ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D401/14 C07D413/14 C07D417/14 C07D471/04 C07D487/04 C07D498/04 A61K31/4523 A61P25/28 

Данное изобретение относится к соединениям формулы

,

где

гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N;

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, или представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе;

R¹ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, или галоген;

R² представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил, или

представляет собой -(CHR)_р-фенил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, S(O)₂-низшим алкилом, циано, нитро, низшим алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН₂)_р-NHC(O)O-низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, и R представляет собой водород, галоген, гидрокси или низший алкокси, или

представляет собой циклоалкенил или циклоалкил, возможно замещенный гидрокси или низшим алкилом, замещенным галогеном, или

представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, которая возможно замещена галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или диметиламино, или

представляет собой O-фенил, возможно замещенный галогеном, или

представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, или С(O)O-низшим алкилом;

R³ представляет собой водород, низший алкил, циано или фенил;

R⁴ представляет собой низший алкокси, низший алкил или галоген;

р равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2; если n равно 2, тогда R⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m равно 0, 1 или 2; если m равно 2, тогда R¹ могут быть одинаковыми или разными;

о равно 0, 1, 2 или 3, если о равно 2 или 3, тогда R² могут быть одинаковыми или разными;

или к их фармацевтически активным солям присоединения кислоты.

К настоящему времени обнаружено, что соединения формулы I по настоящему изобретению являются модуляторами бета-амилоида и, таким образом, они могут быть полезны для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с отложением β-амилоида в головном мозге, в частности болезни Альцгеймера, и других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции в пожилом возрасте. С точки зрения патологии AD характеризуется отложением амилоида в виде внеклеточных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков в головном мозге. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (Аβ-пептидов), которые образуются из белка-предшественника β-амилоида (АРР) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, среди которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они образуются посредством альтернативного сплайсинга одного гена. Аβ-пептиды происходят из одного и того же домена АРР.

Аβ-пептиды образуются из АРР в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. Сначала β-секретаза производит расщепление во внеклеточном домене АРР рядом с трансмембранным доменом (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента (CTFβ) АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домен. CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет его в нескольких близко расположенных друг к другу положениях в пределах ТМ с образованием Аβ-пептидов и цитоплазматического фрагмента. Протеолитическое расщепление в различных точках, опосредованное γ-секретазой, приводит к образованию Аβ-пептидов с разной длиной цепи, например Аβ38, Аβ40 и Аβ42. Последний из них считается наиболее патогенным амилоидным пептидом ввиду его сильной тенденции к образованию нейротоксических агрегатов.

β-Секретаза является типичной аспартильной протеазой. γ-Секретаза представляет собой комплекс с протеолитической активностью, состоящий из нескольких белков, ее точный состав до конца не выяснен. Однако существенными компонентами, проявляющими такую активность, являются пресенилины, и они могут представлять собой новую группу нетипичных аспартильных протеаз, которые расщепляют свои субстраты в пределах ТМ и которые сами являются политопными мембранными белками. Другими существенными компонентами γ-секретазы могут быть никастрин и продукты генов aph1 (anterior pharynx defective-1) и рет-2 (presenilin enhancer-2). Признанными субстратами для γ-секретазы являются АРР и белки семейства Notch-рецептора, тем не менее, γ-секретаза обладает широкой субстратной специфичностью и может расщеплять другие мембранные белки, не имеющие отношения к АРР и Notch-семейству.

Проявление γ-секретазной активности абсолютно необходимо для образования Аβ-пептидов. Это продемонстрировано и с использованием генетических подходов, т.е. посредством разрушения генов пресенилинов, и с использованием низкомолекулярных ингибирующих соединений. Поскольку согласно амилоидной гипотезе возникновения AD образование и отложение Ар является основной причиной этого заболевания, полагают, что селективные и сильнодействующие ингибиторы γ-секретазы будут полезны для предупреждения и лечения AD.

Альтернативным способом лечения является модулирование γ-секретазной активности, приводящее к селективному уменьшению образования Аβ42. Это будет выражаться в увеличении содержания более коротких изоформ Аβ, таких как Аβ38, Аβ37 или другие, которые имеют сниженную склонность к агрегации и образованию бляшек и которые являются менее нейротоксическими. Соединения, демонстрирующие такое влияние на модулирование γ-секретазной активности, включают некоторые нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и родственные аналоги (Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16).

Таким образом, соединения по данному изобретению будут полезны для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с отложением β-амилоида в головном мозге, в частности, болезни Альцгеймера, и других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Современные представления о модулировании γ-секретазы описываются в многочисленных документах, например в следующих публикациях:

Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12,

Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54,

Takahashi et al., J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70,

Beher et al., J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26,

Lleo et al., Nature Med. 10 (2004) 1065-6,

Kukar et al., Nature Med. 11 (2005) 545-50,

Perretto et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20,

Clarke et al., J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89,

Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223,

Narlawar et al., J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91.

Для соединений формулы I используют следующие далее определения.

Использованный в данном описании термин "низший алкил" обозначает насыщенную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Использованный в данном описании термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, CF₂CHF₂, CH₂CF₂CF₃ и тому подобное.

Использованный в данном описании термин "низший алкил, замещенный гидрокси" обозначает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на группу гидрокси, например CH₂OH, СНСН₃ОН или С(СН₃)₂OH.

Использованный в данном описании термин "низший алкокси" обозначает алкильную группу, как она определена выше, которая связана через атом О.

Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "пяти- или шестичленная гетероарильная группа, содержащая 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N" выбран из группы, состоящей из

, , , , , , ,

, или .

Термин "двухчленная кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе" выбран из группы, состоящей из

, , , , , или

; .

Использованный в данном описании термин "гетероциклоалкил" обозначает ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее гетероатомы, такие как О, S и N, и эти группы выбраны из морфолинила, ди-гидропиридинила, дигидропиранила, пиперидинила или 6-аза-спиро[2,5]октанила.

Термин "циклоалкил" обозначает ненасыщенное алкильное кольцо из 3-6 атомов углерода, как например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "циклоалкенил" обозначает частично ненасыщенное алкильное кольцо из 3-6 атомов углерода, например циклогексенил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Задачами настоящего изобретения являются соединения формулы I, применение таких соединений для изготовления лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, их получение и лекарственные средства на основе соединения формулы I по изобретению.

Другими задачами изобретения являются все формы оптически чистых энантиомеров, рацематы или диастереомерные смеси для соединений формулы I.

Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например, следующие соединения:

[8-(4-фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин,

[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1 -(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-2-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(6-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(8-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-амин,

3-(2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2,3-дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3-хлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(5-диметиламино-2-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(5-хлор-2-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(8-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-5-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(цис, рац)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(3S,4R)- и (3R,4S)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(цис, рац)-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

(цис, рац)-[3,4-дифтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

N-(3,3-дифтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

4-хлор-3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

(4-фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанолили

N-((3S,5S)-3,5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, например следующие соединения:

[1-(3,5-дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

2-[2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол,

2-{6-(4-хлор-фенил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-олили

2-{6-(4-хлор-бензил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин,

[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(2,3-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

[8-(3,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

3-(2-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

N-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-аминили

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

2-{8-(4-хлор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(6-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-тиофен-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

3-{2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}-бензонитрил,

[8-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

трет-бутил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

2-{8-(3,4-дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,

4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)бензо[с1]тиазол-2-амин,

[4-(3,4-дифтор-фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(цис, рац)-[8-(3,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(цис, рац)-N-(3-фтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

2-{8-(4-фтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,

2-{8-(3,4-дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-олили

N-(3,3-дифтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3-хлорфенокси)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(2'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-[8-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

3-(2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

6-хлор-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6,8-бис(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-этоксифенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

4-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,

4-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-фторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол,

N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2'-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-амин,

1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-4-карбонитрил,

(цис, рац)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(цис, рац)-N-(3-фтор-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2,4-дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-аминили

4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин~4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин или

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

Одно из воплощений изобретения относится к другим соединениям формулы

,

где

гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N;

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, или представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R² представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси, или представляет собой -(СНК)р-фенил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном; если о равно 2 или 3, тогда R² могут быть одинаковыми или разными;

р равно 0 или 1;

m равно 0, 1 или 2;

о равно 0, 1, 2 или 3,

или к их фармацевтически активным солям присоединения кислоты.

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, описанными ниже способами, включающими:

a) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где Х представляет собой галоген, а другие группы имеют значение, которое описано выше, и,

если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты;

или

b) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

,

где X представляет собой галоген, а другие группы имеют значение, которое описано выше, или

с) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где группы имеют значение, которое описано выше, а R³ представляет собой водород, и,

если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на приведенных далее схемах. Специалистам в данной области известно, какие навыки необходимы для выполнения данной реакции и очистки полученных продуктов. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значения, приведенные в данном описании ранее, если нет указаний на противоположное.

Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Условия реакции, подходящие для отдельных стадий реакции, известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена той, которая показана на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в разделе Примеры, или способами, известными в данной области.

Схема 1

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем сочетания аминов общей формулы 2 и галогенидов общей формулы 3 (см. Схему 1). Эту реакцию можно осуществить, применяя общеизвестные методики, например реакции замещения в условиях с использованием катализатора (подобно, например, катализу в присутствии палладия(0) или меди(II)), или при определенных температурных условиях, или в присутствии основания.

Схема 2

Альтернативно, можно осуществить сочетание галогенидов 3 в описанных выше условиях с аминами общей формулы 4, несущими защитную группу PG, например Вое (трет-бутоксикарбонил), на атоме азота пиперидина (см. Схему 2). После удаления защиты с использованием, например, трифторуксусной кислоты, можно осуществить сочетание пиперидинов 6 с (гетарил I)-галогенидами формулы 7 с получением соединений формулы I.

Схема 3

Альтернативно, анилины общей формулы 9 могут быть применены в реакции восстановительного аминирования с кетонами общей формулы 8 или,10 (см. Схему 3) с получением соединений I либо непосредственно, либо после отщепления защитной группы PG в соединении 5 с последующим сочетанием с (гетероарил I)-галогенидом 7, как описано на Схеме 2. Восстановительное аминирование можно осуществить, используя способы, известные специалисту в области органического синтеза, например путем нагревания амина и кетона в соответствующем растворителе (например, толуоле, дихлорэтане, THF (тетрагидрофуране)), возможно в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты, тетраизопропил-ортотитаната), и восстановления промежуточного имина соответствующим восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборгидридом натрия, цианоборгидридом натрия, боргидридом натрия, водородом в присутствии палладия на угле).

Анилины общей формулы 9, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 4

Сочетание анилинов общей формулы 9 с кетонами общей формулы 8 или 10 альтернативно может быть выполнено в соответствии с протоколом реакции аза-Виттига/восстановления (см. Схему 4). Сначала анилины общей формулы 9 можно превратить в соответствующие им триалкилфосфазены 11 путем взаимодействия с триалкилдигалогенофосфораном (например, дихлортриметил-фосфораном, полученным в реакции триметилфосфина с гексахлорэтаном в THF или дихлорметане) и основанием - органическим амином (например, триэтиламином, ди-изопропилэтиламином) в подходящем растворителе (например, THF, дихлорметане). Затем в реакционную смесь, содержащую полученные in situ фосфазены 11, добавляют кетоны общей формулы 8 или 10 и смесь нагревают. Полученные имины/енамины 12 или 13 далее обрабатывают соответствующим восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборгидридом натрия, цианоборгидридом натрия, боргидридом натрия, декабораном, комплексом боран-THF, водородом в присутствии палладия на угле) в соответствующем растворителе (THF, DCM (дихлорметане), МеОН и их смесях), используя или не используя кислотный катализ (например, уксусную кислоту), при температуре окружающей среды или при повышенных температурах с получением соединений общей формулы 5 или I (для случая, когда R³ представляет собой водород).

Схема 5

А представляет собой или .

Триазолопиридины общей формулы 5a альтернативно могут быть созданы в результате превращения аминов общей формулы 14 в соответствующие им изотиоцианаты 15 (например, в результате взаимодействия с тиофосгеном или 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в дихлорметане в присутствии органического или водного неорганического основания) и взаимодействия с аминами общей формулы 4 (см. Схему 5). Полученные тиомочевины 16 можно активировать посредством алкилирования йодметаном и далее подвергнуть циклизации до триазолопиридинов 5a путем сильного нагревания (>130°С) в присутствии соответственно функционализированного производного гидроксиламина, например O-(триметилсилил)-гидроксиламина, в полярном растворителе, например диметилацетамиде (DMA).

Схема 6

D представляет собой карбоциклическое кольцо, предпочтительно .

