыщенного циклического третичного амина

которая может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S,

R'/R'' означают независимо друг от друга водород, гидрокси, (низш.)алкил, циклоалкил или арил, где (низш.)алкил, циклоалкил или арильная группа могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'''R'''', нитро, -(CH₂)_nOR''', -C(O)NR'''R'''', -C(O)OR''' или -C(O)R''',

R'''/R'''' означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,

R⁵ означает водород, циано, гидрокси, галоид, трифторметил, -C(O)OR', -OC(O)R' или арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH₂)nOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R', или означает пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, и может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH₂)_nOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',

R⁶ означает водород, (низш.)алкил, трифторметил или арил, где (низш.)алкильная или арильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -C(O)NR'R'', -(CH₂)_nOR', -C(O)OR' или -C(O)R', или означает пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, и может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH₂)_nOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',

R⁷ означает -C(O)-(CH₂)_mOH или оксогруппу;

R² означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или CF₃;

R³/R^3' означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, циклоалкильную группу;

R⁴/R^4' означают независимо друг от друга водород, галоид, CF₃, (низш.)алкил или (низш.)алкокси;

R и R² или R⁴ и R^4' могут быть вместе группой -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила, галоида или (низш.)алкокси;

Х означает -C(O)N(R⁸)-, (CH₂)_pО-, -(CH₂)_pN(R⁸)-, -N(R⁸)CO)- или -N(R⁸)-(СН₂)_p-;

где R⁸ означает водород или (низш.)алкил;

n означает 1 или 2;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

о означает 1 или 2;

р означает 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли отличаются тем, что имеют ценные терапевтические свойства. Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина-1 (NK-1, вещества Р). Вещество Р представляет собой природный ундекапептид, принадлежащий к тахикининовому семейству пептидов, причем последние так названы благодаря их быстрому сократительному действию на ткань экстраваскулярной гладкой мышцы. Рецептором вещества Р является член огромного семейства рецепторов, сопряженных с G-белком.

Нейропептидный рецептор вещества Р (NK-1) широко распространен во всей нервной системе млекопитающих (особенно в головном мозгу и ганглиях позвоночника), в системе кровообращения и периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной и в тощей кишке) и участвует в регуляции многих различных биологических процессов.

Центральное и периферическое действия тахикининового вещества Р млекопитающих ассоциированы с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительные заболевания пищеварительного тракта, а также с опосредованием рвотного рефлекса и с нарушениями модуляции центральной нервной системы (ЦНС), такими как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), страх (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депрессия (Science, 1998, 281, 1640-1645).

Доказательство полезности антагонистов тахикининовых рецепторов при боли, головной боли, особенно мигрени, болезни Альцгеймера, множественном склерозе, ослаблении синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменениях, отеке, таком как вызванный термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, астме/бронхиальной гиперреактивности и других респираторных заболеваниях, включая аллергический ринит, воспалительных заболеваниях кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждении глаза и глазных воспалительных заболеваниях рассмотрено в публикации «Тахикининовый рецептор и антагонисты тахикининового рецептора», J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина-1 создавались для лечения множества физиологических нарушений, ассоциированных с избытком или дисбалансом тахикинина, особенно вещества Р. Примеры состояний, в которые вовлечено вещество Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как страх, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Помимо этого, антагонисты рецептора нейрокинина-1 применимы для лечения укачивания и индуцированной рвоты.

Кроме того, в публикации New England Journal of Medicine, 340 (3), 190-195 (1999) описано ослабление индуцированной цисплатином рвоты с помощью селективного антагониста рецептора нейрокинина-1.

Более того, в патенте US 5972938 описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения тахикининового рецептора, такого как антагонист рецептора NK-1.

Затем применимость антагонистов рецептора нейрокинина-1 для лечения некоторых форм недержания мочи описана в Neuropeptides, 32 (1), 1-49 (1998) и в Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303 (1999),

Соединения формулы I могут также применяться в форме пролекарств. Примерами являются сложные эфиры, N-оксиды, фосфаты, гликоамидные сложные эфиры, глицеридные конъюгаты и тому подобное. Пролекарства могут увеличить преимущества данных соединений в адсорбции, фармакокинетике при распределении в мозге и транспорте в мозг.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение упомянутых выше соединений, содержащих их лекарственных средств и их изготовление, а также применение упомянутых выше соединений для контроля или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний и нарушений упомянутого ранее типа, или в изготовлении соответствующих лекарственных средств.

Термин «(низш.)алкил», как он используется в контексте, означает насыщенную линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет.-бутил и тому подобное. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Термин «циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода.

Термин «галоид» означает хлор, йод, фтор или бром.

Термин «(низш.)алкокси» означает группу, в которой алкильная часть такая, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода.

Термин «пяти- или шестичленная гетероарильная группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S» означает, например, следующие группы: пиррол-1-ил, имидазол-1 или -2-ил, пиразол-1-ил, пиридин-2, -3 или -4-ил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, тетрагидропиридинил или фурил.

Термин «пяти- или шестичленный насыщенный циклический третичный амин» означает, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоорфолин-1-оксо.

Термин «арил» означает моноциклический ароматический углеводородный радикал или бициклическую либо трициклическую кольцевую систему, в которой, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, предпочтительными являются фенильные, бензильные или нафтильные кольца.

Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются те, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение некоторых депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Основной депрессивный эпизод определен как период, по меньшей мере, в две недели, когда в течение большей части суток и почти каждый день наблюдается угнетенное настроение и потеря интереса или желания ко всем или почти всем видам деятельности.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых Х означает -C(O)N(CH₃)- и -(R⁴)_n означает 3,5-ди-CF₃. Примерами предпочтительных соединений данной группы являются те, в которых R³/R^3' означают оба водород, и R² означает метил, например, следующие соединения:

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-цианометил-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-о-толилникотинамид,

6-(5-ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиметилфенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2'-метил-4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-о-толилникотинамид,

6-(3-аминопроп-1-инил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанилметил)-4-о-толилникотинамид,

(RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-о-толилникотинамид или

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-гидроксипропокси)-N-метил-4-о-толилникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, где Х означает -N(СН₃)С(O)- и -(R⁴)_n означает 3,5-ди-CF₃. Примерами предпочтительных соединений данной группы являются те, в которых R³/R^3' означают оба метил, и R² означает метил, например, следующие соединения:

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,

(5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиацетиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(гидроксиацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)циклопропанкарбониламид циклопропанкарбоновой кислоты,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-хлор-4-o-толилпиридин-3-ил)-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипроп-1-инил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид или

(RS)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксибензолсульфинил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.

Кроме того, предпочтительными являются те соединения, в которых R³/R^3' означают оба метил и R² означает хлор, например, следующие соединения:

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-{4-(2-хлорфенил)-6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-3-ил)-N-метилизобутир амид или

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.

Данные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными специалистам, например описанным ниже способом, который включает

(а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹-R⁴, R и n имеют приведенные выше значения, или

(б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹-R⁴, R и n имеют приведенные выше значения, или

(в) восстановление соединения формулы

в соединение формулы

где значения заместителей приведены выше, или

(г) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где Z означает Cl, Br, I, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂С₆Н₄СН₃, и другие значения заместителей приведены выше, или

(д) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где Z означает Cl, Br, I, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂С₆Н₄СН₃, и значения других заместителей приведены выше, или

(е) восстановление соединения формулы

в соединение формулы

где значения заместителей приведены выше, или

при необходимости превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Кроме того, заместитель R¹ может быть модифицирован в пределах приведенных выше значений, например, для следующих соединений формул I-2, I-4, I-5, I-7, I-8, I-10, I-11, I-12, I-13 или I-14:

взаимодействием соединения формулы

с соединением формулы R^1' Н

с образованием соединения формулы

где заместители описаны выше, или

взаимодействием соединения формулы

с соединением формулы R⁶-Z

с образованием соединения формулы

где Z означает Cl, Br, I или -OS(O₂)С₆Н₄СН₃ или -OS(O₂)СН₃ и где остальные заместители описаны выше, или

взаимодействием соединения формулы

с R^1'- Br или R^1'- I с образованием соединения формулы

где заместители описаны выше, или

гидрированием соединения формулы

в соединения формул

или где заместители описаны выше, или

взаимодействием соединения формулы

с HNR'R'' с образованием соединения формулы

где заместители описаны выше, или

взаимодействием соединения формулы I-9 с LiBH₄ с образованием соединения формулы

и при необходимости соединения

где заместители описаны выше, или

взаимодействием соединения формулы I-11 с R⁶SH с образованием соединений формул

или где заместители описаны выше.

В соответствии с вариантом (а) способа получения прибавляют DIPEA (N-этилдиизопропиламин) к смеси соединения формулы II и соединения формулы III в дихлорметане, смесь перемешивают при температуре 25-40°С. Требуемое соединение формулы Ia после очистки выделяют с хорошим выходом.

Вариант (б) способа получения описывает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с образованием соединения формулы Ib. Реакцию проводят общепринятым способом, например, в растворителе, таком как смесь толуола и триэтиламина. Смесь нагревают при кипении в течение примерно 1 ч.

В соответствии с вариантом (в) способа получения соединение формулы Ib восстанавливают в соединение формулы Ic. Данную реакцию проводят общепринятым способом с восстанавливающим агентом, таким как LiAlH₄ или ВН₃·ТГФ.

Вариант (г) способа получения описывает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII, приводящую к образованию соединения формулы Ib. Данную реакцию проводят путем депротонирования соединения формулы VI с KHMDS (гексаметилдисилазидом калия) и последующего прибавления соединения формулы VII. Соответствующим растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.

В соответствии с вариантом (д) получают соединение формулы Id. Данную реакцию проводят путем депротонирования соединения формулы VIII с NaH и последующего прибавления соединения формулы VII. Реакцию проводят общепринятым способом.

Другой способ получения соединения формулы I описан в варианте (е). Соединение формулы Ia восстанавливают в соединение формулы Ie общепринятым способом, например, с LiAlH₄ или ВН₃·ТГФ.

Солеобразование проводят при комнатной температуре известными по сути способами, которые знакомы любому специалисту в этой области. Рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, но также и соли с органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и тому подобное.

Следующие схемы 1-18 описывают способы получения соединений формулы Ia более подробно. Данные реакции проводят общепринятым способом в условиях, описанных на следующих схемах. Исходными веществами являются известные соединения или они могут быть получены способами, известными специалистам.

В схемах использованы следующие сокращения:

PivClпивалоилхлоридTHFтетрагидрофуранTMEDAN,N,N',N'-тетраметиленэтилендиаминDIPEAN-этилдиизопропиламинKHMDSгексаметилдисилазид калияLDAдиизопропиламид литияDPPAдифенилфосфорилазидEDCгидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидаМСРВАм-хлорнадбензойная кислота

Схема 1

Z=Cl, Br, I или -OS(O₂)С₆Н₄СН₃ или -OS(O₂)СН₃

Заместители описаны выше.

Схема 2

Заместители имеют значения, описанные выше. R^1' может быть тем же, что R¹, за исключением хлора.

Схема 3

Заместители имеют значения, описанные выше. R^1' может быть тем же, что R¹, за исключением хлора.