Триазолопиридины общей формулы 5b могут быть получены путем изначальной конденсации циклических гидразидов 18 и изотиоцианатов 19 (полученных способами, известными специалистам в данной области техники) с образованием тиомочевины 20 (см. Схему 6). Активация серусодержащей группы путем алкилирования (например, йодметаном в DMF (диметилформамиде) при повышенных температурах) позволяет заместить ее азидом (например, с использованием азида натрия в DMF при повышенных температурах), что дает возможность получить азидогуанидин 22. После восстановления в реакции Штаундингера с триметилфосфином получается промежуточный фосфазен 23, который циклизуется при нагревании с образованием триазолопиридина 5b.

Анилины общей формулы 9, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 7

А представляет собой или , a X представляет собой Cl или Br.

Анилины 9a, в которых гетероарил II представляет собой аннелированную триазольную группировку, (см. Схему 7) могут быть созданы из соответствующих аминопроизводных 14. которые или имеются в продаже, или могут быть получены из соответствующих галогенидов 24 в катализируемой палладием реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот (например, сложным пинаколовым эфиром). Амины 14 можно привести во взаимодействие с этоксикарбонилизотиоцианатом с получением производных тиомочевины 25, которые подвергаются реакции циклизации после обработки гидроксиламином в присутствии основания с высвобождением углекислого газа, с получением аннелированных триазолов 9a (как описано, например, в М. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652).

Схема 8

Альтернативно, порядок стадий на Схеме 7 может быть изменен (см. Схему 8). Галогениды 24 (которые или имеются в продаже, или могут быть синтезированы методами, известными в данной области) можно привести во взаимодействие с этоксикарбонилизотиоцианатом, затем обработать гидроксиламином с получением аннелированных триазолов 28. Эти галогениды далее можно подвергнуть, например, катализируемой палладием реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами, либо катализируемой медью(I) реакции сочетания с фенолами (например, в соответствии с D. Maiti et al. JOC 2010, 75, 1791-1794) с получением замещенных аминотриазолов 9а.

Схема 9

А представляет собой или ,

В представляет собой или .

Соединения 9а можно подвергнуть гидрированию, используя палладий на угле в качестве катализатора, с получением соответствующих частично насыщенных соединений 9b (см. Схему 9). В зависимости от природы кольца А для проведения этой реакции могут потребоваться повышенная температура или повышенное давление водорода либо присутствие кислоты (например, HCl). Альтернативно, соединения 9а можно восстановить, используя металлы, например магний в растворе спирта (типа этанола), с активацией или без активации металла (например, активацией каталитическими количествами йода).

Если кольцо В соединения 9b содержит группу NH, она может быть модифицирована, например посредством восстановительного аминирования с использованием альдегидов или кетонов в присутствии восстанавливающего агента, подобного триацетоксиборгидриду натрия, с получением алкилированных аминов; посредством ацилирования с использованием ангидридов или хлорангидридов кислот в присутствии основания с получение амидов; посредством взаимодействия с сульфонилхлоридами с получением сульфонамидов; посредством взаимодействия с карбонилдиимидазолом или трифосгеном и спиртами или аминами с получением карбаматов или мочевин, соответственно.

Для осуществления этих модификаций может быть необходимо защитить аминогруппу триазола 9а перед стадией гидрирования, например, путем использования защитной группы Boc, которую можно ввести, например, используя Вос-ангидрид, и можно удалить после гидрирования и модификаций с использованием, например трифторуксусной кислоты.

Схема 10

Введение заместителя для амина (R² представляет собой RR'N) (R и R' представляют собой предпочтительно метил) в положении 8 триазолопиридина 9c (см. Схему 10) может быть осуществлено путем обработки 3-бром-2-нитропиридина амином RR'NH в присутствии основания (например, карбоната калия), катализатора (например, - TBAI (иодида тетрабутиламмония)) при температуре от окружающей среды до более высокой температуры в полярном растворителе (например, DMSO (диметилсульфоксиде)). В результате восстановления нитрогруппы с использованием или металла, или соли металла, или водорода в присутствии катализатора (например, Pd на угле) получается аминопиридин 14с, который может быть превращен согласно Схеме 7 в соответствующее производное аминотриазола 9c.

Схема 11

R и R' представляют собой низший алкил.

8-Алкил- или 8-циклоалкил-замещенные триазолопиридины могут быть получены посредством направленного орто-металлирования подходящего защищенного аминопиридина (например, пивалоильного производного) путем двойного депротонирования с использованием н-бутиллития (Схема 11). В результате взаимодействия полученного дианиона при низкой температуре с альдегидом или с кетоном получают производное 3-карбинол-пиридина 30 или 32. Пивалоил-направляющую замещающую группу можно удалить в щелочных условиях, используя, например, гидроксид калия при повышенной температуре. Если доступен атом водорода в альфа-положении, то может произойти последующее элиминирование воды из спирта с получением соответствующего олефина 34. Полученные аминопиридины 31. 33 или 34 могут быть превращены согласно Схеме 7 в соответствующие производные аминотриазола 9d, 9e или 9f.

Схема 12

R^2' представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом. Аминотриазолы общей формулы 9a могут быть получены, исходя из манделатного производного 35 (см. Схему 12). После аллилирования с последующим озонолизом двойной связи получают альдегид 37. который образует гидразон 38 после обработки Вос-защищенным гидразином. В результате каталитического гидрирования в присутствии никеля получают соединение 39. Нагревание в воде вызывает лактамизацию и удаление защиты (по аналогии с J.W. ilsson et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3985-4001). Гидразид 40 подвергается реакции циклизации с цианамидом в результате нагревания сначала в кислотных условиях, а затем нагревания в щелочных условиях (по аналогии с WO 2010/098487, подготовительный Пример 2-7) с получением анилина 9a.

Схема 13

Амины 41 можно подвергнуть ацилированию с использованием N-цианодифенокси-имидокарбоната (см. Схему 13) и алкилированию с использованием подходящим образом защищенного 3-галогено-пропанола (например, бром-содержащего спирта, защищенного в виде ТНР(тетрагидропиранил)ового эфира) в присутствии основания (например, карбоната калия) при температуре окружающей среды или более высокой температуре в полярном растворителе (например, DMF). После удаления защиты со спиртовой группы соединение 44 циклизуется, например в условиях реакции Мицунобу или с использованием тетрабромметана и трифенилфосфина с получением амина 9h.

Схема 14

3-Бром-5-нитро-4Н-[1,2,4]триазол можно подвергнуть алкилированию с использованием подходящим образом защищенного бром-содержащего спирта, (например, с трет-бутилдиметилсилильной (TBDMS) группой) в присутствии основания (например, карбоната калия). Удаление защиты с защищенного спирта 45 может привести к спонтанной циклизации высвободившейся спиртовой группы через атом брома, или циклизация может катализироваться основанием с получением бициклического производного 46. После восстановления нитрогруппы водородом, катализируемого металлическим катализатором (например, Pd на угле), или солями металлов, или металлами, получают амин 9i (см. Схему 14).

Схема 15

Z представляет собой С или N, Q представляет собой уходящую группу.

Анилины 9k, в которых гетероарил II представляет собой замещенную триазольную или пиразольную группировку (см. Схему 15), могут быть получены, например путем депротонирования соединения 47 или 48 с использованием гидрида натрия в DMF и последующего алкилирования с использованием Q-R². Q представляет собой уходящую группу (например, Cl, Br, I, тозилат, мезилат). Нитросоединения 49 можно восстановить до аминов 9k, используя общеизвестные методики, например каталитическое гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление металлами, например хлоридом олова в HCl, или посредством гидразина в присутствии палладия на угле.

Исходные вещества 47, 48 или имеются в продаже, или легко могут быть получены способами, известными специалисту в области органического синтеза. Примерами соединений 47 являются, но не ограничиваются этим, 1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин и 1H-пиразол-3-иламин. Примером соединения 48 является 4-нитро-1Н-пиразол, но им не ограничивается.

Схема 16

С представляет собой карбоциклическое кольцо, предпочтительно .

Анилины 9l, в которых гетероарил II представляет собой аннелированный тиазол (см. Схему 16), могут быть получены путем конденсации α-бромкетонов 50 с тиомочевиной (например, в результате нагревания в соответствующем растворителе, например этаноле). α-Бромкетоны или имеются в продаже, или легко могут быть получены способами, известными специалисту в области органического синтеза, например в результате взаимодействия соответствующего кетона с бромом в хлороформе.

Галогениды общей формулы 3, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 17

Галогенотриазол 3 можно получить из анилина 9 (см. Схему 17) посредством образования соответствующей соли диазония и последующего распада в присутствии источника галогенида, подобного галогениду меди (I) или галогениду водорода (X представляет собой хлор или бром).

Схема 18

Анилины общей формулы 9m или соответствующие бромиды 3m с группой 2-пропан-2-ола в положении 5 триазолопиридина (см. Схему 18) могут быть получены, исходя из сложного эфира 51 путем бромирования в хлороформе с последующей циклизацией, как уже описано на Схеме 8, с получением 2-амино-триазолопиридина 53. Затем эфир 53 можно обработать бромидом метилмагния с получением третичного спирта 54. После превращения бромида, например в реакции Сузуки, получают анилин 9m, или, после реакции Зандмейера, бромид 3m. Исходное вещество 51 или имеется в продаже, или может быть синтезировано способами, известными в данной области, например в случае, когда R представляет собой Me, 51 можно получить из соответствующего бромида путем взаимодействия с триметилбороксином в присутствии палладиевого катализатора.

Схема 19

R^2', R^2'' и R^2''' представляют собой низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси, -(CH₂)_р-фенил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном.

Галогениды 3а, в которых гетероарил II представляет собой пиримидин (см. Схему 19), могут быть получены, как описано, например, в К.Baumann et al., WO 2009103652, путем восстановления трихлорпиримидинов 55 с получением дихлорпроизводного 56, например в результате обработки цинком в водном аммиаке при 0°С. После этого заместитель 4-хлоро в соединении 56 может быть замещен в реакции нуклеофильного замещения (подобной реакции с использованием реагента Гриньяра R^2'MgX, например, хлорида бензилмагния в тетрагидрофуране при температуре от -80 до +20°С) или в реакции замещения с использованием металлического катализатора (например, с использованием ацетата палладия, 2-(дициклогексилфосфино)-бифенила, тетрагидрофурана в микроволновой печи, 30 мин, 200°С). Альтернативно, сначала один из реакционно-способных атомов хлора в соединении 55 замещают группой R^2', затем второй хлор-заместитель в промежуточном соединении 57 замещают группой R^2'', что позволяет получить соединение 3а.

Схема 20

R² представляет собой -(CH₂)_р-фенил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном.

Галогениды 3b, в которых гетероарил II представляет собой пиримидин (см. Схему 20), могут быть получены из 2,6-дихлор-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира в результате взаимодействия например с хлоридом метилмагния в THF при температуре от -78°С до 0°С с получением 2-(2,6-дихлор-пиримидин-4-ил)-пропан-2-ола. Атом хлора в положении 4 2-(2,6-дихлор-пиримидин-4-ил)-пропан-2-ола может быть замещен заместителем R², например в реакции сочетания Сузуки с арил-/гетероарилбороновой кислотой/сложным эфиром, R²-B(OH/OR')₂, в присутствии палладиевого катализатора и основания (например, карбоната натрия), например в диметоксиэтане в качестве растворителя, с получением хлорида 3b. Альтернативно, заместитель 4-хлоро может быть приведен во взаимодействие с хлоридом цинкорганического соединения R²ZnCl, например хлоридом бензилцинка, в присутствии палладиевого катализатора с получением хлорида 3b. Для выполнения этих модификаций может понадобиться защита спиртовой группы 2-(2,6-дихлор-пиримидин-4-ил)-пропан-2-ола перед второй стадией, например, защита триметилсилильной группой, которая может быть введена, например с применением бис(триметилсилил)ацетамида, и может быть удалена после проведения модификаций с использованием, например н-TsOH в смеси THF/вода.

Схема 21

Кетоны 10d могут быть получены в соответствии с А.А.Calabrese et al., US 20050176772, исходя из диметил-3-оксопентандиоата, посредством диметилирования метилйодидом с последующей циклизацией с использованием бензиламина и формальдегида. Гидролиз сложного эфира и декарбоксилирование происходит при кипячении с обратным холодильником в водном растворе HCl, в результате чего получают кетон 10d. Замену бензильной защитной группы на группу Вос можно осуществить путем гидрирования в присутствии Вос-ангидрида с получением кетона 10е (см. Схему 21). Обработка кетона 10е амином общей формулы 9 может быть выполнена в соответствии с протоколом реакции аза-Виттига/восстановления, как описано на Схеме 4.