Схема 4

Y=ОН, OR, вместе O(CR'R'')_qO, R означает водород или (низш.)алкил, R¹ и R⁶ описаны выше;

R',R''=H, CH₃, q=2, 3,

или СО, НО(СН₂)_mR⁵ или H(C≡C)_mR^1'

и кат. (Pd, Ni, Cu), m, R⁵ и R^1' описаны выше,

или

1) RMgCl, RMgBr, RMgl или R₂Mg, где R означает (низш.)алкил;

2)

R⁵ описан выше;

Остальные заместители описаны выше.

Схема 5

Заместители описаны выше.

Схема 6

Заместители описаны выше.

Схема 7

Z=Cl, Br, I или OS(O)₂C₆H₄CH₃ или OS(O)₂CH₃

Заместители описаны выше.

Схема 8

Y может быть заместителем в пяти- или шестичленной гетероарильной группе, описанной по п. (н) для R^1',

R¹ является замещенным по п. (н) для R¹,

R^1' является незамещенным по п. (н) для R¹.

Схема 9

R^1' означает арильную или гетероарильную группу.

Схема 10

Заместители на схемах 8, 9 и 10 описаны выше.

Схема 11

Схема 13

Схема 14

Заместители имеют приведенные выше значения.

Схема 15

Заместители имеют приведенные выше значения.

Схема 16

Заместители имеют приведенные выше значения.

Схема 17

Заместители имеют приведенные выше значения.

Схема 18

Заместители имеют приведенные выше значения.

Как упоминалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически применимые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было найдено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина-1 (NK-1, вещества Р).

Соединения исследовали в соответствии с тестами, приведенными в контексте.

Сродство исследуемых соединений к рецептору NK₁ оценивали на человеческих рецепторах NK₁ в клетках СНО (яичника китайского хомяка), инфицированных человеческим рецептором NK₁ (используя экспрессионную систему вируса Semliki) и радиоактивно меченных с [³Н]-веществом Р (конечная концентрация 0.6 нМ). Анализы связывания проводили в буфере HEPES (50 мМ, рН 7,4), содержащем BSA (0.04%), лейпептин (8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфоамидон (2 мкМ). Анализ связывания включал 250 мкл мембранной суспензии (1,25×10 клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера замещающего агента и 125 мкл [³H]-вещества Р. Кривые замещения измеряли, по меньшей мере, с семью концентрациями соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирок быстро фильтровали в вакууме через фильтры GF/C, предварительно пропитанные в течение 60 мин PEI (полиэтиленимином) (0.3%) с промыванием (2×2 мл) буфером HEPES (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, удержанную на фильтрах, измеряли с помощью сцинтилляционного счета. Все анализы проводили трижды, по меньшей мере, в 2 отдельных экспериментах.

Сродство предпочтительных соединений к рецептору NK-1, выраженное в виде pK_I, для описываемых соединений находится в диапазоне 8,50-9,50.

№ примераPK_I89,29138,79168,5268,65388,67429,08628,52668,57998,581138,78

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтический препарат может вводиться перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может осуществляться ректально, например в виде суппозиториев, или парентерально, например в виде инъекционных растворов.

Для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут подвергаться обработке с фармацевтически инертными неорганическими или органическими наполнителями. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут применяться в качестве таких наполнителей, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Соответствующими наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Соответствующими наполнителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Соответствующими наполнителями для инъекционных растворов, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Соответствующими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные или затвердевшие масла, воск, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Дозы могут меняться в широком диапазоне и, безусловно, будут соответствовать индивидуальным требованиям в каждом отдельном случае. В общем, в случае перорального введения должна быть принята суточная доза примерно 10-1000 мг на пациента соединения общей формулы I, хотя при необходимости приведенный верхний предел может быть также превышен.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение без ограничений. Все температуры даны в °С. Соединения 39, 54, 65, 81, 83, 92, 108, 109, 117 и 118 выходят за пределы приведенной формулы I.

Пример 1

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

(а) 6-Хлор-N-метилникотинамид

К 50 г (317 ммолей) 2-хлорникотиновой кислоты прибавляли 230 мл (3,16 ммоля) тионилхлорида при 0°С. После нагревания смеси при кипении в течение 2 ч избыток тионилхлорида удаляли перегонкой. Маслянистый коричневый остаток растворяли в 250 мл дихлорметана, раствор обрабатывали газообразным метиламином при 0°С до прекращения экзотермической реакции. Полученную суспензию разбавляли 1000 мл смеси дихлорметан/вода. Слои разделяли, водный слой экстрагировали 3×300 мл дихлорметана. Высушивание органического слоя сульфатом натрия и упаривание дали 53,2 г (98%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 171 [(М+Н)⁺ 15].

(б) 6-Хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 3,41 г (20,0 ммолей) 6-хлор-N-метилникотинамида в 80 мл тетрагидрофурана прибавляли при 0°С 50 мл (50 ммолей) 1 М раствора о-толилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С, затем прибавляли по каплям 5,7 мл (100 ммолей) уксусной кислоты и раствор 5,1 г (22 ммоля) 2,3-дихлор-5,6-циано-1,4-бензохинона в 18 мл тетрагидрофурана. По завершении прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. После прибавления 30 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия разбавляли 1 л этилацетата и 200 мл воды. Слои разделяли, органический слой промывали 4×250 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои экстрагировали 3×500 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили сульфатом натрия. Концентрирование дало 5,44 г красно-коричневого масла. Колоночная флэш-хроматография дала 2,15 г (43%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 260 (М⁺, 11); t_пл 91-93°C.

(в) трет.-Бутиловый эфир 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Смесь 8,31 г (31,9 ммоля) 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида, 6,53 г (35,0 ммолей) 1-трет.-бутоксикарбонилпиперазина, 16,7 мл (95,6 ммоля) N-этилдиизопропиламина и каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина нагревали при кипении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяли в дихлорметане и дважды промывали 0,1 М водным раствором хлористоводородной кислоты. Высушивание сульфатом натрия и концентрирование дали 10,7 г неочищенного продукта. Флэш-хроматография дала 6,28 г (48,0%) заглавного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 260 [(М+Н)⁺, 100].

(г) трет.-Бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

К раствору 6,28 г (15,3 ммоля) трет.-бутилового эфира 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 250 мл тетрагидрофурана прибавляли 20 мл 1 М раствора (20 ммолей) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране при 0°С. Через 30 мин прибавляли по каплям 2,81 мл (15,3 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После добавления воды и 1 М водного раствора гидроксида натрия экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Флэш-хроматография дала 6,89 г (70,8%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 637 [(М+Н)⁺, 100].

(д) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-о-толилникотинамид

К раствору 6,60 г (104 ммоля) трет.-бутилового эфира 4-{5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты и 8,40 мл (207 ммолей) метанола в 50 мл этилацетата прибавляли 14,7 мл (207 ммолей) ацетилхлорида при 0°С. Через 4 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и обрабатывали 1 М раствором гидроксида натрия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 5,36 г неочищенного продукта. Флэш-хроматография дала 4,86 г (87,4%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 537 [(М+Н)⁺, 100].

(е) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(4-бромацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 0,30 г (0,56 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-о-толилникотинамида в 4 мл дихлорметана прибавляли по каплям последовательно 0,055 мл (0,62 ммоля) бромацетилбромида и 4 мл 2 М водного раствора карбоната натрия при 10°С. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,36 г неочищенного продукта. Флэш-хроматография дала 0,26 г (89%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 657 [(М+Н)⁺ 100, 1 Br].

(ж) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 0,12 г (0,18 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(4-бромацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамида, 1,2 мл 1-метил-2-пирролидона и 0,2 мл полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия перемешивали при 100° в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры и разбавления водой смесь экстрагировали пятью порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме (0,5 мбар) при 70°С. Флэш-хроматография дала 71 мг (64%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 595 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 2

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 10,0 г (38,4 ммоля) 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида в 190 мл тетрагидрофурана прибавляли при 0°С 46 мл 1 М раствора (46 ммолей) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Через 30 мин к образующейся суспензии по каплям прибавляли 8,5 мл (46 ммолей) 3,5-би(трифторметил)-бензилбромида. По завершении прибавления охлаждающую баню со смесью льда и воды убирали, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию прекращали добавлением воды. Доводили рН смеси до 3 с 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 10 мин. Подщелачивание с 1 М водным раствором гидроксида натрия до рН 8 предшествовало концентрированию для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 21,4 г неочищенного продукта. Колоночная хроматография дала 18,4 г (98,5%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 485 [(М-Н)⁺, 2].

Пример 3

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-цианометил-N-метил-4-о-толилникотинамид

(а) Этиловый эфир (RS)-{5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}циануксусной кислоты

Смесь 1,00 г (2,05 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида, 0,44 мл (4,1 ммоля) этилового эфира циануксусной кислоты и 0,46 г (4, 1 ммоля) трет.-бутилата калия в 2 мл диметилсульфоксида перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли 10 мл полунасыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагировали 3 порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями воды, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 1,2 г неочищенного продукта. Флэш-хроматография дала 0,681 г (58,8%) заглавного соединения в виде желтой пены.

МС (m/z, %): 563 (М⁺, 80).

(б) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-цианометил-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 650 мг (1,15 ммоля) этилового эфира (RS)-{5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}циануксусной кислоты и 0,20 г (4,6 ммоля) хлористого лития во влажном диметилсульфоксиде перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями воды, сушили сульфатом магния и концентрировали, получая 595 мг неочищенного продукта. Флэш-хроматография дала 396 мг (69,9%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 492 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 4

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 1,00 г (2,05 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида в 10 мл 2-бутанона прибавляли при комнатной температуре 1,1 г (7,2 ммоля) йодистого натрия и 0,28 мл (2,1 ммоля) йодистоводородной кислоты (57% в воде). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали, получая 1,5 г неочищенного продукта. Флэш-хроматография дала 1,11 г (93,6%) заглавного соединения в виде желтого масла.

МС (m/z, %): 579 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 5

3,5-Бис(трифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

Смесь 100 мг (0,173 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида, 21 мг (0,17 ммоля) 4-пиридобороновой кислоты, 5 мл диметоксиэтана и 5 мл 2 М водного раствора карбоната натрия дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления 20 мг (0,017 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли водой и экстрагировали 3 порциями этилацетата. Органические экстракты промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали. Колоночная хроматография дала 59 мг (64%) заглавного соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 530 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 6

Метиловый эфир 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 690 мг (1,19 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида, 0,33 мл (2,4 ммоля) триэтиламина и 1,9 мл (48 ммолей) метанола в 10 мл N,N-диметилформамида дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. Заполнение колбы газообразным монооксидом углерода из баллона предшествовало прибавлению 31 мг (0,12 ммоля) трифенилфосфина и 23 мг (0.102 ммоля) ацетата палладия (II). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Флэш-хроматография дала 407 мг (66,8%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 511 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 7

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 9 мг (4 ммоля) боргидрида лития в 0,5 мл диэтилового эфира прибавляли раствор 346 мг (0,678 ммоля) метилового эфира 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты в 0,6 мл толуола. Смесь постепенно нагревали до 100°С, при этом отгонялся диэтиловый эфир. После нагревания в течение 2 ч при 100°С образующуюся суспензию концентрировали. Остаток обрабатывали 5 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты в течение 5 мин. Подщелачивание карбонатом калия предшествовало экстракции трет.-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Флэш-хроматография дала 240 мг (73,4%) заглавного соединения в виде светло-коричневого масла.

МС (m/z, %): 481 [(М-Н)⁺, 6].

Пример 8

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси(2-гидроксиэтил)амино]-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

(а) 4-(5-Нитро-2-пиридил)морфолин

К раствору 20 г (126 ммолей) 2-хлор-5-нитропиридина в 150 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям 27 мл (315 ммолей) морфолина в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при кипении в течение дополнительных 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме, остаток перерастворяли в 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получая 27,3 г (выход количественный) заглавного соединения в виде желтого твердого вещества. Т_пл 142-143°.

(б) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамид

К раствору 27,3 г (126 ммолей) 4-(5-нитро-2-пиридил)морфолина в 600 мл метанола прибавляли 2,5 г 10% палладия на активированном угле. Реакционную смесь гидрировали (комнатная температура до примерно 45°С, 1 бар) до поглощения теоретического количества водорода (примерно 3 ч). Катализатор отделяли фильтрованием и промывали 2×100 мл метанола. Фильтрат упаривали в вакууме, получая 22,6 г пурпурного масла, которое по анализу тонкослойной хроматографией содержало примерно 95% требуемого производного анилина.

Данный неочищенный продукт растворяли в смеси 240 мл тетрагидрофурана и 60 мл диэтилового эфира. После охлаждения до 0°С прибавляли одной порцией 26 мл (189 ммолей) триэтиламина. Продолжали перемешивание и прибавляли по каплям 23 г (189 ммолей) пивалоилхлорида в течение 10 мин. Убирали баню со льдом, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем удаляли растворитель в вакууме, остаток суспендировали в 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали 3×200 мл дихлорметана, сушили (сульфат натрия) и упаривали. Перекристаллизация твердого остатка из смеси этилацетат/гексан (1:8) дала 28,6 г (86%) заглавного соединения в виде белых кристаллов.

МС (m/z.%): 171 [(М+Н)⁺, 100].

(в) N-(4-Йод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамид

Раствор 28,4 г (108 ммолей) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамида и 49 мл (324 ммоля) N,N,N',N,-тетраметилэтилендиамина в 600 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона охлаждали в бане с сухим льдом до -78°С. В течение 1 ч прибавляли по каплям 202 мл (324 ммоля) 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане. Реакционной смеси давали нагреться до -35°С в течение ночи. После повторного охлаждения до -78°С прибавляли по каплям в течение 15 мин 37 г (146 ммолей) йода, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана. Баню с сухим льдом заменяли на баню со льдом и, когда температура реакционной смеси достигла 0°С, в течение 10 мин прибавляли раствор 90 г (363 ммоля) пентагидрата тиосульфата натрия в 250 мл воды. Затем прибавляли 1000 мл диэтилового эфира и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали 2×500 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Флэш-хроматография дала 15,6 г (37%) заглавного соединения в виде светло-коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии при комнатной температуре.

МС (m/z, %): 389 (М⁺, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).

(г) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамид

Смесь 3,50 г (9,0 ммолей) N-(4-йод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамида, 35 мл толуола, 18 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 312 мг (0,27 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 1,34 г (9,9 ммоля) о-толилбороновой кислоты нагревали в атмосфере аргона при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Очистка остатка флэш-хроматографией дала 3,23 г (выход количественный) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 354 [(М+Н)⁺, 100].

(д) 6-Морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламин

Суспензию 2,93 г (8,28 ммоля) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамида в 80 мл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты и 5 мл 1-пропанола нагревали до 90-95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали 3×20 мл диэтилового эфира и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли 20 мл воды и доводили рН до 7-8 добавлением 28% раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом. Продукт экстрагировали 4×100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получая 2,31 г (выход количественный) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 269 (М⁺, 100).

(е) Метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амин

Раствор 2,24 г (8,3 ммоля) 6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламина в 17 мл триметилортоформиата и 3 капли трифторуксусной кислоты нагревали в течение 2 ч при 130°С. Реакционную смесь упаривали и сушили в вакууме в течение 30 мин. Оставшееся масло растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом прибавляли по каплям к 630 мг (16,6 ммоля) алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, снова охлаждали до 0°С и подкисляли (рН 1-2) добавлением 28% раствора хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 5 мин прибавляли 28% раствор гидроксида натрия до рН 10. Раствор фильтровали через целит, упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией, получая 1,56 г (66%) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 283 (М⁺, 100).

(ж) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид

Раствор 1,46 г (5,15 ммоля) метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амина и 1,32 мл (7,73 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 15 мл дихлорметана охлаждали в бане со льдом и прибавляли по каплям 1,8 г (5,67 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид. Реакционную смесь нагревали до 35-40°С в течение 3 ч, снова охлаждали до комнатной температуры и перемешивали с 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая 2,9 г (выход количественный) заглавного соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 131-132°С.

(з) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Смесь 1,0 г (1,76 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида, 100 мг (0,48 ммоля) гидрата хлористого рутения (III), 832 мг (3,87 ммоля) перйодата натрия, 3,5 мл четыреххлористого углерода, 3,5 мл ацетонитрила и 5,3 мл воды перемешивали в течение 4 суток при комнатной температуре. Прибавляли дихлорметан, органический слой отделяли, промывали раствором бисульфита натрия и фильтровали через целит. К фильтрату прибавляли 10 мл 1 н. раствора гидроксида калия и 20 мл метанола. После нагревания смеси в течение 1 ч при 40°С растворители удаляли в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией, получая 352 мг (37%) заглавного соединения в виде светло-коричневой пены.

МС (m/z, %): 540 [(М+Н)⁺, 100].

(и) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид

К раствору 500 мг (0,93 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в 5 мл дихлорметана прибавляли при охлаждении льдом 240 мг (0,97 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты (примерно 70%) в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С реакционную смесь дважды промывали насыщенным раствором карбоната натрия, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Неочищенное вещество суспендировали в смеси дихлорметана и гексана, фильтровали и сушили в вакууме, получая 345 мг (62%) заглавного соединения в виде белых кристаллов.

МС (m/z, %): 556 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 9

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-{4-(2-хлорфенил)-6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневой пены с сопоставимым выходом в соответствии с описанной выше методикой получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамида, используя 2-хлорфенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты на этапе (г).

МС (m/z, %): 576 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 10

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид

К охлажденной льдом суспензии 1,2 г (7,12 ммоля) гидрата оксида рутения (IV) в смеси 50 мл четыреххлористого углерода и 50 мл воды прибавляли 9,0 г (42 ммоля) перйодата натрия. После перемешивания в течение 30 мин органический слой отделяли, водный слой экстрагировали 2×10 мл четыреххлористого углерода. Объединенные органические слои фильтровали через целит, охлаждали до 0°С и медленно прибавляли к охлажденному льдом раствору 2,0 г (3,54 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида в 20 мл четыреххлористого углерода. Смесь перемешивали дополнительные 15 мин при 0°С, фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получали 704 мг (34%) заглавного соединения в виде бесцветной пены.

МС (m/z, %): 580 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 11

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого масла с сопоставимыми выходами в соответствии с описанной методикой получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамида.

МС (m/z, %): 600 [(М+Н)⁺ 100].

Пример 12

(5-{[2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты

(а) N²-Бензил-N⁵-метил-4-о-толилпиридин-2,5-диамин

Заглавное соединение получали, следуя методикам, описанным выше для синтеза метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амина.

МС (m/z, %): 304 [(М+Н)⁺, 100].

(б) Бензиловый эфир бензил-(5-метиламино-4-о-толилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты

К раствору 2,03 г (6,7 ммоля) N²-бензил-N⁵-метил-4-о-толилпиридин-2,5-диамина в 100 мл дихлорметана и 40 мл N-этилдиизопропиламина прибавляли по каплям при 0°С раствор 2,1 мл (14,09 ммоля) бензилхлорформиата в 50 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой (2×50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (сульфатом магния) и упаривали. Хроматография остатка дала 2,36 г (80%) заглавного соединения в виде светло-коричневых кристаллов. Т_пл 110-112°С.

МС (m/z, %): 438 [(М+Н)⁺, 100].

(в) Бензиловый эфир бензил-(5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино)-4-о-толилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты

К раствору 1,075 г (2,5 ммоля) бензилового эфира бензил-(5-метиламино-4-о-толилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты в 10 мл дихлорметана и 1 мл N-этилдиизопропиламина прибавляли по каплям при 0°С раствор 1,15 г (3,5 ммоля) хлорангидрида 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты в 2 мл дихлорметана, смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор промывали водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (сульфатом магния) и упаривали. Хроматографией остатка получали 1,15 г (62%) заглавного соединения в виде желтого масла.

МС (m/z, %): 720 [(М+Н)⁺, 100].

(г) N-(6-Бензиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

К раствору 973 мг (1,35 ммоля) бензилового эфира бензил-(5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты в 13 мл метанола и 1 мл N,N-диметилформамида прибавляли 40 мг 10% палладия на активированном угле, смесь гидрировали (комнатная температура, 1 бар) в течение 1 ч. Отделение катализатора фильтрацией и упаривание фильтрата привели к 795 мг (выход количественный) заглавного соединения в виде желтого масла.

МС (m/z, %): 586 [(М+Н)⁺, 100].

(д) N-(6-Амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Раствор 750 мг (1,28 ммоля) N-(6-бензиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 25 мл 5 н. раствора хлористоводородной кислоты в этаноле упаривали досуха, остаток растворяли в 30 мл метанола и гидрировали в присутствии 60 мг 10% палладия на активированном угле (комнатная температура, 10 бар) в течение 20 ч. После отделения катализатора фильтрацией и упаривания растворителя остаток растворяли в 30 мл этилацетата, дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили (сульфатом магния). Упаривание растворителя дало 514 мг (81%) заглавного соединения в виде светло-коричневых кристаллов.

МС (m/z, %): 496 [(М+Н)⁺, 100].

(е) (5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино)-4-о-толилпиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты

К раствору 100 мг (0,20 ммоля) N-(6-амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл дихлорметана прибавляли 27 мг (0,21 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 30 мг (0,21 ммоля) ацетоксиацетилхлорида. После перемешивания в течение ночи растворитель упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией, получая 62 мг (52%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 618 [(M+Na)⁺, 19], 596 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 13

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиацетиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 30 мг (0,05 ммоля) (5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино)-4-о-толилпиридин-2-илкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана прибавляли при комнатной температуре 2 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 15 мин прибавляли этилацетат, водную фазу отделяли, органический слой сушили (сульфатом натрия). После упаривания остаток очищали флэш-хроматографией, получая 15 мг заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 576 [(M+Na)⁺, 19], 554 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 14

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(гидроксиацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 70 мг (0,12 ммоля) (5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-илкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты в 4 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона прибавляли по каплям 0,13 мл (0,12 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре, прибавляли 17 мг (0,12 ммоля) йодистого метила. После перемешивания в течение ночи прибавляли насыщенный раствор хлористого аммония, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили сульфатом натрия, упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией, получая 12 мг (18%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 590 [(M+Na)⁺, 31], 568 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 15

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 100 мг (0,20 ммоля) N-(6-амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл пиридина прибавляли при комнатной температуре 54 мг (0,50 ммоля) триметилхлорсилана. После перемешивания в течение 15 мин данную смесь медленно прибавляли при перемешивании к 155 мг (1,0 ммоль) хлорангидрида янтарной кислоты и продолжали перемешивание в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией, получая 29 мг (25%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 600 [(M+Na)⁺, 16], 596 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 16

(5-{[2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино)-4-о-толилпиридин-2-ил)циклопропанкарбониламид циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору 100 мг (0,20 ммоля) N-(6-амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл дихлорметана прибавляли при 0°С 29 мг (0,21 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 46 мг (0,44 ммоля) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией, получая 80 мг (63%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 654 [(M+Na)⁺, 30], 632 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 17

(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с сопоставимым выходом в соответствии с методикой, описанной выше для получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, используя 3-пиридилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 530 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 18

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(2-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 99% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, используя 2-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороной кислоты.