Кетоны общей формулы 8, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 22

Кетон 8а, в котором гетероарил I представляет собой 3-метил-[1,2,4]тиадиазол, (см. Схему 22) можно получить, исходя из 5-хлор-3-метил-[1,2,4]тиадиазола, который может быть получен путем конденсации ацетамидина с перхлорметилмеркаптаном в присутствии гидроксида натрия. Можно провести сочетание этого хлорида с 1,4-диокса-8-азаспиро(4,5)деканом в присутствии палладиевого катализатора и основания (например, трет-бутилата натрия). В результате катализируемого кислотой (например, HCl) расщепления кеталя далее получают кетон 8а.

Схема 23

Кетон 8b, в котором гетероарил I представляет собой [1,3,4]-оксадиазол, (см. Схему 23) можно получить, исходя из 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина, посредством катализируемой основанием конденсации со сложным акриловым эфиром. Декарбоксилирование кетона 8b может быть осуществлено, в случае аллилового эфира, посредством катализируемого палладием(0) деаллилирования в присутствии "ловушки" (trapping agent), например муравьиной кислоты или амина и т.д. В случае сложного алкокси-содержащего эфира можно применить стандартные методы декарбоксилирования.

Амины общей формулы 2, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 24

Кетоны 8 можно легко превратить в амины 2 посредством восстановительного аминирования с использованием аммиака или гидроксиламина либо другого подходящего предшественника амина (см. Схему 24).

Схема 25

Амины 2a, в которых гетероарил I представляет собой [1,2,4]оксадиазол (см. Схему 25), можно получить, исходя из N-Вос-защищенных аминопиперидинов, посредством взаимодействия с бромцианом и последующей циклизации с ацетамидоксимом в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка(II), с получением аминов 2а после удаления защиты.

Схема 26

Амины 2b, в которых гетероарил I представляет собой 3-метил-[1,2,4]тиадиазол, (см. Схему 26) могут быть получены, например, посредством катализируемого палладием сочетания 5-хлор-3-метил-[1,2,4]тиадиазола с трет-бутиловыми эфирами пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты и последующего удаления защитной группы Boc в присутствии кислоты. Альтернативно, амины 2b можно получить из Вос-защищенных аминопиперидинов в результате взаимодействия с источником изотиоцианата, таким как бензоилизотиоцианат, изотиоцианат металла, с тиофосгеном или активированным производным тиомочевины с получением соответствующих производных тиомочевины. В результате конденсации с 1,1-диметоксиэтил-диметиламином и последующей циклизации с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии основания, подобного пиридину, получают амины 2b после удаления защиты.

Амины формулы 4а и 4b и кетоны формулы 10а, 10b, 10с (возможно существующие предпочтительно в форме своих гидратов в зависимости от природы кетонов), которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 27

α-Фторирование N-защищенного 4-пиперидинона можно осуществить, например, следуя методикам из М. van Niel et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2987-2104, с использованием взаимодействия соответствующего простого силил-енольного эфира с электрофильным фторирующим реагентом, таким как селектфтор (Selectfluor). В результате восстановительного аминирования кетона 10а бензиламином и триацетоксиборгидридом натрия получают преимущественно цис-изомер 4-амино-3-фторпиперидина (соотношение цис:транс ~ 5:1). Эти два изомера можно разделить, используя хроматографию на силикагеле. После удаления бензильной группы, например, посредством гидрирования, получают амин 4а (см. Схему 27).

Схема 28

Дифторпроизводные 10b, 10c и 4b могут быть получены, исходя из сложного эфира 3-бензиламино-пропионовой кислоты (см. Схему 28). В результате взаимодействия с формальдегидом и бензотриазолом, затем в результате реакции типа реакции Реформатского получают соответствующее ациклическое дифторпроизводное (как описано О.Bezencon и др. в. WO 2005040120). Можно осуществить, например, циклизацию Дикмана, используя трет-бутилат калия в NMP (N-метилпирролидоне). После гидролиза сложного эфира и декарбоксилирования путем нагревания в водном растворе HCl получают 3,3-дифторпиперидон 10c в виде его гидрата. Замену бензильной защитной группы на группу Boc можно осуществить путем гидрирования в присутствии Вос-ангидрида. В результате восстановительного аминирования с использованием бензиламина и, например, боргидрида натрия, с последующим удалением бензильной группы получают 3,3-дифтор-4-аминопиперидин 4b.

Схема 29

Соединения общей формулы Ia, в которых R¹ представляет собой галоген, такой как Cl, могут быть превращены в соединения общей формулы Ib, в которых R¹ представляет собой группу алкокси, такую как ОМе, OEt, после обработки с соответствующей натриевой солью (NaOMe или NaOEt) в подходящем спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, соответственно (см. Схему 29).

Схема 30

Соединения общей формулы Ic, где R³ представляет собой циано, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы 8 с соединениями общей формулы 9 в присутствии цианирующего агента, такого как триметилсилилцианид, в присутствии уксусной кислоты (см. Схему 30).

Схема 31

Соединения общей формулы Id можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы Ic с реагентами Гриньяра в подходящем растворителе, таком как THF (см. Схему 31).

Схема 32

Соединения общей формулы Ie можно получить, исходя из N-Вос-защищенной 4-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты (см. Схему 32), которая может быть обработана активирующим агентом, таким как CDI, в присутствии гидроксида аммония с образованием соответствующего амида. Этот амид может быть превращен в амин после обработки 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в гидроксиде калия с сульфитом натрия. В результате удаления защитной группы Boc получают 4-метил-пиперидин-4-иламин, который в свою очередь может быть превращен в соединение 2с в результате взаимодействия с 4-хлор-6-метил-пиримидином в присутствии фосфата калия в подходящем растворителе, таком как NMP. Соединение 2с можно превратить в изотиоцианат путем взаимодействия с 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-оном в подходящем растворителе, таком как DCM. После обработки аммиаком получают соответствующую тиомочевину. После обработки метилйодидом в подходящем растворителе, таком как этанол, получают метилизотиомочевину, которая претерпевает реакцию циклизации с (3-хлорпропил)-фенилуксусной кислотой формулы 58 в присутствии EDCI (этилдиметиламинопропилкарбодиимида), HOBt (1-гидроксибензотриазола), DIPEA (диизопропилэтиламина) и гидразина с получением соединений общей формулы Ie.

Данные соединения были исследованы в соответствии с приведенным далее тестом.

Описание анализа γ-секретазы

Анализ клеточной γ-секретазы

Клетки Н4 нейроглиомы человека, сверхэкспрессирующие АРР человека, высевали в количестве 30000 клеток/лунка/200 мкл в 96-луночных планшетах в среде IMDM (среда Дульбекко, модифицированная по способу Iscove), содержащей 10% FCS (фетальной телячьей сыворотки), гигромицин В (0,2 мг/л), и инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO₂, после чего добавляли тестируемые соединения.

Подлежащие тестированию соединения растворяли в 100%-ном Me₂SO, получая 10 мМ концентрированный раствор. В типичном случае по 12 мкл этих растворов далее разводили в 1000 мкл среды IMDM (без FCS). В результате последовательных разведении (1:1) получали кривую зависимости доза-ответ по десяти точкам. К клеткам в 96-луночных планшетах добавляли по 100 мкл каждого разведения. В этом анализе применяли соответствующие контроли с использованием только разбавителя и соединения сравнения. Конечная концентрация Me₂SO составляла 0,4%.

После инкубации в течение 22 часов при 37°С, 5% СО₂ по 50 мкл супернатанта переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты с лунками с круглым дном для детекции Аβ42. В лунки добавляли по 50 мкл буфера для анализа (50 мМ Трис/Cl; рН 7,4; 60 мМ NaCl; 0,5% BSA (бычий сывороточный альбумин); 1% Твина20), затем добавляли по 100 мкл раствора идентифицирующего антитела (рутенилированного ВАР15; 0,0625 мкг/мл в буфере для анализа). Предварительно в течение 1 часа при комнатной температуре (КТ) инкубировали 50 мкл заранее приготовленной смеси захватывающего антитела (биотинилированного антитела 6Е10; 1 мкг/мл) и покрытых стрептавидином магнитных гранул (Dynal M-280; 0,125 мг/мл), затем добавляли в планшеты для анализа. Планшеты для анализа инкубировали на шейкере в течение 3 часов при комнатной температуре и в заключение прочитывали с использованием анализатора Bioveris M8 в соответствии с инструкциями производителя (Bioveris).

Токсичность соединений регистрировали в анализе жизнеспособности клеток для обработанных соединениями клеток, используя колориметрический метод анализа (анализ CellTiter 96TM AQ, Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, после извлечения 50 мкл культурального клеточного супернатанта для детекции Аβ42, к клеткам добавляли по 20 мкл раствора 1 × MTS/PES (метотрексат/этосульфат феназина) и инкубировали в течение 30 минут при 37°С, 5% CO₂. Затем регистрировали оптическую плотность при 490 нм.

Величины IC₅₀ для ингибирования секреции Аβ42 рассчитывали, применяя для аппроксимации метод нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения XLfit 4.0 (IDBS).

Предпочтительные соединения демонстрируют IC₅₀<0,5 (мкМ). В приведенном ниже списке представлены данные по ингибированию секреции Аβ42 для всех соединений.

№ примера EC₅₀ для Аβ42 (мкМ) № примера EC₅₀ для Аβ42 (мкМ) 1 0,37 143 1,735 2 0,22 144 0,126 3 0,55 145 0,443 4 0,26 146 0,404 5 0,31 147 0,155 6 0,65 148 0,177 7 1,29 149 0,394 8 0,75 150 0,422 9 1,86 151 0,191 10 0,72 152 0,325 11 0,61 153 0,572 12 1,25 154 1,208 13 0,26 155 0,380 14 1,39 156 0,187 15 0,72 157 0,361 16 0,77 158 0,545 17 0,71 159 0,578 18 0,76 160 1,134 19 1,31 161 0,450 20 1,43 162 0,645 21 0,86 163 0,827 22 2,18 164 0,786 23 0,22 165 0,758 24 1,82 166 0,841 25 0,27 167 1,926

26 1,47 168 1,431 27 4,17 169 0,051 28 0,86 170 0,393 29 0,86 171 0,501 30 0,75 172 0,480 31 0,55 173 0,867 32 1,34 174 0,564 33 6,88 175 0,659 34 1,97 176 0,542 35 1,49 177 0,722 36 0,68 178 1,181 37 0,16 179 1,474 38 0,29 180 0,056 39 0,09 181 0,129 40 0,96 182 0,180 41 1,38 183 0,174 42 0,68 184 0,279 43 1,48 185 0,285 44 3,31 186 0,186 45 1,11 187 0,312 46 0,14 188 0,463 47 0,17 189 0,410 48 1,061 190 0,497 49 0,300 191 0,042 50 0,591 192 0,408 51 0,896 193 0,519 52 0,213 194 1,118 53 0,228 195 0,727 54 0,285 196 0,379 55 0,360 197 0,941 56 0,521 198 0,535 57 2,052 199 0,157 58 0,158 200 0,411 59 0,843 201 0,455

60 0,258 202 0,283 61 0,278 203 0,259 62 0,889 204 0,220 63 0,382 205 0,332 64 0,138 206 0,246 65 0,155 207 0,457 66 0,247 208 0,318 67 0,245 209 0,796 68 0,257 210 0,186 69 0,272 211 0,872 70 0,235 212 0,161 71 0,255 213 0,455 72 0,231 214 0,512 73 0,328 215 0,488 74 0,180 216 0,334 75 1,104 217 0,190 76 0,279 218 0,506 77 0,172 219 0,155 78 0,221 220 0,276 79 0,259 221 0,185 80 0,143 222 0,301 81 0,231 223 0,205 82 0,293 224 0,506 83 1,142 225 0,174 84 0,306 226 0,170 85 0,272 227 1,571 86 0,180 228 0,131 87 0,551 229 0,185 88 0,148 230 0,311 89 0,204 231 0,694 90 0,523 232 0,484 91 0,243 233 1,495 92 0,254 234 1,162 93 0,357 235 1,156

94 0,348 236 1,067 95 0,843 237 0,723 96 0,232 238 0,253 97 0,727 239 0,284 98 0,410 240 0,215 99 0,500 241 0,246 100 0,912 242 0,377 101 0,399 243 0,166 102 0,164 244 0,385 103 0,780 245 0,321 104 0,519 246 0,423 105 0,360 247 0,233 106 0,470 248 0,363 107 0,707 249 0,965 108 2,516 250 0,075 109 0,285 251 0,205 110 0,804 252 0,434 111 0,492 253 0,285 112 0,448 254 0,496 113 0,736 255 0,67 114 0,270 256 0,256 115 0,328 257 0,798 116 0,111 258 0,21 117 0,368 259 0,818 118 0,338 260 1,934 119 0,169 261 1,68 120 0,255 262 0,265 121 0,621 263 0,624 122 0,786 264 0,945 123 0,210 265 2,77 124 0,109 266 1,404 125 0,348 267 0,487 126 0,368 268 1,447 127 0,851 269 0,595

128 0,115 270 1,063 129 0,597 271 1,107 130 0,226 272 1,127 131 0,467 273 1,11 132 0,280 274 1,356 133 0,376 275 0,424 134 0,187 276 0,558 135 0,196 277 0,416 136 0,192 278 1,539 137 0,769 279 - 138 0,097 280 - 139 0,165 281 - 140 0,157 282 - 141 0,160 283 - 142 0,333    

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако, их также можно вводить ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в форме растворов для инъекций.

Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.

Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также представляют собой предмет настоящего изобретения, как и способ их изготовления, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I и/или одной или более чем одной фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в форму галенова препарата для введения вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.

Согласно данному изобретению соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли полезны в регуляции или предупреждении заболеваний, в основе которых лежит ингибирование секреции Аβ42, таких как болезнь Альцгеймера.

Дозировку можно варьировать в широких пределах, и несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В случае перорального введения дозировка для взрослых может изменяться от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в сутки для соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, и помимо этого также может быть превышен верхний предел, если на то имеется показание.

Таблеточная композиция (влажная грануляция)

Позиция Ингредиенты мг/таблетка 5 25 100 500 1. Соединение формулы I 5 25 100 500 2. Лактоза безводная DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx1500 6 6 6 30 4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150 5. Стеарат магния 1 1 1 1   Всего 167 167 167 831

Методика изготовления

1. Смешать позиции 1, 2, 3 и 4 и провести гранулирование, используя очищенную воду.

2. Высушить гранулы при 50°С.

3. Пропустить гранулы через подходящее для размола оборудование.

4. Добавить позицию 5 и перемешать в течение трех минут; выполнить прессование на подходящем прессе.

Композиция в виде капсул

Позиция Ингредиенты мг/капсула 5 25 100 500 1. Соединение формулы I 5 25 100 500 2. Лактоза водная 159 123 148 - 3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70 4. Тальк 10 15 10 25 5. Стеарат магния 1 2 2 5   Всего 200 200 300 600

Методика изготовления

1. Перемешать позиции 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавить позиции 4 и 5 и перемешать в течение 3 минут.

3. Внести в подходящую капсулу.

Пример 1

[8-(4-Фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 5-Хлор-3-метил-[1,2,4]тиадиазол

К суспензии ацетамидина гидрохлорида (7 г; 0,07 моль) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли перхлорметилмеркаптан (12 г; 0,063 моль). После охлаждения до -10°С медленно добавляли раствор гидроксида натрия (14 г; 0,348 моль) в воде (22,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 12 часов. Добавляли воду, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали молекулярной вакуумной дистилляцией (75°С; 30 мбар (3 кПа)), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=2.64 (s, 3Н).

b) 8-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан

К предварительно перемешанному раствору (10 минут при комнатной температуре) ацетата палладия(II) (180 мг; 0,001 ммоль) и 2-(дицикпогексил-фосфино)бифенила (572 мг; 0,002 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 1,4-диокса-8-азаспиро(4,5)декан (1,3 мл; 10 ммоль), 5-хлор-3-метил-[1,2,4]тиадиазол (1,48 г; 11 ммоль) и трет-бутилат натрия (1,47 г; 15 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 15 минут. Реакционную смесь наполовину разбавляли насыщенным рассолом, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,87 г; 77%).

MS (масс-спектрометрия) ISP (индуктивно-связанная плазма) (m/е): 242,4 (23) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=4.00 (s, 4Н), 3.64-3.60 (m, 4Н), 2.40 (s, 3Н), 1.83-1.79 (m, 4Н).

c) 1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-он

К раствору 8-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана (1,75 г; 7 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли 2 н. водный раствор HCl (50 мл) и перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до рН 7. Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,29 г; 90%).

MS ISP (m/e): 198,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=3.88-3.84 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).

а) 3-(4-Фтор-Фенил)-пиридин-2-иламин

Смесь 2-амино-3-бромпиридина (2,0 г; 11,2 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (3,23 г; 22,4 ммоль), дихлорметанового аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) (733 мг; 0,001 ммоль) и водного раствора Na₂CO₃ (2 н.; 11,2 мл; 22,4 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревали до 110°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан/диэтиловый эфир в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,95 г; 92%).

MS ISP (m/e): 189,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.08-8.06 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 4.57 (bs, 2H).

e) N-(3-(4-Фтор-фенил)-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевина

К раствору 3-(4-фтор-фенил)-пиридин-2-иламина (200 мг; 1,06 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (141 мкл; 1,17 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали и остаток использовали на следующей стадии без очистки. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (340 мг; 100%).

MS ISP (m/e): 320,1 (100) [(M+H)⁺].

f) 8-(4-Фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

К раствору гидроксиламина гидрохлорида (370 мг; 5,32 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (543 мкл; 3,19 ммоль) в МеОН (2 мл) и EtOH (2 мл) добавляли раствор N-(3-(4-фтор-фенил)-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевины (340 мг; 1,06 ммоль) в МеОН (2 мл) и EtOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при 60°С в течение 3 часов. Растворители выпаривали и к остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (с 10% аммиака) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (205 мг; 84%).

MS ISP (m/e): 229,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.31-8.28 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H).

g) 8-(4-Фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

8-(4-Фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (232 мг; 1,02 ммоль) в EtOH (10 мл) и водном растворе HCl (25%-ном; 162 мкл; 1,12 ммоль) гидрировали в присутствии палладия на угле (10%-ного; 232 мг; 0,22 ммоль) при 50 бар (5 МПа) и 50°С в течение 18 часов. Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали EtOH и растворитель удаляли из объединенных фильтратов. К остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (с 10% аммиака) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (174 мг; 74%).

MS ISP (m/e): 233,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.14-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 5H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 3Н).

h) [8-(4-Фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

К раствору 8-(4-фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (60 мг; 0,258 ммоль) и 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (76 мг; 0,387 ммоль) в безводном дихлорэтане (3 мл) добавляли в атмосфере аргона тетраизопропил-ортотитанат (236 мкл; 0,775 ммоль) и нагревали до 85°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли боргидрид натрия (20 мг; 0,517 ммоль) и этанол (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и при 50°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. К остатку добавляли водный раствор Na₂CO₃ (2 M). Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (с 10% аммиака) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (28,8 мг; 27%).

MS ISP (m/e): 414,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.13-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.86-3.68 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.31-1.91 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 2H).

Пример 2

[8-(4-Фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (пример 1f). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход=28%).

MS ISP (m/e): 410,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.32-8.30 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3Н), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 3

[5-(4-Фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 5-(4-фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина. Последнее соединение может быть получено аналогично примеру 1, стадии d-g, исходя из 2-амино-6-бром-пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход=30%).

MS ISP (m/e): 414,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.06-6.94 (m, 4H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.18-1.83 (m, 5H), 1.53-1.49 (m, 2H).

Пример 4

[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина. Последнее соединение может быть получено аналогично примеру 1, стадии d-f, исходя из 2-амино-6-бром-пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 410,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.95-7.90 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3Н), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H).

Пример 5

[1-(3,5-Дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 1-(3,5-Дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин

3-Амино-1,2,4-триазол (420 мг; 5,0 ммоль) растворяли в DMF (3 мл) в атмосфере аргона, при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (55%-ный; 218 мг; 5,0 ммоль) в виде небольших порций и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 3,5-дихлорбензилхлорид (977 мг; 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали, растворители выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (357 мг; 29%).

MS ISP (m/e): 243,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.75 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).

b) [1-(3,5-Дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3,5-дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход=27%).

MS ISP (m/e): 424,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.75 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 3Н), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3Н), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).

Пример 6

[1-(4-Метил-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(4-метил-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 370,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.61 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3Н), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H).

Пример 7

[1-(3-Фтор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3-фтор-бензил)-1H-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 374,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.70 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 3Н), 5.13 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3Н), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H).

Пример 8

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[1-(3-трифторметил-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3-трифторметил-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 424,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.73 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 3Н), 5.19 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3Н), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H).

Пример 9

[1-(4-Фтор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(4-фтор-бензил)-1H-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 374,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.65 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3Н), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H).

Пример 10

[1-(4-Хлор-бензил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(4-хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 390,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.65 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3Н), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H).

Пример 11

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[1-(3,4,5-трифтор-бензил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3,4,5-трифтор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 410,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.75 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3Н), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3Н), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H).

Пример 12

[1-(2-Хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3-хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 390,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.73 (s, 1H), 7.43-7.15 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).

Пример 13

[1-(3-Хлор-бензил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3-хлор-бензил)-1H-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 390,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.71 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H).

Пример 14

[1-(2,4-Дихлор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 1-(2,4-Дихлор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламин

3-Аминопиразол (506 мг; 5,8 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) в атмосфере аргона, при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (55%-ный; 241 мг; 5,5 ммоль) в виде небольших порций и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 2,4-дихлорбензилхлорид (1100 мг; 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали, растворители выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (700 мг; 52%).

MS ISP (m/e): 242,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.39-7.38 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (bs, 2H).

b) [1-(2,4-Дихлор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(2,4-дихлор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (выход=56%).

MS ISP (m/e): 423,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.40-7.39 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.62-5.61 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H).

Пример 15

[1-(4-Фтор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(4-фтор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 373,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.18-7.13 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.58-5.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).

Пример 16

[1-(4-Хлор-бензил)-1H-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(4-хлор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход=70%).

MS ISP (m/e): 389,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.31-7.28 (m, 2Н), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2Н), 5.59-5.58 (m, 1H), 5.07 (s, 2Н), 3.89-3.82 (m, 2Н), 3.59-3.49 (m, 2Н), 3.32-3.23 (m, 2Н), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2Н), 1.61-1.49 (m, 2Н).

Пример 17

11-(3-Хлор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3-хлор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 389,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.27-7.25 (m, 2Н), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.08 (s, 2Н), 3.90-3.83 (m, 2Н), 3.62-3.50 (m, 2Н), 3.33-3.24 (m, 2Н), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2Н), 1.61-1.49 (m, 2Н).

Пример 18

[1-(3,4,5-Трифтор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3,4,5-трифтор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (выход=42%).

MS ISP (m/e): 409,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.21-7.20 (m, 2Н), 6.79-6.75 (m, 2Н), 5.62 (m, 1H), 5.03 (s, 2Н), 3.90-3.83 (m, 2Н), 3.59-3.51 (m, 2Н), 3.33-3.24 (m, 2Н), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2Н), 1.61-1.48 (m, 2Н).

Пример 19

[1-(3-Фтор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она (пример 1с) и 1-(3-фтор-бензил)-1Н-пиразол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (выход=73%).

MS ISP (m/e): 373,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.30-7.27 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).

Пример 20

[1-(2,4-Дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 4-[1-(2,4-Дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Получали аналогично примеру 1, стадия h, исходя из 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 1-(2,4-дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (выход=34%).

MS ISP (m/e): 426,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.91 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 2H).

b) [1-(2,4-Дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиперидин-4-ил-амина гидрохлорид

4-[1-(2,4-Дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (120 мг; 0,28 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл), насыщенном газообразным HCl. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневатого твердого вещества (57 мг; 56%).

MS ISP (m/e): 326,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=9.22 (s уширенный, 1Н), 9.00 (s уширенный, 1Н), 8.82 (s уширенный, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.70-7.60 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1Н), 3.23 (d, 2H), 2.94 (qa, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (d, 2H), 1.68 (qa, 2H).

с) [1-(2,4-Дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия b, исходя из [1-(2,4-дихлор-фенил)-5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиперидин-4-ил-амина гидрохлорида и 5-хлор-3-метил-[1,2,4] тиадиазола (пример 1, стадия а). Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка желтого твердого вещества (выход=10%).

MS ISP (m/e): 424,1/426,0 (100/72) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.91 (s, 1Н), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.10 (d, 1Н), 3.76 (s уширенный, 2H), 3.65-3.55 (m, 1Н), 3.27 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.50 (qa, 2H).