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 19

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(3-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла с выходом 81% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, используя 3-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 20

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(4-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 90% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, используя 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 21

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 80 мг (0,14 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамида в 1,5 мл дихлорметана прибавляли по каплям при 0°С 0,17 мл 1 М раствора трехбромистого бора в дихлорметане (0,17 ммоля). Давали температуре подняться до комнатной в течение ночи. Прибавляли воду и 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты. Через 5 мин смесь нейтрализовали добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Водный слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 67 мг (86%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

MC (m/z, %): 545 [(M+H)⁺, 100].

Пример 22

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(3-гидроксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с сопоставимым выходом в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамида, используя N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамида.

MC (m/z, %): 545 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 23

N-(3,5)-Бистрифторметилбензил)-6(4-гидроксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 80 мг (0,14 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-метоксифенил)-N-метил-4-о-толилникотинамида в 1,5 мл дихлорметана прибавляли по каплям при 0°С 0,43 мл 1 М раствора трехбромистого бора в дихлорметане (0,43 ммоля). Охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Прибавляли воду и 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты. Через 5 мин смесь нейтрализовали добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 63 мг (81%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

MC (m/z, %): 545 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 24

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

(а) 3-Бром-2-хлорпиридин

К раствору 15,0 г (75,8 ммоля) 5-бром-2-метоксипиридина в 90 мл безводного N,N-диметилформамида медленно прибавляли при 0°С 21,2 мл (227 молей) хлорокиси фосфора. По окончании прибавления реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 30 мин. При данной температуре реакция стала экзотермической. Нагревающую баню временами удаляли, так чтобы внутренняя температура не превышала 120°С. Когда внутренняя температура начала снижаться, нагревание возобновили и реакционную смесь выдерживали при внутренней температуре 100-110°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры обратный холодильник заменяли на прямой с насадкой Кляйзена и заглавное соединение получали в виде смеси с N,N-диметилформамидом путем вакуумной перегонки при 40-50°С (1-10 мбар). Дистиллят разбавляли циклогексаном и промывали двумя порциями воды. Объединенные водные слои экстрагировали циклогексаном. Соединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 11,0 г (76%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, изотопный мультиплет, %): 191 (М⁺, 75), 193 (100), 195 (24).

(б) 5-Бром-2-хлор-4-йодпиридин

К раствору 12 мл (83 ммоля) диизопропиламина в 80 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли при -78°С в течение 15 мин в атмосфере аргона 52 мл раствора н-бутиллития в гексане (1,6 М, 83 ммоля). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Прибавляли раствор 15,2 г (79,0 ммолей) 5-бром-2-хлорпиридина в 160 мл безводного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -70°С. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч. Раствор 24 г (95 ммолей) йода в 160 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -70°С. Реакционную смесь перемешивали еще 30 мин при -78°С. Давали нагреться реакционной смеси до -10°С и обрабатывали 120 мл водного раствора тиосульфата натрия (1 М, 120 ммолей). Слои разделяли, водный слой экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои дважды промывали насыщенным раствором гидроксида аммония, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в горячем гептане и оставляли стоять в течение ночи. Отделение осадка фильтрацией и высушивание в вакууме привели к 19,3 г (77%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 318 (М⁺, 100).

(в) 5-Бром-2-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин

Смесь 10,8 г (33,9 ммоля) 5-бром-2-хлор-4-йодпиридина, 5,84 г (37,3 ммоля) 2-хлорфенилбороновой кислоты, 200 мл диметоксиэтана и 50 мл 2 М водного раствора карбоната натрия дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После добавления 381 мг (1, 70 ммоля) ацетата палладия (II) и 917 мг (3,39 ммоля) трифенилфосфина реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Охлаждение до комнатной температуры предшествовало разбавлению водой и экстракции двумя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и концентрировали. Колоночная хроматография дала 7,74 г (75%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, изотопный мультиплет, %): 301 (М⁺, 60), 303 (100), 305 (45).

(г) Этиловый эфир 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты

К раствору 2,00 г (6,60 ммоля) 5 бром-2-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридина в 66 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям при -100°С в атмосфере аргона 4,3 мл раствора н-бутиллития в гексане (1,6 М, 6,9 ммоля). Тонкослойная хроматография показала, что замена брома на литий прошла полностью через 5 мин. После прибавления 0,71 мл (7,3 ммоля) этилхлорформиата реакционной смеси дали медленно нагреться до -78°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. В течение ночи реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Гашение реакции небольшим количеством воды предшествовало разбавлению трет.-бутилметиловым эфиром и промывке водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 1,66 г (85%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 295 (N 97), 250 [(M-OEt)⁺, 100].

(д) 6-Хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновая кислота

Смесь 3,20 г (10,8 ммоля) этилового эфира 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты, 50 мл диоксана и 50 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Разбавляли водой с последующей промывкой двумя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои экстрагировали 1 М водным раствором гидроксида натрия. Объединенные водные слои подкисляли до рН 2 с 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали четырьмя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 2,90 г (100%) заглавного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (ионизация распылением с образованием отрицательных ионов, m/z, %): 266 [(М-Н⁺)^-, 100].

(е) трет.-Бутиловый эфир [6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты

Смесь 650 мг (2,42 ммоля) 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты, 0,54 мл (2,42 ммоля) дифенилфосфорилазида, 0,34 мл (2,42 ммоля) триэтиламина и 8 мл трет.-бутанола. нагревали при кипении в течение 1 ч. Охлаждали до комнатной температуры с последующим упариванием растворителя в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором хлористого аммония, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 695 мг (85%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 339 [(М+Н)⁺, 76].

(ж) трет.-Бутиловый эфир [6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты

К раствору 1,21 г (3,57 ммоля) трет.-бутилового эфира [6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты в 35 мл N,N-диметилформамида прибавляли при комнатной температуре 0,18 г (3,7 ммоля) гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле). Через 30 мин прибавляли 0,25 мл (3,9 ммоля) йодистого метила, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Гашение реакции предшествовало экстракции с трет.-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывали двумя порциями воды, объединенные водные слои экстрагировали двумя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 1,26 г (100%) заглавного соединения в виде светло-желтой аморфной массы.

МС (m/z, %): 353 [(М+Н)⁺, 92].

(з) [6-Хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метиламин

Раствор 1,26 г (3,55 ммоля) трет.-бутилового эфира [6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты и 3,34 мл (42,8 ммоля) трифторуксусной кислоты в 11 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавление 2 М водного раствора карбоната натрия предшествовало экстракции двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,89 г (99%) заглавного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 253 [(M+H)⁺, 100].

(и) 2-(3,5-Бистрифтометилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 180 мг (0,711 ммоля) [6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метиламина в 7 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона 0,86 мл 0,91 М раствора (0,78 ммоля) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Через 45 мин прибавляли 295 мг (0,924 ммоля) хлорангидрида 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили водой с последующим разбавлением трет.-бутилметиловым эфиром и промывкой 2 М водным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали двумя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Флэш-хроматография дала 254 мг (67%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z.%): 535 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 25

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Смесь 250 мг (0,467 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 24), 250 мг (1,64 ммоля) йодистого натрия и 0,12 мл (0,99 ммоля) йодистоводородной кислоты (57% в воде) в 5 мл 3-метил-2-бутанона нагревали при 80°С в течение 5 ч в запаянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли трет.-бутилметиловым эфиром и обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография дала 218 мг (48%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 627 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 26

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-(6-хлор-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с сопоставимыми выходами в соответствии с описанными выше методиками получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 24), используя на этапе (в) о-толилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.

MC (m/z, %): 514 (M⁺, 5).

Пример 27

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 58% в соответствии с описанной выше методикой получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 25), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-хлор-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 26) вместо 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[б-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида.

МС (m/z, %): 606 (М⁺, 13).

Пример 28

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в соответствии с описанными выше методиками получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 24), используя на этапе (в) (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.

Пример 29

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в соответствии с описанной выше методикой получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 25), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид вместо 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида.

Пример 30

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества в соответствии с описанными выше методиками получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 24), используя на этапе (в) 4-фторфенилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 519 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 31

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(4-фторфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в соответствии с описанной выше методикой получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 25), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (пример 30) вместо 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида.

Пример 32

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-N-метилникотинамид

К раствору 300 мг (1,12 ммоля) 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты (пример 24, этап (д)) в 12 мл дихлорметана прибавляли при 0°С 0,15 мл (1,7 ммоля) оксалилхлорида и одну каплю N,N-диметилформамида. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток вновь растворяли в 6 мл дихлорметана и при 0°С по каплям прибавляли раствор 432 мг (1,68 ммоля) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина, 0,39 мл (2,2 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 7 мг (0,06 ммоля) 4-(N,N-диметиламино)пиридина в 6 мл дихлорметана. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали двумя порциями 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном. Соединенные органические экстракты промывали двумя порциями 1 М водного раствора гидроксида натрия. Объединенные щелочные слои экстрагировали дихлорметаном. Соединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 475 мг (84%) заглавного соединения в виде светло-желтой аморфной массы.

МС (m/z, %): 507 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 33

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-4-(2-хлорфенил)-6-йод-N-метилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневой аморфной массы с выходом 21% в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), используя N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-N-метилникотинамид (пример 32) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-o-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 599 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 34

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилникотинамид

(а) 6-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)никотиновая кислота

Заглавное соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества с сопоставимыми выходами в соответствии с описанными выше методиками получения 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты (пример 24, этап (д)), используя на этапе (в) (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.

МС (ионизация распылением с образованием отрицательных ионов, m/z, %): 264 [(М-Н⁺)^-, 100].

(б) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 92% в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-N-метилникотинамида (пример 32), используя 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)никотиновую кислоту вместо 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты.

МС (m/z, %): 505 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 35

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-йод-N-метилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде желтого вязкого масла с выходом 50% в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), используя N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилникотинамид (пример 34) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 597 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 36

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(4-фторфенил)-N-метилникотинамид

(а) 6-Хлор-4-(4-фторфенил)никотиновая кислота

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с сопоставимыми выходами в соответствии с описанными выше методиками получения 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты (пример 24, этап (д)), используя на этапе (в) 4-фторфенилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.

МС (ионизация распылением с образованием отрицательных ионов, m/z, %): 250 [(М-Н)⁺, 100].

(б) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(4-фторфенил)-N-метилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 98% в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-N-метилникотинамида (пример 32), используя 6-хлор-4-(4-фторфенил)никотиновую кислоту вместо 6-хлор-4-(2-хлорфенил)никотиновой кислоты.

МС (m/z, %): 491 [(M+H)⁺, 100].

Пример 37

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-4-(4-фторфенил)-6-йод-N-метилникотинамид

Заглавное соединение получали в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), используя N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-4-94-фторфенил)-N-метилникотинамид (пример 36) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида.