Пример 21

[1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

а) 2-Бром-6-фенил-циклогексанон

К раствору 2-фенил-циклогексанона (10,0 г; 57 ммоль) в CHCl₃ (20 мл) при -10°С добавляли раствор брома (9,6 г; 3,1 мл; 60 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Через 2 часа растворитель выпаривали, к остатку добавляли метанол (30 мл), охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 30 минут и белое твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,48 г; 38%).

MS ISP (m/e): 253,0/255,1 (31/32) [(M+H)⁺], 270,1/272,1 (100/95) [(M+NH₄)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.37-7.28 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 3H).

b) 4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-иламин

Раствор 2-бром-6-фенил-циклогексанона (4,32 г; 17 ммоль) и тиомочевины (1,18 г; 16 ммоль) в EtOH (150 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли диэтиловый эфир и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество растворяли в этилацетате и органическую фазу три раза промывали раствором карбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,46 г; 88%).

MS ISP (m/e): 231,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1, соль HBr)=8.91 (bs, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 3H).

c) 4-(4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-иламина (1,15 мг; 5 ммоль) в дихлорэтане (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1-Boc-4-пиперидон (1,57 г; 7,5 ммоль) и тетраизопропил-ортотитанат (4,44 мл; 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С в герметично закрытой пробирке. При комнатной температуре добавляли этанол (15 мл) и боргидрид натрия (378 мг; 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4,5 часа. Добавляли воду, реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, осадок отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали концентрированным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент н-гептан/EtOAc от 9:1 до 1:1 (об./об.) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (1,58 г; 76%).

MS ISP (m/e): 414,4 (100) [(M+H)⁺], 358,3 (34) [(М-изобутен+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.38 (s. 9H), 1.25 (m, 3H).

d) (4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина дигидрохлорид

К раствору 4-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,575 г; 3,8 ммоль) в метиленхлориде (13,8 мл) добавляли 2 М раствор HCl в диэтиловом эфире (6,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,32 г; 90%).

MS ISP (m/e): 314,2 (100) [(M+H)⁺], 231,2 (34) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=9.08 (br m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.60 (m, 1H).

e) [1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

(4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина дигидрохлорид (77,3 мг; 0,2 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (2 мл). При комнатной температуре в атмосфере азота и при перемешивании добавляли находящийся при 0°С N,N-диизопропилэтиламин (110 мкл; 0,64 ммоль). К желтому раствору добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин (28,9 мг; 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи и затем нагревали с N-метилпирролидоном в микроволновой печи до 200°С в течение 30 минут. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от EtOAc до EtOAc/EtOH 9:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (55 мг; 68%).

MS ISP (m/e): 406,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.25 (m, 3H).

Пример 22

[1-(2-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

(4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина дигидрохлорид (115,9 мг; 0,3 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (3 мл). При комнатной температуре в атмосфере азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (165 мкл; 0,96 ммоль) и 4-хлор-2-метилпиримидин (44,7 мг; 0,33 ммоль) и перемешивали. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 200°С в течение 30 минут. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от EtOAc до EtOAc/EtOH 9:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла (34 мг; 28%).

MS ISP (m/e): 406,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.03 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.30 (m, 3H).

Пример 23

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

Ацетат палладия(II) (3,6 мг; 0,016 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-бифенил (11,6 мг; 0,032 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в диоксане (1,8 мл) в течение 10 минут. Добавляли трет-бутилат натрия (29 мг; 0,3 ммоль), (4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина дигидрохлорид (77,3 мг; 0,2 ммоль), N,N-диизопропилэтил-амин (69 мкл; 0,4 ммоль) и 5-хлор-3-метил-[1,2,4]тиадиазол (29,6 мг; 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 200°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан/EtOAc от 4:1 до 1:4 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (55 мг; 67%).

MS ISP (m/e): 412,2 (100) [(M+H)⁺]

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.29 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.85 (m, 3H).

Пример 24

[1-(5-Метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

Ацетат палладия(II) (3,6 мг; 0,016 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-бифенил (11,6 мг; 0,032 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в диоксане (1,8 мл) в течение 10 минут. Добавляли трет-бутилат натрия (29 мг; 0,3 ммоль), (4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина дигидрохлорид (77,3 мг; 0,2 ммоль), N,N-диизопропилэтил-амин (69 мкл; 0,4 ммоль) и 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазол (40,2 мг; 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 200°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя EtOAc в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (23 мг; 28%).

MS ISP (m/e): 412,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.33 (d, 1Н), 7.26 (d, 2Н), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2Н), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 2Н), 3.52 (m, 1H), 3.17 (m, 2Н), 2.59 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.46 (m, 2Н).

Пример 25

[1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

a) 4-Гидрокси-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира калиевая соль

К раствору 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-иламина (198,2 мг; 2 ммоль) и аллил-акрилата (851 мкл; 6 ммоль) в N-метилпирролидоне (4 мл) добавляли при комнатной температуре при перемешивании и в атмосфере азота трет-бутилат калия (359,1 мг; 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К образовавшейся суспензии добавляли тетрагидрофуран, указанное в заголовке соединение отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, сушили и указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов белого твердого вещества (255 мг; 42%).

MS ISP (m/e): 266,1 (84) [(M-K+H)⁺], 208,2 (100).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=5.90 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.37(d, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.43 (t, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.03 (t, 2Н).

b) 1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-он

4-Гидрокси-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира калиевую соль (163 мг; 0,54 ммоль) растворяли в минимальном количестве 25%-ного водного раствора HCl и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды упаривали со смесью толуол/тетрагидрофуран. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (0,26 мл). К раствору триэтиламина (263 мкл; 1,88 ммоль) и муравьиной кислоты (42 мкл; 1,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,51 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляли раствор ацетата палладия(II) (3,0 мг; 0,013 ммоль) и трифенилфосфина (7,3 мг; 0,027 ммоль) в тетрагидрофуране (0,77 мл). После перемешивания в течение 5 минут при комнатной температуре полученный раствор катализатора добавляли к суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла (54 мг; 55%).

MS ISP (m/e): 279,1(100) [(M+H)⁺], 182,1(36), 222,1 (21).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=3.72 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.35 (s, 3H).

с) [1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин

К раствору 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-иламина (46 мг; 0,2 ммоль) в дихлорэтане (0,6 мл) добавляли при комнатной температуре при перемешивании 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-он (50 мг; 0,28 ммоль) и тетраизопропил-ортотитанат (178 мкл; 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в герметично закрытой пробирке в атмосфере азота. При комнатной температуре добавляли этанол (0,6 мл) и боргидрид натрия (15 мг; 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4,5 часа. Добавляли воду, реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и осадок отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали концентрированным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) и затем градиент от AcOEt до AcOEt/EtOH 1:9 (об./об.) в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (28 мг; 35%).

MS ISP (m/e): 396,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.38 (m, 2H).

Пример 26

[1-(3-Хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-она (91 мг; 0,5 ммоль) и 1-(3-хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламина (104 мг; 0,5 ммоль) в безводном толуоле (8 мл) и уксусной кислоте (0,4 мл) нагревали при температуре дефлегмации с ловушкой Дина-Старка в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этанол (5 мл), затем боргидрид натрия (19 мг; 0,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (91 мг; 49%).

MS ISP (m/e): 374,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.70 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).

Пример 27

(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-амина дигидрохлорид

К суспензии 4-бензил-2-хлор-6-метил-пиримидина (WO 2009103652; 70 мг; 0,32 ммоль) и 4-(4-аминопиперидино)пиридина дигидрохлорида (ABCR; 80 мг; 0,32 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли карбонат калия (885 мг; 6,4 ммоль), ацетат палладия(II) (3 мг; 0,013 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (11 мг; 0,031 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, концентрировали, гидролизовали и экстрагировали этилацетатом. После хроматографии на аминированном силикагеле Si-амин (от Silicycle, 10 г) с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента получали смолобразное твердое вещество, которое растворяли в диоксане и обрабатывали несколькими каплями диоксана, насыщенного газообразным HCl, получая указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого твердого вещества (70 мг; 51%).

MS ISP (m/e): 360,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.25 (t, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.55 (q, 2H).

Пример 28

(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[1-(2-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) [1-(2-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил1-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Суспензию Вос-4-аминопиперидина (715,3 мг; 3,5 ммоль), 4-хлор-2-метилпиримидина (521 мг; 3,85 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (899 мкл; 5,25 ммоль) в диоксане (14 мл) нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После перемешивания неочищенного продукта с диэтиловым эфиром и сушки получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (649,5 мг; 64%).

MS ISP (m/e): 293,2 (100) [(M+H)⁺], 237,1 (37) [(М-изобутен+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.11 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 2H).

b) 1-(2-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорид

К раствору [1-(2-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (818,7 мг; 2,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (14 мл) добавляли при комнатной температуре при перемешивании 2 М раствор HCl в диэтиловом эфире (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток дважды обрабатывали диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получали после удаления растворителя при пониженном давлении в виде светло-коричневого твердого вещества (869 мг; 100%).

MS ISP (m/e): 193,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.44 (br s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).

с) (4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[1-(2-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 1-(2-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида (53 мг; 0,2 ммоль), 4-бензил-2-хлор-6-метилпиримидина (48,1 мг; 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (120 мкл; 0,7 ммоль) в N-метил-пирролидиноне (1 мл) нагревали при 200°С в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь AcOEt/EtOH 9:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (16 мг; 21%).

MS ISP (m/e): 375,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.11 (d, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.34 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).

Пример 29

2-[2-[1-(2-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

Смесь ацетата палладия(II) (2,7 мг; 0,012 ммоль) и 2-(дициклогексил-фосфино)-бифенила (8,4 мг; 0,024 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 20°С в течение 10 минут. Полученный раствор катализатора добавляли к суспензии карбоната калия (692 мг; 5,0 ммоль), 1-(2-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида (80 мг; 0,3 ммоль) и 2-[2-хлор-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (95 мг; 0,3 ммоль) в диоксане (1,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 170°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂/0-10% МеОН в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (9 мг; 6%).

MS ISP (m/e): 473,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.14 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 4.25 (or s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (s, 6H).

Пример 30

2-[2-[1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

а) [1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Суспензию Вос-4-аминопиперидина (613 мг; 3 ммоль), 4-хлор-6-метилпиримидина (433 мг; 3,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (771 мкл; 4,5 ммоль) в диоксане (12 мл) нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от AcOEt до AcOEt/EtOH 9:1 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (693 мг; 79%).

MS ISP (m/e): 293,2 (100) [(M+H)⁺], 237,1 (58) [(М-изобутен+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (s, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.73 (m, 1Н), 3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).

b) 1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорид

К раствору [1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (686 мг; 2,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) добавляли при комнатной температуре при перемешивании 2 М раствор HCl в диэтиловом эфире (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали CH₂Cl₂ и диэтиловым эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (610 мг; 98%).

MS ISP (m/e): 193,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.77 (s, 1Н), 8.42 (br s, 2H), 7.20 (s, 1Н), 3.45 (m underwater пик, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).

c) 2-[2-[1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

Раствор 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида (53 мг; 0,2 ммоль), 2-[2-хлор-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (69,7 мг; 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (120 мкл; 0,7 ммоль) в N-метил-пирролидиноне (1 мл) нагревали при 160°С в микроволновой печи в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от AcOEt до AcOEt/EtOH 9:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (36 мг; 38%).

MS ISP (m/e): 473,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.53 (s, 1Н), 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.06 (s, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 5.22 (d, 1Н), 4.37 (m, 2H), 4.26 (m, 1Н), 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (s, 6H).

Пример 31

2-{6-(4-Хлор-бензил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол

К раствору 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида (53 мг; 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (120 мкл; 0,7 ммоль) в N-метил-пирролидиноне (0,5 мл) добавляли раствор 2-[2-хлор-6-(4-хлор-бензил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (65,4 мг; 0,22 ммоль) в диоксане (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 160°С в микроволновой печи в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от AcOEt до AcOEt/EtOH 9:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (27 мг; 30%).

MS ISP (m/e): 453,3/455,2 (100/39) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (s, 1Н), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.41 (s, 1Н), 5.10 (m,1H), 4.52 (m, 1Н), 4.30 (m, 2H), 4.11 (m, 1Н), 3.87 (s, ''H), 3.14 (m, ''H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).

Пример 32

(2'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-амин

а) 4-(4,6-Диметил-пиримидин-2-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К смеси 2-хлор-4,6-диметилпиримидина (5,00 г; 0,035 моль), 4-амино-1-Вос-пиперидина (7,023 г; 0,035 моль), трет-бутилата натрия (5,055 г; 0,53 моль) в диоксане (120 мл) добавляли в атмосфере аргона ацетат палладия(II) (0,630 г; 0,003 моль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (1,966 г; 0,006 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 130°С. Ее разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водным карбонатом натрия (1 М; 200 мл), водой (200 мл) и рассолом (150 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (400 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Концентрированно и очистка хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат от 2:1 до 1:1) позволили получить указанное в заголовке соединение (5,44 г; 51%) в виде оранжевого масла.

MS ISP (m/e): 307,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.30-1.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75 (d br, 1H), 6.31 (s, 1H).

b) (4,6-Диметил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил-амин

К раствору 4-(4,6-диметил-пиримидин-2-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в THF (50 мл) по каплям добавляли при 0°С соляную кислоту (4М в диоксане; 44,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 22 часов при температуре окружающей среды. Полученную суспензию фильтровали и сушили. Остаток разбавляли водой (160 мл) и промывали этилацетатом (130 мл). К водному слою добавляли этилацетат (160 мл) и карбонат натрия (28,5 г) и его экстрагировали этилацетатом (160 мл). Сушка объединенных органических слоев над сульфатом натрия позволила получить указанное в заголовке соединение (2,15 г; 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 207,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.30-1.45 (m, 2H), 1.60 (s br, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.75 ("td", 2H), 3.10 ("dt", 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.85 (d br, 1H), 6.29 (s, 1H).

с) (2'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-амин

К раствору 4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина (100 мг; 0,49 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли 2-хлор-4-фторпиридин (57 мкл; 0,63 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (117 мкл; 0,68 ммоль). В атмосфере аргона реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Ее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (15 мл) и рассолом (10 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (15 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Очистка хроматографией (SiO₂; гептан/этилацетат/метанол от 100:0:0 до 0:90:10) позволила получить указанное в заголовке соединение (121 мг; 79%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 318,1 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.40-1.60 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.10 ("td", 2H), 3.80 ("dt", 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.75 (d br, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.07 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H).

Пример 33

(4,6-Диметил-пиримидин-2-ил)-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

По аналогии с методикой, описанной для синтеза соединения из примера 32 (стадия с), указанное в заголовке соединение (4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин получали из 4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина, используя 4-хлор-6-метилпиримидин вместо 2-хлор-4-фторпиридина, в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 299,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.40-1.52 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.95 (d br, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).

Пример 34

2-[6-(4-Хлор-бензил)-2-(2',5'-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

а) 4-Хлор-2,5-диметил-пиридина 1-оксид

Смесь бромида 2,5-диметил-1-окси-пиридин-4-ола (5,00 г; 22,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (4,15 мл; 45,5 ммоль) перемешивали в течение 3 часов при 130°С. После охлаждения до температуры окружающей среды ее аккуратно выливали в водный карбонат натрия (1 M; 100 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляли простой трет-бутилметиловый эфир (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Водный слой отделяли и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить коричневое масло. Дальнейшая исчерпывающая экстракция водного слоя этилацетатом (50 мл) и сушка над сульфатом натрия позволили получить указанное в заголовке соединение (1,2 г; 41%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 157,0 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=2.26 (s, 6Н), 2.45 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).

b) 2',5'-Диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-иламин

Смесь 4-хлор-2,5-диметил-пиридина 1-оксида (200 мг; 1,41 ммоль), Вос-4-аминопиперидина (311 мг; 1,55 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (484 мкл; 2,82 ммоль) в сульфолане (1 мл) нагревали до 160°С в течение 30 минут в микроволновой печи, затем нагревали до 220°С в течение 30 минут. После добавления водной соляной кислоты (25%-ной в воде; 0,5 мл) смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Ее обрабатывали аммиаком в метаноле и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂; дихлорметан/метанол/аммиак от 95:4,5:0,5 до 90:9:1) позволила получить указанное в заголовке соединение (99 мг; 40%) в виде светло-коричневого масла.

MS ISP (m/e): 206,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.45-1.60 (m, 2Н), 1.63 (s br, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 6.65 (s,1H), 8.11 (s, 1H).

c) 2-[6-(4-Хлор-бензил)-2-(2',5'-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

К смеси 2',5'-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-иламина (143 мг; 0,48 ммоль), 2-[2-хлор-6-(4-хлор-бензил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (99 мг; 0,48 ммоль), тонкоизмельченного карбоната калия (100 мг; 0,72 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли в атмосфере аргона ацетат палладия(II) (5 мг; 0,02 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (17 мг; 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут. Концентрированно и очистка хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат/(этилацетат/триэтиламин (95:5)) от 50:50:0 до 0:80:20) позволили получить указанное в заголовке соединение (67 мг; 30%) в виде светло-коричневой пены.

MS EI (ионизация электронным ударом) (m/e): 466,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.43 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.90-4.15 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 5.30 (s br, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 8.16 (s, 1H).

Пример 35

2-[6-(4-Хлор-бензил)-2-(2'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

a) 4-[4-(4-Хлор-бензил)-6-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиримидин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К смеси 2-[2-хлор-6-(4-хлор-бензил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (500 мг; 1,68 ммоль), 4-амино-1-Вос-пиперидина (404 мг; 2,02 ммоль), трет-бутилата натрия (243 мг; 2,52 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли в атмосфере аргона ацетат палладия(II) (30 мг; 0,14 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (94 мг; 0,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Ее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Очистка хроматографией (SiO₂; гептан: этилацетат от 80:20 до 60:40) позволила получить указанное в заголовке соединение (230 мг; 30%) в виде светло-коричневого масла.

MS ISP (m/e): 461,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.50-4.55 (s, 1H), 4.95-5.05 (s br, 1H), 6.38 (s. 1H), 7.17-7.29 (m, 4H).

b) 2-[6-(4-Хлор-бензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

К раствору 4-[4-(4-хлор-бензил)-6-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиримидин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (220 мг; 0,447 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°С трифторуксусную кислоту (365 мкл; 4,77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов, давая при этом возможность нагреться до температуры окружающей среды. Ее подщелачивали, добавляя 1 М водный раствор карбоната натрия (5 мл), и экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Органические слои промывали 1М водным раствором карбоната натрия (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование позволило получить указанное в заголовке соединение (192 мг; 99%) в виде коричневого полутвердого вещества.

MS ISP (m/e): 361,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.30-1.40 (m, 2Н), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 2Н), 2.65-2.80 (m, 2Н), 3.05-3.20 (m, 2Н), 3.89 (s, 1H), 3.80-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2Н), 5.03 (s br, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H).

с) 2-[6-(4-Хлор-бензил)-2-(2'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

Раствор 2-[6-(4-хлор-бензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (76 мг; 0,19 ммоль), 4-хлор-2-пиколина (24 мг; 0,19 ммоль) и триэтиламина (53 мкл; 0,38 ммоль) в сульфолане (0,76 мл) перемешивали в предварительно нагретой масляной бане при 150°С в течение 30 минут. После добавления дополнительного количества 4-хлор-2-пиколина (24 мг; 0,19 ммоль) и триэтиламина (53 мкл; 0,38 ммоль) раствор перемешивали в течение следующих 60 минут при 150°С. Его разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали 1 М водным раствором карбоната натрия (20 мл), водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Концентрирование и очистка хроматографией (SiO₂; дихлорметан/метанол/триэтиламин (95:4,5:0,5)) позволили получить указанное в заголовке соединение (34 мг; 40%) в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 452,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 2Н), 2.05-2.20 (m, 2Н), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.10 (m, 2Н), 3.75-3.90 (m, 2Н), 3.86 (s, 2Н), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.50 (s or, 1H), 5.02 (s br, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.50-6.55 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 8.15 (d, 1H).

Пример 36

(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) [1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Ацетат палладия(II) (5,4 мг; 0,024 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-бифенил (17,4 мг; 0,048 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в диоксане (1,7 мл) в течение 10 минут. Добавляли трет-бутилат натрия (44 мг; 0,33 ммоль), Вос-4-аминопиперидин (61,3 мг; 0,3 ммоль) и 5-хлор-3-метил-[1,2,4]-тиадиазол (44,4 мг; 0,33 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент смеси н-гептан/EtOAc от 9:1 до 1:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (39 мг; 44%).

MS ISP (m/e): 299,2 (43) [(M+H)⁺], 243,2 (100) [(М-изобутен+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=6.92 (br d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

b) 1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорид

К раствору [1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (256 мг; 0,86 ммоль) в CH₂Cl₂ (8,6 мл) добавляли при комнатной температуре при перемешивании 2 М раствор HCl в диэтиловом эфире (4,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт дважды обрабатывали диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого полутвердого вещества (260 мг; 100%).

MS ISP (m/e): 199,1 (100) [(M+H)⁺], 182,1 (52).

¹Н ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.26 (br s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).

c) (4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[(R)-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-3-ил]-амин

Раствор 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида (54,2 мг; 0,2 ммоль), 4-бензил-2-хлор-6-метил-пиримидина (48,1 мг; 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (120 мкл; 0,7 ммоль) в диоксане (0,6 мл) нагревали при 200°С в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с EtOAc в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла (22 мг; 29%).

MS ISP (m/e): 381,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.32-7.21 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).

Пример 37

2-[2-[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

Раствор 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида (54,2 мг; 0,2 ммоль), 2-[2-хлор-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (69,7 мг; 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (120 мкл; 0,7 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 200°С в микроволновой печи в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого вязкого масла (26 мг; 27%).

MS ISP (m/e): 479,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.21 (br d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 6H).

Пример 38

2-{6-(4-Хлор-фенил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол

По аналогии с примером 29 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламин (59,5 мг; 0,3 ммоль) приводили во взаимодействие с 2-[2-хлор-6-(4-хлор-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-олом (85 мг; 0,3 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (55 мг; 41%) в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 445,2 (98) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.45 (s. 1H), 4.22 (br s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (s, 6H).

Пример 39

2-{6-(4-Хлор-бензил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол

a) 2-(2,6-Дихлор-пиримидин-4-ил)-пропан-2-ол

К перемешиваемому раствору метил-2,6-дихлор-пиримидин-4-карбоксилата (1,03 г; 5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли при -75°С в течение 10 минут 3М раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3,66 мл; 11,0 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С в течение 10 мин и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0°С. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствор хлорида аммония (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся масло очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан/0-20% этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (0,76 г; 73%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.53 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.58 (s, 6H).

b) 2,4-Дихлор-6-(1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)-пиримидин

Смесь 2-(2,6-дихлор-пиримидин-4-ил)-пропан-2-ола (1,04 г; 5,0 ммоль) и N,O-бис(триметил-силил)ацетамида (1,49 мл; 6,0 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан/0-10% этилацетата в качестве элюента, что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,16 г; 83%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.60 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.21 (s, 9H).

с) 2-Хлор-4-(4-хлор-бензил)-6-(1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)-пиримидин

К раствору 2,4-дихлор-6-(1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)-пиримидина (5,02 г; 18,0 ммоль) в THF (60 мл) добавляли Pd(TPP)₄ (0,83 г; 0,72 ммоль). Раствор продували аргоном и затем добавляли 0,5 М раствор хлорида 4-хлор-бензилцинка в тетрагидрофуране (36 мл; 18,0 ммоль) при 20°С в течение 1-3 минут. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения смеси до 20°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) для погашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), органические слои промывали рассолом (2×30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся масло очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан/0-30% этилацетата в качестве элюента, что позволило получить указанное в заголовке соединение (4,72 г; 71%) в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 369,0 (54) [(M+H)⁺].

d) 2-[2-Хлор-6-(4-хлор-бензил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

Раствор 2-хлор-4-(4-хлор-бензил)-6-(1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)-пиримидина (3,69 г; 10,0 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты моногидрата (0,19 г; 1,0 ммоль) в 90%-ном водном тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Раствор разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся масло кристаллизовали из циклогексана, получая указанное в заголовке соединение (2,28 г; 77%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.31 (d, 2Н), 7.21 (d, 2Н), 7.18 (s, 1H), 4.07 (s, 2Н), 3.12 (s, 1H), 1.51 (s, 6H).

е) 2-{6-(4-Хлор-бензил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол

По аналогии с примером 29 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламин (65 мг; 0,33 ммоль) приводили во взаимодействие с 2-[2-хлор-6-(4-хлор-бензил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-олом (98 мг; 0,33 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (55 мг; 36%) в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 459,4 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.28 (d, 2Н), 7.19 (d, 2Н), 6.43 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.88 (m, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 3.32 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 2.16 (m, 2Н), 1.62 (m, 2Н), 1.43 (s, 6H).