Пример 38

6-(5-Ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 49% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 5-ацетил-2-тиофенбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 577 [(М+Н)⁺, 100],

Пример 39

(RS)-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-[5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил]-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 50 мг (0,087 ммоля) 6-(5-ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 38), 7 мг (0,2 ммоля) боргидрида натрия в 1 мл этанола и небольшое количество тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением воды с последующим прибавлением 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали 3 порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 48 мг (96%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 579 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 40

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 83% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 548 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 41

трет.-Бутиловый эфир 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты

Заглавное соединение получали в виде светло-оранжевого твердого вещества с выходом 61% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя трет.-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 634 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 42

(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

Раствор 258 мг (0,407 ммоля) трет.-бутилового эфира 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (пример 41) и 0,26 мл (3,3 ммоля) трифторуксусной кислоты в 2 мл дихлорметана нагревали при кипении в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 135 мг (62%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 534 [(M+H)⁺, 100].

Пример 43

(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид 1'-циклопропилметил-4-о-толил-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

Смесь 60 мг (0,11 ммоля) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 42), 0,011 мл (0,11 ммоля) (бромметил)циклопропана и 19 мг (0,14 ммоля) карбоната калия в 1,5 мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 28 мг (42%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 588 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 44

Метиловый эфир 4-{5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}бензойной кислоты

Смесь 200 мг (0,346 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), 95 мг (0,52 ммоля) 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты и 155 мг (0,692 ммоля) фосфата калия в 4 мл диоксана дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После добавления 9,5 мг (0,010 ммоля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,0025 мл (0,02 ммоля) триметилфосфита реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 5 ч. Охлаждали до комнатной температуры с последующим разбавлением трет.-бутилметиловым эфиром, фильтрацией через декалит и упариванием растворителя в вакууме. Колоночная хроматография дала 50 мг (25%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 587 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 45

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиметилфенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 41% в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 7), используя метиловый эфир 4-{5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}бензойной кислоты (пример 44) вместо метилового эфира 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты.

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 46

(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид 2'-метил-4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

(а) 4-Йод-2-метилпиридин

Заглавное соединение получали в виде красно-коричневого твердого вещества с выходом 84% в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), используя 4-хлор-2-метилпиридин вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 219 (М⁺ 100).

(б) (3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид 2'-метил-4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

Смесь 300 мг (1,37 ммоля) 4-йод-2-метилпиридина, 383 мг (1,51 ммоля) бис(пинаколато)дибора и 403 мг (4,11 ммоля) ацетата калия в 8,5 мл N,N-диметилформамида дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления 112 мг (0,137 ммоля) аддукта дихлор-(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий (II)-дихлорметан реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры с последующим прибавлением 4 мл 2 М водного раствора карбоната натрия, 396 мг (0,685 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4) и 56 мг (0,068 ммоля) аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-палладий (II)-дихлорметан. Реакционную смесь снова нагревали до 80°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Высушивание в высоком вакууме при 50 С и флэш-хроматография дали 292 мг (78%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 544 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 47

(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2'-метил[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневой аморфной массы с выходом 42% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 2'-метил-4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 46), используя N-(3,5-бистрифторметилбензил)-4-(2-хлорфенил)-6-йод-N-метилникотинамид (пример 33) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида.

MC (m/z.%): 564 [(M+H)⁺, 100].

Пример 48

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 31% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 2'-метил-4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 46), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-йодпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (пример 25) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида.

MC (m/z, %): 592 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 49

трет.-Бутиловый эфир 5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино)-4-о-толил-3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты

Заглавное соединение получали в виде оранжевого вязкого масла с выходом 64% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)-метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и трет.-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

MC (m/z, %): 662 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 50

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(4-цианофенил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 67% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 4-цианофенилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 582 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 51

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(4-фторфенил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 45% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 4-фторфенилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 575 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 52

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3,4-дифторфенил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 85% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 593 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 53

N-[6-(4-Ацетилтиофен-2-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 45% в соответствии с описанной выше методикой получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (пример 5), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-o-толилникотинамида и 5-ацетил-2-тиофенбороновую кислоту вместо 4-пиридилбороновой кислоты.

МС (m/z, %): 605 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 54

(ДУ)-2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-{6-[5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 64% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения (RS)-2-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-[5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил]-N-метил-4-o-толилникотинамида (пример 39), используя N-[6-(4-ацетилтиофен-2-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид (пример 53) вместо 6-(5-ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 607 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 55

5-[(3,5-Бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновая кислота

Смесь 0,50 г (0,98 ммоля) метилового эфира 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)-метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 6), 10 мл метанола, 10 мл диоксана и 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Разбавляли водой с последующей промывкой трет.-бутилметиловым эфиром. Водный слой подкисляли до рН 2 с 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,38 г (78%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (ионизация распылением с образованием отрицательных ионов, m/z, %):495 [(М-Н)⁺, 100].

Пример 56

2-[(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид], 5-циклопропиламид 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты

Смесь 80 мг (0,16 ммоля) 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 55), 0,12 мл (1,6 ммоля) циклопропиламина, 63 мг (0,32 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина в 2 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Прибавляли насыщенный водный раствор хлористого аммония с последующей экстракцией четырьмя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 56 мг (65%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 536 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 57

2-[(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид], 5-(циклопропилметиламид) 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты

К раствору 49 мг (0,092 ммоля) 2-[(3,5-бистрифторметилбензил)метиламида], 5-циклопропиламида 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты (пример 56) в 1 мл тетрагидрофурана прибавляли при 0°С 0,12 мл 0,91 М раствора (0,11 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Через 30 мин прибавляли 0,007 мл (0,1 ммоля) йодистого метила. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водой и 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Флэш-хроматография дала 38 мг (76%) заглавного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 550 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 58

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 85% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 2-[(3,5-бистрифторметилбензил)метиламида], 5-циклопропиламида 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты (пример 56), используя морфолин вместо циклопропиламина.

МС (m/z, %): 566 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 59

2-[(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид], 5-[(2-гидроксиэтил)амид] 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 65% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 2-[(3,5-бистрифторметилбензил)метиламида], 5-циклопропиламида 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты (пример 56), используя этаноламин вместо циклопропиламина.

МС (m/z, %): 540 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 60

2-[(3,5-Бистрифторметилбензил)метиламид], 5-(карбамоилметилметиламид) 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 8% после препаративной тонкослойной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 2-[(3,5-бистрифторметилбензил)метиламида], 5-циклопропиламида 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты (пример 56), используя эквимолярную смесь гидрохлорида саркозина и триэтиламина вместо циклопропиламина.

МС (m/z, %): 567 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 61

2-Амид, 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид] 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты

К раствору 200 мг (0,403 ммоля) 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метил-карбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 55) в 4 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли при комнатной температуре 0,042 мл (0,48 ммоля) оксалилхлорида и две капли N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем прибавляли 3 мл 25% водного раствора гидроксида аммония. Разбавление водой с последующей экстракцией четырьмя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 199 мг (99,7%) заглавного соединения в виде светло-оранжево-желтого твердого вещества.

МС (m/z.%): 496 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 62

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-о-толилникотинамид

Раствор 170 мг (0,343 ммоля) 2-амида, 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)-метиламида] 4-о-толилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты (пример 61) в 1 мл диметилацеталя N,N-диметилформамида нагревали при 120°С в течение 1 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в 0,4 мл уксусной кислоты. Прибавляли при комнатной температуре раствор 29 мг (0,41 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина в 0,2 мл 2 н. водном растворе гидроксида натрия. Смесь нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография и препаративная ВЭЖХ дали 68 мг (37%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 535 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 63

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-этинил-N-метил-4-о-толилникотинамид

(а) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамид

К смеси 200 мг (0,346 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), 0,073 мл (0,52 ммоля) триэтиламина, 5 мг (0,007 ммоля) бис(трифенилфосфин)палладий (II)хлорида и 3 мг (0,014 ммоля) йодида меди (I) в 1 мл тетрагидрофурана прибавляли при комнатной температуре раствор 0,098 мл (0,69 ммоля) триметилсилилацетилена в 0,5 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 17 ч смесь разбавляли трет.-бутилметиловым эфиром. Промывка насыщенным водным раствором хлористого аммония предшествовала высушиванию сульфатом натрия и упариванию растворителя. Колоночная хроматография дала 158 мг (83%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 549 [(М+Н)⁺, 100].

(б) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-этинил-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 143 мг (0,261 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил) N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамида, 2,5 мл 1 М водного раствора гидроксида калия и 2,5 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Подкисляли до рН 5 насыщенным водным раствором хлористого аммония с последующей экстракцией тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 97 мг (78%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 475 [(М-Н)⁺, 4].

Пример 64

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-4-о-толилникотинамид

К раствору 55 мг (0,12 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-этинил-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 63), 0,026 мл (0,35 ммоля) нитроэтана и 1 мг (0,01 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина в 0,5 мл ацетонитрила прибавляли раствор 77 мг (0,35 ммоля) ди-трет.-бутилдикарбоната в 0,1 мл толуола, смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Прибавляли новую порцию 0,026 мл (0,35 ммоля) нитроэтана и 77 мг (0,35 ммоля) ди-трет.-бутилдикарбоната и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Реакцию гасили водой с последующей экстракцией двумя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 21 мг (34%) заглавного соединения в виде светло-желтой аморфной массы.

МС (m/z, %): 534 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 65

6-(3-Аминопроп-1-инил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-o-толилникотинамид

(а) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)проп-1-инил-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 68% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамида (пример 63, этап (а)), используя N-пропаргилфталимид вместо триметилсилилацетилена.

МС (m/z, %): 636 [(М+Н)⁺, 100].

(б) 6-(3-Аминопроп-1-инил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 206 мг (0,324 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)проп-1-инил]-N-метил-4-о-толилникотинамида и 0,061 мл (0,97 ммоля) гидразин-гидрата (51% гидразина) в 3,5 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли трет.-бутилметиловым эфиром и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали тремя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 93 мг (57%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 506 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 66

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

(а) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилпиридин-3-ил)изобутирамид

Заглавное соединение получали в виде оранжевой смолы с количественным выходом после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамида (пример 63, этап (а)), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 577 [(М+Н)⁺, 100].

(б) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде коричневого вязкого масла с выходом 52% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-этинил-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 63, этап (б)), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилпиридин-3-ил)изобутирамид вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамида.

МС (m/z, %): 505 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 67

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-метилизоксазол-5-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 34% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-4-о-толилникотинамида (пример 64), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 66) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-этинил-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 562 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 68

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-этилизоксазол-5-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого светло-желтого масла с выходом 17% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-4-о-толилникотинамида (пример 64), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 66) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-этинил-N-метил-4-о-толилникотинамида и 1-нитропропан вместо нитроэтана.

МС (m/z, %): 576 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 69

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 200 мг (0,396 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамида (пример 66), 0,182 мл (1,19 ммоля) 2-(2-нитроэтокси)тетрагидропирана и 5 мг (0,04 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина в 3 мл ацетонитрила прибавляли раствор 260 мг (1,19 ммоля) ди-трет.-бутил-дикарбоната в 2 мл толуола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. Реакцию гасили водой с последующей экстракцией двумя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в 1,5 мл метанола и обрабатывали 4 мг (0,02 ммоля) моногидратом 4-толуолсульфоновой кислоты. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре растворитель упаривали. Остаток растворяли в этилацетате. Промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с последующим высушиванием сульфатом натрия и концентрированием. Колоночная хроматография дала 35 мг (15%) заглавного соединения в виде вязкого оранжевого масла.

МС (m/z, %): 578 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 70

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[4-о-толил-6-(1H-[1,2,3]триазол-4-ил)пиридин-3-ил]изобутирамид

Смесь 300 мг (0,595 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-o-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамида (пример 66) и 0,30 мл (2,3 ммоля) триметилсилилазида нагревали при 150 С в запаянной трубке в течение ночи. Охлаждали до 0^o с последующим прибавлением 10 мл этанола. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Колоночная хроматография дала 222 мг (68%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

MC (m/z, %): 548 [(M+H)⁺, 100].

Пример 71

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид

Заглавное соединение получали в виде коричневого вязкого масла с выходом 61% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамида (пример 63, этап (а)), используя 4-йод-2-метилпиридин (пример 46, этап (а)) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 2-(3,5-трифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 66) вместо триметилсилилацетилена.

MC (m/z, %): 596 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 72

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-фенилэтинил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид

Заглавное соединение получали в виде коричневого твердого вещества с выходом 60% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинилникотинамида (пример 63, этап (а)), используя йодбензол вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 2-(3,5-трифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 66) вместо триметилсилилацетилена.

MC (m/z, %): 581 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 73

(Z)-2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-стирил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид

Смесь 100 мг(0,198 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-фенилэтинил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида (пример 72), 10 мг (0,17 ммоля) этилендиамина и 1 мг 10% палладия на угле в 2 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография дала 28 мг (24%) заглавного соединения в виде оранжевого вязкого масла.

МС (m/z, %): 583 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 74

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-фенетил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид

Смесь 20 мг (0,034 ммоля) (Z)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-стирил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида (пример 73) и 2 мг 10% палладия на угле в 1 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография дала 14 мг (72%) заглавного соединения в виде оранжевого воскообразного твердого вещества.

МС (m/z, %): 585 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 75

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипроп-1-инил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

(а) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-{6-[3-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-проп-1-инил]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде оранжевой смолы с выходом 78% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-триметилсиланилэтинил-никотинамида (пример 63, этап (а)), используя 2-(3,5-трифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и трет.-бутилдиметил-(2-пропинилокси)силан вместо триметилсилилацетилена.

МС (m/z, %): 649 [(М+Н)⁺, 100].

(б) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипроп-1-инил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 167 мг (0,257 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-{6-[3-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)проп-1-инил]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метил-изобутирамида в 1,5 мл тетрагидрофурана прибавляли при комнатной температуре 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 0,5 ч прибавляли воду, затем экстрагировали четырьмя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 82 мг (60%) заглавного соединения в виде коричневого вязкого масла.

МС (m/z, %): 535 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 76

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(гидроксифенилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

К 1,8 мл 1 М раствора изопропилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,8 ммоля) прибавляли по каплям при -40°С раствор 500 мг (0,865 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4) в 10 мл тетрагидрофурана. Через 2 ч прибавляли 0,116 мл (1,15 ммоля) бензальдегида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После прибавления воды и насыщенного водного раствора хлористого аммония экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 274 мг (57%) заглавного соединения в виде не совсем белой пены.

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 77

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(1-гидроксигексил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде не совсем белой пены с выходом 34% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(гидроксифенилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 76), используя гексаналь вместо бензальдегида.

МС (m/z, %): 553 [(М+Н)⁺ 100].

Пример 78

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(1-хлоргексил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Раствор 50 мг (0,090 ммоля) (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(1-гидроксигексил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 77) и 0,032 мл (0,23 ммоля) триэтиламина в 3 мл дихлорметана обрабатывали при 0°С 0,008 мл (0,1 ммоля) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч прибавляли 3 мл толуола, смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли дихлор метаном, промывали водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 43 мг (83%) заглавного соединения в виде светло-желтого вязкого масла.

МС (m/z, %): 571 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 79

6-Бензоил-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 0,018 мл (0,21 ммоля) оксалилхлорида в 2,5 мл дихлорметана прибавляли при -78°С 0,03 мл (0,4 ммоля) диметилсульфоксида. Через 5 мин прибавляли по каплям при -78°С 100 мг (0,179 ммоля) (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(гидроксифенилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 76) в 2,5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин при -78°С прибавляли 0,15 мл (0,90 ммоля) триэтиламина. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После разбавления дихлорметаном промывали тремя порциями 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты и одной порцией насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 69 мг (70%) заглавного соединения в виде светло-желтой пены.

МС (m/z, %): 557 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 80

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-4-карбонил)-4-о-толилникотинамид

(а) (RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(гидроксипиридин-4-илметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-коричневой пены с выходом 18% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(гидроксифенилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 76), используя 4-пиридинкарбоксальдегид вместо бензальдегида.

МС (m/z, %): 560 [(М+Н)⁺, 100].

(б) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-4-карбонил)-4-(9-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде оранжево-коричневого твердого вещества с выходом 26% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 6-бензоил-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 79), используя (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(гидроксипиридин-4-илметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид вместо (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(гидроксифенилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 558 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 81

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толил-6-(3-трифторметилфеноксиметил)никотинамид

Раствор 80 мг(0,17 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 7), 0,027 мл (0,22 ммоля) 3-гидроксибензо-трифторида, 47 мг (0,17 ммоля) трифенилфосфина и 32 мг (0,17 ммоля) диэтилазодикарбоксилата в 2 мл тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 62 мг (60%) заглавного соединения в виде светло-желтой аморфной массы.

МС (m/z, %): 627 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 82

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(2-метилимидазол-1-илметил)-4-о-толилникотинамид

К раствору 100 мг (0,207 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 7) в 1 мл дихлорметана прибавляли при 0°С 0,03 мл (0,4 ммоля) тионилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель упаривали, светло-желтый остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в 1 мл безводного N,N-диметилформамида и прибавляли к суспензии натриевой соли 2-метилимидазола, которую предварительно приготовили добавлением 54 мг (1,2 ммоля) гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле) к раствору 52 мг (0,62 ммоля) 2-метилимидазола в 3 мл безводного N,N-диметилформамида в атмосфере аргона при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч реакцию гасили добавлением избытка воды с последующей экстракцией тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 52 мг (46%) заглавного соединения в виде оранжевого твердого вещества.

МС (m/z, %): 547 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 83

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-илметил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого коричневого масла с выходом 82% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(2-метилимидазол-1-илметил)-4-о-толилникотинамида (пример 82), используя морфолин вместо 2-метилимидазола и карбонат калия вместо гидрида натрия.

МС (m/z, %): 552 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 84

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтилсульфанилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого желтого масла с выходом 39% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(2-метилимидазол-1-илметил)-4-о-толилникотинамида (пример 82), используя 2-меркаптоэтанол вместо 2-метилимидазола и карбонат калия вместо гидрида натрия.

МС (m/z, %): 543 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 85

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

и

пример 86

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфонил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 30 мг (0,057 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтилсульфанилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 84) в 2 мл дихлорметана прибавляли при 0°С раствор 14 мг (0,057 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты (70%) в 1 мл дихлорметана. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия, сушили сульфатом магния и концентрировали. Колоночная хроматография дала 18 мг (58%) (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида в виде вязкого бесцветного масла и 4,3 мг (14%) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфонил)-N-метил-4-о-толилникотинамида в виде вязкого светло-желтого масла.

(RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамид:

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфонил)-N-метил-4-о-толилникотинамид:

МС (m/z, %): 575 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 87

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанилметил)-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого желтого масла с выходом 66% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(2-метилимидазол-1-илметил)-4-о-толилникотинамида (пример 82), используя 2-меркапто-1-метилимидазол вместо 2-метилимидазола и карбонат калия вместо гидрида натрия.

МС (m/z, %): 579 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 88

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(1-метил-1H-имидазол-2-сульфинилметил)-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого светло-желтого масла с выходом 87% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 85), используя N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанилметил)-4-о-толилникотинамид (пример 87) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтилсульфанил-метил)-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 595 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 89

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-[3-(4-метоксифенил)пропил]-N-метил-4-о-толилникотинамид

После дезоксигенизирования раствора 89 мг (0,58 ммоля) 4-аллиланизола в 3 мл тетрагидрофурана с помощью трех циклов замораживания-оттаивания прибавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона 73 мг (0,29 ммоля) димера 9-борбицикло[3.3.1]нонана. Через 1,5 ч прибавляли 43 мг (0,58 ммоля) метилата калия и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Прибавляли одной порцией 250 мг (0,432 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), затем суспензию 10 мг (0,043 ммоля) ацетата палладия (II) и 37 мг (0,086 ммоля) хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-3H-имидазолия в 0,5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали при кипении в течение 2 ч. Охлаждали до комнатной температуры с последующим разбавлением трет.-бутилметиловым эфиром и промывкой двумя порциями 1 М водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои экстрагировали трет.-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния и концентрировали. Колоночная хроматография дала 184 мг (71%) заглавного соединения в виде светло-желтой аморфной массы.

МС (m/z, %): 601 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 90

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(4,4-диметилпентил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтой аморфной массы с выходом 72% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-[3-(4-метоксифенил)пропил]-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 89), используя 4,4-диметил-1-пентен вместо 4-аллиланизола.

МС (m/z, %): 551 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 91

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-цианопропил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтой аморфной массы с выходом 72% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-[3-(4-метоксифенил)пропил]-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 89), используя аллилцианид вместо 4-аллиланизола.

МС (m/z, %): 520 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 92

N-(6-Ацетил-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Раствор 300 мг (0,495 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)N-метилизобутирамида (пример 27) и 0,20 мл (0,59 ммоля) 1-этоксивинилтри-н-бутилолова в 1 мл толуола дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления 17 мг (0,025 ммоля) бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида реакционную смесь нагревали при кипении в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли 1 мл 2 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Через 15 мин прибавляли 2 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 35 мг (0,59 ммоля) фтористого калия с последующей экстракцией четырьмя порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и концентрировали. Колоночная хроматография дала 147 мг (57%) заглавного соединения в виде бесцветной смолы.

МС (m/z, %): 523 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 93

6-(2-Аминотиазол-4-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

(а) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(1-этоксивинил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Раствор 1,00 г (1,73 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4) и 0,61 мл (1,8 ммоля) 1-этоксивинилтри-н-бутилолова в 5 мл толуола дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления 61 мг (0,087 ммоля) бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида реакционную смесь нагревали при кипении в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 500 мг (2,25 ммоля) фтористого калия на оксиде алюминия (5,5 ммоля фторида/г) и перемешивали в течение 15 мин. После фильтрации и промывки толуолом фильтрат концентрировали. Колоночная хроматография дала 592 мг (66%) заглавного соединения в виде светло-желтой пены.

МС (m/z, %): 523 [(М+Н)⁺, 100].

(б) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-бромацетил-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 592 мг (1,13 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(1-этоксивинил)-N-метил-4-о-толилникотинамида, 203 мг(1,13 ммоля) N-бромсукцинимида, 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 586 мг (90%) заглавного соединения в виде светло-оранжевого вязкого масла.

МС (m/z, %): 573 [(М+Н)⁺, 100].

(в) 6-(2-Аминотиазол-4-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 73 мг(0,13 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-бромацетил-N-метил-4-о-толилникотинамида и 12 мг (0,15 ммоля) тиомочевины в 1 мл этанола нагревали при кипении в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате. После промывки 1 М водным раствором гидроксида натрия водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 62 мг (88%) заглавного соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.