Пример 40

2-[2-[1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

a) 1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-она O-бензилоксим

Раствор 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-она (1,52 г; 8,39 ммоль), 0-бензилгидроксиламина гидрохлорида (1,50 г; 9,23 ммоль) и ацетата аммония (1,62 г; 21,0 ммоль) в МеОН (34,5 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от AcOEt до AcOEt/EtOH (9:1 (об./об.)) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (2,32 г; 96%).

MS ISP (m/e): 287,3 (35) [(M+H)⁺], 309,4 (10) [(M+Na)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.35 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.51 (sept, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).

b) 1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламин

Раствор 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-она O-бензилоксима (2,32 г; 8,1 ммоль) в 7 М растворе NH₃ в МеОН (40,5 мл) гидрировали в атмосфере водорода в присутствии палладия на угле (10%-ного; 464 мг). Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,61 г; 100%) в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 183,1 (100) [(М+Н)⁺], 166,2 (46) [(М-NH₃+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=3.68 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

c) 2-[2-[1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол

Раствор 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламина (36,5 мг; 0,2 ммоль), 2-[2-хлор-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (69,1 мг; 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (52 мкл; 0,3 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 160°С в микроволновой печи в течение 5,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью EtOAc/EtOH 9:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (29 мг; 31%).

MS ISP (m/e): 463,2 (100) [(M+H)⁺], 445,1 (32) [(M-H₂O+H)⁺], 485,3 (11) [(M+Na)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.11 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.65 8m, 2H), 1.55 (s, 6H).

Пример 41

(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[1-(3-бром-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор (4-бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина гидрохлорида (125 мг; 0,39 ммоль), 3-бром-5-хлор-[1,2,4]тиадиазола (39 мг; 0,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (66 мкл; 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали до 95°С в течение 4,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/МеОН 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (84 мг; 96%).

MS ISP (m/e): 447,2/445,2 (100/90) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.31-7.23 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).

Пример 42

2-{6-(4-Хлор-бензил)-2-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол

Раствор 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламина (50 мг; 0,27 ммоль), 2-[2-хлор-6-(4-хлор-бензил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ола (81,5 мг; 0,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (71 мкл; 0,41 ммоль) в диоксане (2,8 мл) нагревали при 160°С в микроволновой печи в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной пены (31 мг; 26%).

MS ISP (m/e): 443,4/445,2 (100/29) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.28 (d, 2Н), 7.19 (d, 2Н), 6.41 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 3.20 (m, 2Н), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 2H),1.57(m,2H),1.42(s,6H).

Пример 43

(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор (4-бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина гидрохлорида (159 мг; 0,5 ммоль), 3,5-дихлор-[1,2,4]тиадиазола (39 мг; 0,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (85 мкл; 0,5 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали до 95°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя Et₂O в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (52 мг; 52%).

MS ISP (m/e): 401,3/403,4 (100/45) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.31-7.23 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).

Пример 44

(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 4-(4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-иламино)-пиперидин-1-карбонитрил

К раствору (4-бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил-амина гидрохлорида (255 мг; 0,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) добавляли при 0°С суспензию гидрокарбоната натрия (202 мг; 2,49 ммоль) в воде (0,5 мл) и затем в течение 1 минуты раствор бромциана (106 мг; 0,97 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 минут и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (135 мг; 55%).

MS ISP (m/e): 308,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.31-7.22 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (dt, 2H), 3.18 (dt, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (ddt, 2H).

b) (4-Бензил-6-метил-пиримидин-2-ил)-N-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

К раствору 4-(4-бензил-6-метил-пиримидин-2-иламино)-пиперидин-1-карбонитрила (135 мг; 0,44 ммоль) и ацетамидоксима (39 мг; 0,53 ммоль) в EtOAc (1 мл) и THF (1 мл) добавляли в течение 10 минут раствор хлорида цинка (73 мг; 0,53 ммоль) в EtOAc (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного смолистого вещества (98 мг; 61%).

MS ISP (m/e): 365,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.31-7.24 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).

Пример 45

5-(4-Фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-амин

a) 6-(4-Фтор-фенил)-пиразин-2-иламин

Получали аналогично примеру 1d, исходя из 2-амино-6-хлорпиразина и 4-фторбензолбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка коричневого твердого вещества (выход 91%).

MS ISP (m/e): 190,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.27 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 6.52 (brs, 2H).

b) N-(6-(4-Фтор-фенил)-пиразин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевина

Получали аналогично примеру 1е, исходя из 6-(4-фтор-фенил)-пиразин-2-иламина. Указанное в заголовке соединение осаждали из реакционной смеси, фильтровали и промывали н-гептаном, сушили и получали в виде белых кристаллов (выход 80%).

MS ISP (m/e): 321,2 (100) [(M+H)⁺], 232,2 (34), 275,2 (25).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=12.18 (brs, 1H), 11.92 (brs, 1H), 9.56 (or s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).

c) 5-(4-Фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-иламин

Получали аналогично примеру 1f, исходя из N-(6-(4-фтор-фенил)-пиразин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевины. Реакционную смесь разбавляли водой и указанное в заголовке соединение фильтровали и промывали смесью MeOH/Et₂O (4:1) и затем Et₂O. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя CH₂Cl₂/MeOH (об./об.=19:1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 73%).

MS ISP (m/e): 230,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.43 (t,2H), 6.54 (brs, 2H).

d) 5-(4-Фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-иламина и 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 411,3 (67) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

Пример 46

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 8-(3,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина и 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 428,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34-8.32 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H).

Пример 47

8-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина и 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 444,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34-8.32 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H). 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

Пример 48

[8-(4-Хлор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 5-Цикпопропил-пиридин-2-иламин

К раствору 5-бром-пиридин-2-иламина (2 г; 11,55 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (2,98 г; 34,68 ммоль) в толуоле (40 мл) и воде (2 мл) добавляли K₃PO₄ (8,59 г; 40,46 ммоль) в атмосфере аргона. Туда добавляли Pd(OAc)₂ (259,52 мг; 1,16 ммоль) и трициклогексилфосфин (647,3 мг; 2,3 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (1,1 г; 71%).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.73 (s, 1H), 7.04-7.02 (dd, J=8.48 & 2.04 Гц, 1H), 6.34 (d, J=8.48 & 2.04 Гц, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.52-0.31 (m, 2H).

b) 3-Бром-5-циклопропил-пиридин-2-иламин

К раствору 5-циклопропил-пиридин-2-иламиа (1,1 г; 8,19 ммоль) в безводном хлороформе (100 мл) добавляли при комнатной температуре бром (0,42 мл; 8,2 ммоль) в хлороформе (11 мл) и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла (1,0 г; 57%).

MS ESI (ионизация электрораспылением) (m/z): 213,0 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.77 (d, J=1.44 Гц, 1H), 7.39 (d, J=1.44 Гц, 1H), 5.9 (s, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).

c) N-(3-Бром-5-циклопропил-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевина

К раствору 3-бром-5-циклопропил-пиридин-2-иламина (1,0 г; 4,69 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (20 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (0,55 мл; 5,16 ммоль) в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла (1,5 г; 98%).

MS ESI (m/z): 346,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=11.41 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.24-4.19 (q, J=7.08, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, J=7.12 Гц, 3H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H).

d) 8-Бром-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

К раствору N-(3-бром-5-циклопропил-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевины (1,5 г; 4,36 ммоль) в безводном метаноле (20 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,41 г; 21,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (12,14 мл; 13,08 ммоль) в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Метанол выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (910 мг; 82%).

MS ESI (m/z): 252,6 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.41 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 1.99-1.90 (m,1H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).

e) 8-(4-Хлор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

К раствору 8-бром-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (300 мг; 1,29 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (463 мг; 2,96 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли водный раствор Na₂CO₃ (2 M; 2 мл) и дегазировали аргоном в течение 5 минут. Добавляли PdCl₂(dpp)₂·CH₂Cl₂ (30,34 мг; 0,04 ммоль) и перемешивали при 80⁰C в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (252 мг; 75%).

MS ESI (m/z): 284,8 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.39 (s, 1H), 8.18 (d,2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H).

f) 2-Бром-8-(4-хлор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

К раствору трет-бутилнитрита (0,18 мл; 1,05 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл) добавляли бромид меди(II) (234 мг; 1,05 ммоль) в атмосфере аргона и нагревали до 60°С в течение 0,1 часа. При 60°С добавляли 8-(4-хлор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (200 мг; 0,7 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (150 мг; 61%).

MS ESI (m/z): 348,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.52 Гц, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 2H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 4H).

g) [8-(4-Хлор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 2-бром-8-(4-хлор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (50 мг; 0,14 ммоль), 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина (см. пример 94а); 23 мг; 0,12 ммоль) и фенолята натрия (21 мг; 0,2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) в герметично закрытой пробирке продували аргоном в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd₂(dba)₃·CHCl₃ (8 мг; 0,01 ммоль) и xanthphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (2 мг) и перемешивали при 160°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (5 мг; 8%).

MS ESI (m/z): 460,0 [(M+H)⁺].

Пример 49

2-{8-(4-Хлор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол

a) N-(6-Метил-пиридин-2-ил)-ацетамид

Раствор 6-метил-пиридин-2-иламина (50 г; 0,462 моль) в уксусном ангидриде (200 мл) нагревали до 90°С в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. К осадку добавляли водный насыщенный раствор NaHCO₃ до рН 8. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (68 г; 98%).

MS ESI (m/e): 151,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=10.38 (s, 1Н), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.62 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

b) 6-Ацетиламино-пиридин-2-карбоновая кислота

Раствор N-(6-метил-пиридин-2-ил)-ацетамида (Юг; 0,067 ммоль) в воде (100 мл) нагревали до 75°С. Порциями добавляли пермарганат калия (37 г; 233 ммоль) при 75°С. Через 4 часа при 75°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Водный слой упаривали до половины его исходного объема и подкисляли, используя HCl (12 н.), до рН 4-5. Осадок отфильтровывали и сушили. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (4,5 г; 37%).

MS ESI (m/z): 181,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=13.0 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.92 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.72 (d, J=7.1 Гц, 1H), 2.10 (s, 3H).

c) 6-Амино-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

Раствор 6-ацетиламино-пиридин-2-карбоновой кислоты (16 г; 0,088 моль) в метанольном растворе хлористого водорода (4 н., 50 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. К остатку добавляли воду и подщелачивали твердым NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (8 г; 59%).

MS ESI (m/z): 153,0 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.53 (t, J=7.52 Гц, 1H), 7.48 (d, J=7.28 Гц, 2Н), 6.66 (d, J=8.04 Гц, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

d) 6-Амино-5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

К раствору 6-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (10 г; 66,0 ммоль) в хлороформе (450 мл) добавляли бром (3,4 мл; 66,0 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 40 часов. Реакционную смесь разбавляли CHCl₃ и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (3,3 г; 22%).

MS ESI (m/e): 231,0 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.76 (d, J=7.88 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.92 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

d) 6-Амино-3-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

На стадии d) изомерный 6-амино-3-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (3,0 г; 19%) выделяли в виде побочного продукта.

MS ESI (m/e): 231,2 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.60 (d, J=8.72 Гц, 1Н), 6.47 (d, J=7.88 Гц, 1Н), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

e) N-(3-Бром-6-этоксикарбонил-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевина

К раствору 6-амино-5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (3,3 г; 14,28 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (20 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (1,8 мл; 15,7 ммоль) в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (4,9 г; 95%).

MS ESI (m/e): 362,0 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=1.54(s, 1Н), 11.46 (s, 1Н), 8.36 (d, J=8.16 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=8.16 Гц, 1Н), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 3H).

f) 2-Амино-8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир

К раствору N-(3-бром-6-этоксикарбонил-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевины (2 г; 5,52 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,92 г; 27,62 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,98 мл; 16,57 ммоль) в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество отфильтровывали и к остатку добавляли метанол (40 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 часов. Растворитель выпаривали и указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (800 мг; 53%).

MS ESI (m/e): 270,8 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.66 (d, J=8.04 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=8.12 Гц, 1Н), 4.9 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).

q) 2-(2-Амино-8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пропан-2-ол

К раствору 2-амино-8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (900 мг; 3,32 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли бромид метилмагния (1,4М раствор в смеси толуол/тетрагидрофуран; 75/25) (9,49 мл; 13,28 ммоль) при -40°С и перемешивали при -30°С в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (400 мг; 44%), которое содержало примесь 1-(2-амино-8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-этанона.