МС (m/z, %): 551 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 94

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(2-метилтиазол-4-ил)-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде не совсем белой пены с сопоставимым выходом после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 6-(2-аминотиазол-4-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 93), используя на этапе (в) тиоацетамид вместо тиомочевины.

МС (m/z, %): 550 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 95

Метиловый эфир 5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 100 мг (0,165 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамида (пример 27), 1,046 мл (0,33 ммоля) триэтиламина, 4 мг (0,02 ммоля) трифенилфосфина и 0,27 мл (6,6 ммоля) метанола в 2,5 мл N,N-диметилформамида дезоксигенизировали в стеклянной колбе с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления 4 мг (0,02 ммоля) ацетата палладия (II) в атмосфере аргона колбу, содержащую реакционную смесь, переносили в автоклав, который герметизировали и заполняли газообразным монооксидом углерода до давления 60 бар. После перемешивания при 50°С в течение 16 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями трет.-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Флэш-хроматография дала 48 мг (54%) заглавного соединения в виде оранжевой смолы.

МС (m/z, %): 539 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 96

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-метансульфонил-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 369 мг (0,758 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 2) и 176 мг (1,67 ммоля) метансульфината натрия в 4 мл N,N-диметилформамида нагревали при кипении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном и обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, концентрировали и сушили в высоком вакууме. Флэш-хроматография дала 118 мг (29%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 531 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 97

6-Бензолсульфонил-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 29% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-метансульфонил-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 96), используя бензолсульфинат натрия вместо метансульфината натрия..

МС (m/z, %): 593 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 98

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамид

Раствор 250 г (0,432 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4), 0,090 мл (0,65 ммоля) триэтиламина и 59 мг (0,52 ммоля) 2-меркаптопиридина в 4 мл тетрагидрофурана дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления 15 мг (0,022 ммоля) бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида реакционную смесь нагревали при кипении в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрии и насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 210 мг (87%) заглавного соединения в виде светло-желтой аморфной массы.

МС (m/z, %): 562 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 99

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-о-толилникотинамид

и

пример 100

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-о-толилникотинамид

Смесь 198 мг (0,353 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамида (пример 98), 216 мг (0,353 ммоля) оксона^® (тройной соли пермоносульфата калия), 3,5 мл метанола и 0,7 мл воды перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. После разбавления 1 н. водным раствором гидроксида натрия экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 31 мг (15%) (RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-o-толилникотинамида в виде не совсем белой аморфной массы и 80 мг (38%) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-о-толилникотинамида в виде не совсем белой аморфной массы.

(RS)-N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-о-толилникотинамид:

МС (m/z, %): 578 [(M+H)⁺, 100].

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-о-толилникотинамид:

МС (m/z, %): 594 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 101

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 49% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамида (пример 98), используя 3-меркапто-4-метил-4H-1,2,4-триазол вместо 2-меркаптопиридина.

МС (m/z, %): 566 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 102

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(4-метоксифенилсульфанил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде оранжевой смолы с выходом 22% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамида (пример 98), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 4-метокситиофенол вместо 2-меркаптопиридина.

МС (m/z, %): 619 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 103

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксифенилсульфанил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде серого твердого вещества с выходом 71% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамида (пример 98), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 3-метокситиофенол вместо 2-меркаптопиридина.

МС (m/z, %): 619 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 104

(RS)-2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксибензолсульфинил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 130 мг (0,210 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксифенилсульфанил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (пример 103) в 1 мл дихлорметана прибавляли при 0°С раствор 52 мг (0,21 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты в 1,5 мл дихлорметана. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водные слои экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 9 мг (7%) заглавного соединения в виде бесцветного вязкого масла.

МС (m/z, %): 635 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 105

Метиловый эфир (5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-фенилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-илсульфанил)уксусной кислоты

Заглавное соединение получали в виде вязкого оранжевого масла с выходом 12% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамида (пример 98), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и метиловый эфир тиогликолевой кислоты вместо 2-меркаптопиридина.

МС (m/z, %): 585 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 106

Метиловый эфир (5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]-метиламино}-4-о-толилпиридин-2-илсульфанил)пропионовой кислоты

Заглавное соединение получали в виде вязкого бесцветного масла с выходом 37% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-илсульфанил)-4-о-толилникотинамида (пример 98), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и метиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты вместо 2-меркаптопиридина.

МС (m/z, %): 599 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 107

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(3-цианофенокси)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Раствор 200 мг (0,346 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 4) и 84 мг (0,69 ммоля) 3-гидроксибензонитрила в 4 мл пиридина дезоксигенизировали с помощью трех циклов замораживания-оттаивания. После прибавления в токе азота 5 мг (0,04 ммоля)оксида меди (I) и 96 мг (0,69 ммоля) карбоната калия реакционную смесь нагревали при кипении в течение 70 ч. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли трет.-бутилметиловым эфиром и промывали двумя порциями 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Объединенные водные слои экстрагировали трет.-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 174 мг (88%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

МС (m/z, %): 570 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 108

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[4-о-толил-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиридин-3-ил]изобутирамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого светло-желтого масла с выходом 78% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-цианофенокси)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 107), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенол вместо 3-гидроксибензонитрила.

МС (m/z, %): 640 [(M+H)⁺, 100].

Пример 109

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(4-метансульфонилфенокси)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 47% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной ранее методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-цианофенокси)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 107), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 4-метилсульфонилфенол вместо 3-гидроксибензонитрила.

МС (m/z, %): 651 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 110

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[6-(4-цианофенокси)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 77% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-цианофенокси)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 107), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-йод-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид (пример 27) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотинамида и 4-гидроксибензонитрил вместо 3-гидроксибензонитрила.

МС (m/z, %): 598 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 111

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамид

(a) 6-Хлор-N-метилникотинамид

К 50 г (317 ммолей) 2-хлорникотиновой кислоты прибавляли при 0^oС 230 мл (3,16 ммоля) тионилхлорида. После нагревания реакционной смеси при кипении в течение 2 ч избыток тионилхлорида удаляли перегонкой. Маслянистый коричневый остаток растворяли в 250 мл дихлорметана. Раствор обрабатывали газообразным метиламином при 0°С до прекращения экзотермической реакции. Полученную суспензию разбавляли 1000 мл смеси дихлорметан/вода. Слои разделяли, водный слой экстрагировали 3×300 мл дихлорметана. Высушивание объединенных органических слоев сульфатом натрия и концентрирование дали 53,2 г (98%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (m/z, %): 171 [(М+Н)⁺, 100].

(б) 6-Хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид

К раствору 3,41 г (20,0 ммолей) 6-хлор-N-метилникотинамида в 80 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям при 0°С 50 мл (50 ммолей) 1 М раствора о-толилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С с последующим прибавлением по каплям 5,7 мл (100 ммолей) уксусной кислоты и раствора 5,1 г (22 ммоля) 2,3-дихлор-5,6-циано-1,4-бензохинона в 18 мл тетрагидрофурана. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Прибавляли 30 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия с последующим разбавлением 1 л этилацетата и 200 мл воды. Слои разделяли, органический слой промывали 4×250 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои экстрагировали 3×500 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили сульфатом натрия.

Концентрирование дало 5,44 г коричнево-красного масла. Флэш-хроматография дала 2,15 г (41,3%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Т_пл 91-93°С.

МС (m/z, %): 260 (М⁺, 100).

(в) N-Метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид

Смесь 1,00 г (3,84 ммоля) 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида, 0,37 мл (4,22 ммоля) морфолина, 2,0 мл (12 ммолей) N-этилдиизопропиламина и каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяли в этилацетате и промывали двумя порциями воды. Объединенные водные слои экстрагировали 3 порциями дихлорметана. Высушивание сульфатом натрия и концентрирование дали 1,23 г неочищенного продукта. Колоночная флэш-хроматография дала 1,1 г (92,9%) заглавного соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т_пл 156-158°С.

МС (m/z, %): 311 (М⁺, 100).

(г) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид

К раствору 0,27 г (0, 87 ммоля) N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида в 15 мл тетрагидрофурана прибавляли при 0°С 1,12 мл 1 М раствора (1,12 ммоля) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Через 30 мин прибавляли по каплям 0,16 мл (0,87 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После гашения реакции водой проводили экстракцию этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 0,20 г (44%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 538 [(М+Н)⁺, 100].

(д) Моногидрат N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамида

К раствору 0,43 г (0,81 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида в 5 мл дихлорметана прибавляли при 0°С 0,15 г 3-хлорнадбензойной кислоты (70%; 0,76 ммоля). Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 3 порциями насыщенного раствора карбоната натрия. Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 0,29 г (65%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z, %): 554 [(М+Н)⁺, 100].

(е) N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамид

Раствор 0,29 г (0,52 ммоля) моногидрата N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамида в 5 мл толуола нагревали при кипении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография дала 0,17 г (71%) заглавного соединения в виде вязкого желтого масла.

МС (m/z, %): 467 [(М-Н)⁺, 4].

Пример 112

6-Бензилокси-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Смесь 50 мг (0,11 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 111), 0,014 мл (0,12 ммоля) бромистого бензила и 59 мг (0,21 ммоля) карбоната серебра в 2 мл дихлорметана нагревали при кипении в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой. Водный слой экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, концентрировали и сушили в высоком вакууме. Колоночная хроматография дала 24 мг (41%) заглавного соединения в виде вязкого светло-желтого масла.

МС (m/z, %): 559 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 113

N-(3,5-Бистрифторметилбензил)-6-(3-гидроксипропокси)-N-метил-4-о-толилникотинамид

Заглавное соединение получали в виде вязкого светло-красного масла с выходом 33% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 6-бензилокси-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 112), используя 3-йодпропанол вместо бромистого бензила.

МС (m/z, %): 527 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 114

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-(6-гидрокси-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

(а) 4-(5-Нитро-2-пиридил)морфолин

К раствору 20 г (126 ммолей) 2-хлор-5-нитропиридина в 150 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям в течение 10 мин 27 мл (315 ммолей) морфолина. Реакционную смесь нагревали при кипении в течение дополнительных 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме, остаток перерастворяли в 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получая 27,3 г (выход количественный) заглавного соединения в виде желтого твердого вещества.

Т_пл 142-143°С.

(б) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамид

К раствору 27,3 г (126 ммолей) 4-(5-нитро-2-пиридил)морфолина в 600 мл метанола прибавляли 2,5 г 10% палладия на активированном угле. Реакционную смесь гидрировали (комнатная температура до примерно 45°С, 1 бар) до поглощения теоретического количества водорода (приблизительно 3 ч). Катализатор отделяли фильтрованием и промывали 2×100 мл метанола. Фильтрат упаривали в вакууме, получая 22,6 г пурпурного масла, которое по анализу тонкослойной хроматографией содержало примерно 95% требуемого производного анилина.

Данный неочищенный продукт растворяли в смеси 240 мл тетрагидрофурана и 60 мл диэтилового эфира. После охлаждения до 0^oС прибавляли одной порцией 26 мл (189 ммолей) триэтиламина. Продолжали перемешивание при добавлении по каплям в течение 10 мин 23 г (189 ммолей) пивалоилхлорида. Баню со льдом убирали, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали 3×200 мл дихлорметана, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Перекристаллизация твердого остатка из смеси этилацетат/гексан (1:8) дала 28,6 г (86%) заглавного соединения в виде белых кристаллов.

МС (m/z, %): 264 [(М+Н)⁺, 100].

(в) N-(4-Йод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамид

Раствор 28,4 г (108 ммолей) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамида и 49 мл (324 ммоля) N,N,N',N'-тетраметилендиамина в 600 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота охлаждали в бане с сухим льдом до -78°С. В течение часа прибавляли по каплям 202 мл (324 ммоля) 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане. Реакционной смеси давали нагреться до -35°С в течение ночи. После повторного охлаждения до -78°С прибавляли по каплям в течение 15 мин 37 г (146 ммолей) йода, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана. Баню с сухим льдом заменяли на баню со льдом и в течение 10 мин прибавляли раствор 90 г (363 ммоля) пентагидрата тиосульфата натрия в 250 мл воды, при этом температура реакционной смеси достигла 0°С. Затем прибавляли 1000 мл диэтилового эфира, органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали 2×500 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Флэш-хроматография дала 15,6 г (37%) заглавного соединения в виде светло-коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии при комнатной температуре.

МС (m/z, %): 389 (М⁺, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).

(г) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамид

Смесь 3,50 г (9,0 ммолей) N-(4-йод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамида, 35 мл толуола, 18 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 312 мг (0,27 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 1,34 г (9,9 ммоля) о-толилбороновой кислоты нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Очистка флэш-хроматографией дала 3,23 г (выход количественный) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 354 [(М+Н)⁺, 100].

(д) 6-Морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламин

Суспензию 2,93 г (8,28 ммоля) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамида в 80 мл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты и 5 мл 1-пропанола нагревали до 90-95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали 3×20 мл диэтилового эфира и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли 20 мл воды и доводили рН до 7-8 добавлением 28% раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом. Продукт экстрагировали 4×100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получая 2,31 г (выход количественный) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 269 (М⁺, 100).

(е) Метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амин

Раствор 2,24 г (8,3 ммоля) 6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламина в 17 мл триметилортоформиата и 3 капель трифторуксусной кислоты нагревали при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и сушили в вакууме в течение 30 мин. Оставшееся масло растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и по каплям при охлаждении льдом прибавляли к 630 мг (16,6 ммоля) алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, снова охлаждали до 0°С и подкисляли (рН 1-2) прибавлением 28% раствора хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 5 мин прибавляли 28% раствор гидроксида натрия до рН 10. Раствор фильтровали через целит, упаривали и очищали флэш-хроматографией, получая 1,56 г (66%) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 283 (М⁺, 100).

(ж) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид

Раствор 1,46 г (5,15 ммоля) метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амина и 1,32 мл (7,73 ммоля) N-диэтилизопропиламина в 15 мл дихлорметана охлаждали в бане со льдом и прибавляли по каплям 1,8 г (5,67 ммоля) хлорангидрида 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты. Реакционную смесь нагревали до 35-40°С в течение 3 ч, снова охлаждали до комнатной температуры и перемешивали с 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая 2,9 г (выход количественный) заглавного соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 131-132°С.

(з) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид

К раствору 5,0 г (8,84 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида в 50 мл дихлорметана прибавляли при охлаждении льдом раствор 2,28 г (8,84 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты (примерно 70%) в 35 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С медленно прибавляли 2,6 г (25,7 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь концентрировали до общего объема 10 мл, остаток очищали флэш-хроматографией. Неочищенный материал суспендировали в 20 мл диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме, получая 4,2 г (82%) заглавного соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 149-151°С (частичное разложение).

МС (m/z, %): 582 [(М+Н)⁺, 100].

(и) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-(6-гидрокси-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

Образец массой 1,00 г (1,72 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамида нагревали при 100°С в течение 16 ч и при 150°С в течение 2 ч. Колоночная хроматография дала 107 мг (13%) заглавного соединения в виде белой пены.

МС (m/z, %): 496 (М⁺, 30).

Пример 115

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-гидроксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

(а) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали с сопоставимыми выходами в соответствии с описанной выше методикой получения 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-]-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамида (пример 114, этап (з)), используя на этапе (г) 2-хлорфенилбороновую кислоту вместо о-толуолбороновой кислоты. Т_пл 141-143°С (частичное разложение).

МС (m/z, %): 602 [(М+Н)⁺, 100], 624 [(M+Na)⁺, 10].

(б) 2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-гидроксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Раствор 1,80 г (2,99 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в 20 мл толуола нагревали при кипении в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали. Колоночная хроматография дала 1,07 г светло-желтой пены. По данным ¹Н-ЯМР-спектроскопии данный материал состоял из смеси 4:1 заглавного соединения и изомера исходного вещества (охарактеризованного данными МС).

МС (m/z, %): 517 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 116

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 33% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной ранее методикой получения 6-бензилокси-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 112), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-гидроксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (пример 115, чистота 80%) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамида и йодистый метил вместо бромистого бензила.

МС (m/z, %): 531 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 117

2-0.5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(пиридин-4-илметокси)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-оранжевого твердого вещества с выходом 15% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 6-бензилокси-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 112), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-гидроксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (пример 115, чистота 80%) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамида и гидробромид 4-(бромметил)пиридина с одним дополнительным эквивалентом карбоната серебра вместо бромистого бензила.

МС (m/z, %): 608 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 118

2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(пиридин-3-илметокси)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде не совсем белой пены с выходом 35% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 6-бензилокси-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 112), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-гидроксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (пример 115, чистота 80%) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамида и гидробромид 3-(бромметил)пиридина с одним дополнительным эквивалентом карбоната серебра вместо бромистого бензила.

МС (m/z, %): 608 [(М+Н)⁺, 100].

Пример 119

N-[6-Бензилокси-4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Заглавное соединение получали в виде светло-желтой пены с выходом 50% после колоночной хроматографии в соответствии с описанной выше методикой получения 6-бензилокси-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 112), используя 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-гидроксипиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (пример 115, чистота 80%) вместо N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидрокси-N-метил-4-о-толилникотинамида.

МС (m/z, %): 607 [(М+Н)⁺, 100].

Пример А

Таблетки следующего состава получали обычным способом, мг/таблетку:

Активное вещество5Лактоза45Кукурузный крахмал15Микрокристаллическая целлюлоза34Стеарат магния1Масса таблетки100

Пример Б

Получали капсулы следующего состава, мг/капсулу:

Активное вещество10Лактоза155Кукурузный крахмал30Тальк5Масса наполнителя капсулы200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал перемешивали в смесителе и затем в измельчающем агрегате. Смесь возвращали в смеситель, добавляли к ней тальк и тщательно перемешивали. С помощью механического устройства заполняли смесью твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Получали суппозитории следующего состава, мг/суппозиторий:

Активное вещество15Масса для приготовления суппозитория1285Общая масса1300

Массу для приготовления суппозитория расплавляли в стеклянном или металлическом сосуде, тщательно перемешивали и охлаждали до 45°С. Вслед за этим к ней прибавляли измельченное активное вещество и перемешивали до окончательного образования дисперсии. Смесь выливали в формы для суппозиториев соответствующего размера, давали охладиться, после чего суппозитории удаляли из форм и по отдельности упаковывали в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Данное изобретение относится к новым производным 4-фенилпиридина общей формулы I

где R означает водород или галоид; R¹ означает -(C≡C)_mR^1' или -(CR'=CR'')_mR^1', Х - означает -C(O)N(R⁸)-, -N(R⁸)C(O)- или -N(R⁸)-(CH₂)_p-, где m означает 0-4; а р означает 1-2; значения радикалов R^1', R^2', R^3', R³, R⁴, R^4', R⁸, R', R'' определены выше, к их фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивным солям и лекарственному средству на их основе. Новые соединения, являлась антагонистами нейрокинина-1, могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредованных действием рецептора нейрокинина-1. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

1. Соединение общей формулы

где

R означает водород или галоид;

R¹ означает -(C≡C)_n,R¹', -(CR'=CR'')_mR¹',

где R^1' означает

галоид,

циано или следующие группы:

-C(O)NR'R'',

-C(O)O(CH₂)_mR⁵,

-C(O)R⁵,

-N(OH)-(CH₂)_mR⁵,

-OR⁶,

-(CH₂)_m-SR⁶, -(CH₂)_m-S(O)R⁶ или -(CH₂)_n,-S(O)₂R⁶,

фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', -(CH₂)_nOR', -C(O)OR' или -C(O)R',

пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из N, О или S, и необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', -(СН₂)_nOR', -C(O)OR' или -C(O)R'.

группировку пяти- или шестичленного насыщенного циклического третичного амина

которая может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S,

R'/R'' означают независимо друг от друга водород, гидрокси, (низш.)алкил, С_3-6циклоалкил или фенил, где (низш.)алкил, С_3-6циклоалкил или фенильная группа могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, (низш.)алкокси, гидрокси или -NR'''R'''',

R'''/R'''' означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил или С_3-6циклоалкил,

R⁵ означает водород, циано, гидрокси, галоид, трифторметил, -C(O)OR' или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из трифторметила, (низш.)алкокси, гидрокси, -NR'R'', или означает пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из N, О или S, и может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, (низш.)алкила, гидрокси или -NR'R'',

R⁶ означает водород, (низш.)алкил или фенил, где (низш.)алкильная или фенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галоида, трифторметила, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, гидрокси, -NR'R'', или означает пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, и необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из трифторметила, (низш.)алкокси или -NR'R'',

R⁷ означает -С(O)-(СН₂)_mОН или оксогруппу;

R² означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоид или CF₃;

R³/R^3' означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, С_3-6циклоалкильную группу;

R⁴/R^4' означают CF₃;

R и R² могут быть вместе группой -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из (низш.)алкила, галоида или (низш.)алкокси;

Х означает -C(O)N(R⁸)-, -N(R⁸)C(O)- или -N(R⁸)-(CH₂)_p-, где R⁸ означает водород или (низш.)алкил;

n означает 1 или 2;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

о означает 1 или 2; и

р означает 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

где

R¹ означает галоид, -(CH₂)_mCN, -С(O)O-(низш.)алкил, -(СН₂)_mОН, -N(ОН)(СН₂)_mОН, пиридин-2,3,4-ил или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или гидрокси, или означает морфолинил или пиперазинил, замещенный -С(O)-(СН₂)_mОН или оксигруппой(ами),

R означает водород или (низш.)алкил;

R² означает (низш.)алкил или галоид;

R³/R^3' означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;

Х означает -C(O)N(R⁸)- или -N(R⁸)C(O)-;

R⁸ означает водород или (низш.)алкил; и

m означает 1 или 2.

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотин-амид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-цианометил-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-йод-N-метил-4-о-толилникотин-амид,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 5-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-о-толилникотинамид,

6-(5-ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4-о-толил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(4-гидроксиметилфенил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2'-метил-4-о-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-о-толилникотинамид,

6-(3-аминопроп-1-инил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

(RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинил-метил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанилметил)-4-о-толилникотинамид,

(RS)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-о-толилникотинамид или

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-6-(3-гидроксипропокси)-N-метил-4-о-толилникотинамид.

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,

(5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты.

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиацетиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(гидроксиацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(5-{[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)циклопропанкарбониламид циклопропанкарбоновой кислоты,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-хлор-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксиметилизоксазол-5 -ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипроп-1-инил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид или

(RS)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксибензолсульфинил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(3-оксоморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.