MS ESI (m/e): 273,2 [(М+Н)⁺].

h) 2-[2-Амино-8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пропан-2-ол

К раствору 2-(2-амино-8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пропан-2-ола (с примесью кетона) (120 мг; 0,443 ммоль) и 4-хлорфенил-бороновой кислоты (155 мг; 0,987 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор Na₂CO₃ (2 М, 0,72 мл) и дегазировали аргоном в течение 5 минут. К смеси добавляли PdCl₂(dppf)₂·CH₂Cl₂ (30,34 мг; 0,04 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (65 мг; 48%), которое содержало примесь 1-[2-амино-8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-этанона.

S ESI (m/e): 273,2 [(М+Н)⁺].

i) 2-[2-Бром-8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пропан-2-ол

К раствору трет-бутилнитрита (0,06 мл; 0,47 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли бромид Cu(II) (105 мг; 0,47 ммоль) в атмосфере аргона и нагревали до 60°С в течение 0,1 часа. При 60°С добавляли 2-[2-амино-8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пропан-2-ол (смесь спирта и кетона) (90 мг; 0,32 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при 75°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (20 мг; 48%).

MS ESI (m/e): 368,0 [(M+H)⁺].

k) 2-{8-(4-Хлор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол

Раствор 2-[2-бром-8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пропан-2-ола (42 мг; 0,11 ммоль), 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина (18 мг; 0,1 ммоль) и фенолята натрия (17 мг; 0,15 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) в герметично закрытой пробирке продували аргоном в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd₂(dba)₃·CHCl₃ (8 мг; 0,012 ммоль) и xanthphos (2 мг) и дегазирование продолжали в течение следующих 5 минут, затем реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (7 мг; 13%).

MS ESI (m/e): 478,0 [(M+H)⁺].

Пример 50

[6-Циклопропил-8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 48. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.

MS ESI (m/z): 444,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, J=8.88 Гц, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.10 (t, J=11.64 Гц, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H).

Пример 51

[8-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

К раствору хлорида дибутилолова (10 мг; 0,03 ммоль) и 8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (полученного аналогично примеру 48а-е); 100 мг; 0,33 ммоль) в безводном THF (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-(б-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-он (пример 93b); 63 мг; 0,33 ммоль) и фенилсилан (0,016 мл; 0,4 ммоль) и нагревали до 100°С в микроволновой печи в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали и остаток очищали препаративной HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографией) (ацетонитрил/Н₂О). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (20 мг; 13%).

MS ESI (m/z): 477,8 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.5 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.6-7.55 (m, 2H), 7.34-7.3 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.08 (t, J=11.32 Гц, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.4-1.32 (m, 2H), 0.94-0.9 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H).

Пример 52

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (133 мг; 0,5 ммоль) суспендировали в дихлорметане (15 мл) и затем экстрагировали водным гидроксидом натрия (2 M; 10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и аккуратно упаривали. После добавления 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (180 мг; 0,55 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (23,1 мг; 0,04 ммоль), хлороформного аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (21 мг; 0,02 ммоль) и фенолята натрия (87 мг; 0,75 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 60 минут при 130°С в микроволновой печи. Концентрированно и очистка остатка хроматографией (SiO₂; гептан:этилацетат от 3:1 до 0:1) позволили получить указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (97 мг; 44%).

MS ISP (m/e): 438,3 и 440,4 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (s, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (d, 1Н), 7.26 (dd, 1Н), 7.10 (dt, 1Н), 6.59 (dd, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 4.53 (d, 1Н), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 1Н), 3.17 (dt, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 53

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 52, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 422,2 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (s, 1Н), 8.33 (d, 1Н), 7.92 (ddd, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 6.89 (dd. 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.57 (d, 1Н), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1Н), 3.19 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).

Пример 54

8-(3,4-Дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 52, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 436,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 7.90 (add, 1H), 7.70 (m, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.50 (d, 1Н), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1Н), 3.18 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).

Пример 55

8-(3,4-Дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 52, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого вязкого масла.

MS ISP (m/e): 440,4 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (s, 1Н), 8.30 (dd, 1H), 7.95 (ddd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).

Пример 56

8-(3,4-Дифторфенил)-6-хлор-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 52, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого вязкого масла.

MS ISP (m/e): 440,4 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).

Пример 57

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) трет-Бутил-4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

Получали аналогично примеру 52, используя трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 446,3 и 448,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35 (d, 1Н), 7.51 (dd, 1Н), 7.37 (d, 1H), 7.28 (dd, 1Н), 7.09 (ddd, 1Н), 6.87 (dd, 1Н), 4.49 (d, 1Н), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1Н), 2.98 (dt, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

b) 8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору трет-бутил-4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (810 мг; 1,82 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и метаноле (6 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4,0 М в диоксане; 2,3 мл; 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 60°С и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водным карбонатом натрия (1 М; 30 мл), водой (30 мл) и рассолом (30 мл). Водные слои экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Концентрированно позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (639 мг; 98%).

MS ISP (m/e): 346,2 и 348,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35 (d, 1Н), 7.51 (dd, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.28 (dd, 1Н), 7.09 (ddd, 1Н), 6.87 (dd, 1Н), 4.54 (d, 1Н), 3.70-3.65 (m, 1Н), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.80 (dt, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H).

c) 8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Смесь 8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (69 мг; 2 ммоль), 4-бром-2-метилпиридина (34 мг; 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (40 мг; 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (0,8 мл) перемешивали в течение 30 минут при 150°С в микроволновой печи. Очистка реакционной смеси хроматографией (SiO₂; от гептан:этилацетат (1:1) до этилацетатметанолтидроксид аммония (80:18:2)) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого полутвердого вещества (21 мг; 24%).

MS ISP (m/e): 437,3 и 439,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35 (m, 2H), 7.50 (dd, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), 7.26 (dd, 1Н), 7.10 (dt, 1Н), 6.86 (m, 1Н), 6.55 (m, 1Н), 5.30 (s, 1Н), 4.53 (m, 1Н), 3.90-3.80 (m, 1Н), 3.75-3.60(m, 1Н), 3.57 (m, 2H), 3.17 (dt, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 58

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 57 с, используя 4-бром-2-хлорпиридин вместо 4-бром-2-метилпиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 457,3; 459,3 и 461,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.12 (dt, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 59

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(5-фтор-2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 57с, используя 4-хлор-5-фтор-2-метилпиридин вместо 4-бром-2-метилпиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 455,3 и 457,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.12 (dt, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 60

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 57с, используя 4-хлорпиримидин вместо 4-бром-2-метилпиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого полутвердого вещества.

MS ISP (m/e): 424,2 и 426,1 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1Н), 7.28 (dd, 1Н), 7.09 (ddd, 1Н), 6.86 (dd, 1Н), 6.33 (d, 1Н), 4.54 (d, 1Н), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1Н), 3.17 (dt, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 61

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 57с, используя 4-хлор-2-метилпиримидин вместо 4-бром-2-метилпиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого полутвердого вещества.

MS ISP (m/e): 438,3 и 440,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.50 (dd, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.28 (dd, 1Н), 7.09 (ddd, 1Н), 6.86 (dd, 1Н), 6.33 (d, 1Н), 4.54 (d, 1Н), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1Н), 3.17 (dt, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 62

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 57с, используя 4-хлор-2,6-диметилпиримидин вместо 4-бром-2-метилпиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого полутвердого вещества.

MS ISP (m/e): 452,2 и 454,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.37 (d, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1Н), 7.10 (ddd, 1Н), 6.89 (dd, 1Н), 6.22 (d, 1Н), 4.38 (d, 1Н), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1Н), 3.15 (dt, 2H), 2.48 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 63

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 52, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 452,2 и 454,2 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.48 (dd, 1Н), 7.7 (m, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.08 (ddd, 1Н), 6.39 (d, 1Н), 4.45 (d, 1Н), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.15 (dt, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).

Пример 64

[8-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (полученный аналогично примеру 1a-f). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 444,2/446,1 (100/30) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H).

Пример 65

[8-(2,4-Дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 8-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (полученный аналогично примеру 1a-f). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 428,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.04-6.87 (m, 3H), 4.60-4.57 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H).

Пример 66

[8-(4-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) N-(3-Бром-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевина

3-Бромпиридин-2-амин (30 г; 168 ммоль) и этоксикарбонилизотиоцианат (24,8 г; 21,3 мл; 185 ммоль) растворяли в диоксане (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 4 часа добавляли дополнительное количество этоксикарбонилизотиоцианата (1 мл; 8,4 ммоль). Через 1 час растворитель выпаривали и остаток сушили в высоком вакууме в течение 12 часов. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (51,2 г; 100%) и использовали без очистки на следующей стадии.

MS ISP (m/e): 304,0/305,9 (100/73) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.41 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).

b) 8-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Гидроксиламин (58,5 г; 842 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (65,3 г; 86,3 мл; 505 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и этаноле (200 мл). Добавляли N-(3-бром-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевину (51,2 г; 168 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при 60°С в течение 3 часов. Белый осадок отфильтровывали и растирали с водой в течение 25 минут, фильтровали и дважды растирали с диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили совместным упариванием с толуолом и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (27,9 г; 78%).

MS ISP (m/e): 213,0/215,1 (86/95) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.28 (dd, 1H) 7.62 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.66 (bs, 2H).

c) 8-(4-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Смесь 8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (500 мг; 2,35 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (757 мг; 4,69 ммоль), дихлорметанового аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) (153 мг; 0,188 ммоль) и водного раствора Na₂CO₃ (2 н.; 2,35 мл; 4,69 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли 2 н. водным раствором карбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь пентан/диэтиловый эфир в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (572 мг; 99%).

MS ISP (m/e): 245,3/247,2 (100/38) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.30 (dd, 1H) 7.93-7.88 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 4.51 (bs, 2H).

d) 2-Бром-8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь бромида меди(II) (150,6 мг; 0,674 ммоль) и трет-бутилнитрита (89 мкл; 0,674 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали до 60°С и 8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (150 мг; 0,613 ммоль) добавляли в виде небольших порций. По окончании добавления реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество бромида меди(II) (150,6 мг; 0,674 ммоль) и трет-бутилнитрита (89 мкл; 0,674 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение еще одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь пентан/диэтиловый эфир в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (165 мг; 87%).

MS ISP (m/e): 308,0/310.0/312,1 (85/100/31) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.54-8.51 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H).

e) 1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амин

1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (см. пример 36b); 2,3 г; 8,48 ммоль) нейтрализовали 2 н. раствором NaOH. Водный слой три раза экстрагировали CH₂Cl₂ и три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с CH₂Cl₂ и МеОН на колонке Si-NH₂ (50 г). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого масла (1,2 г; 71%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=3.89-3.84 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H).

f) [8-(4-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Суспензию 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина (40 мг; 202 мкмоль), 2-бром-8-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (74,7 мг; 242 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (9,34 мг; 16,1 мкмоль), хлороформного аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (8,35 мг; 8,07 мкмоль) и фенолята натрия (35,1 мг; 303 мкмоль) в безводном диоксане (3 мл) барботировали аргоном в течение 5 минут.Смесь затем подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 60 минут. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% МеОН/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (42 мг; 49%).

MS ISP (m/e): 426,1/428,3 (100/39) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.33-8.31 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 67

[8-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 458,2/460,2 (100/34) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.15-8.13 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 3H). 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 68

[8-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 458,2/460,2 (100/40) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.18 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H).

Пример 69

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 442,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCb, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.14 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H).

Пример 70

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 432,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.16-7.07 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.87-3.68 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.91 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 2H).

Пример 71

[8-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин F

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 440,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.31-8.29 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H).

Пример 72

[8-(4-Фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 478,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.29 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H).

Пример 73

[8-(2,4-Дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 432,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.02-6.91 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.31-1.90 (m, 6H), 1.64-1.49 (m, 2H).

Пример 74

[8-(4-Фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 482,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 3Н), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35-1.90 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H).

Пример 75

[8-(2-Фтор-4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 488,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃), 300 МГц): δ (млн^-1)=8.42-8.39 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 76

[8-(2-Фтор-4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 478,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.40-8.37 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 77

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66, исходя из 3-бром-5-фторпиридин-2-амина вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 446,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.30-8.29 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 78

18-(2,4-Дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 460,2/462,2/464,1 (100/70/14) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.37-8.35 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H).

Пример 79

[8-(2-Фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 482,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.38-7.33 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36-1.95 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H).

Пример 80

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 446,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).

Пример 81

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Раствор 8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 66а-с), исходя из 3-бром-5-фторпиридин-2-амина; 237 мг; 897 мкмоль) в этаноле (8 мл) и HCl (25%-ном в воде; 144 мг; 120 мкл; 987 мкмоль) гидрировали при 80°С и 80 бар (8×10³ кПа) в течение 18 часов в присутствии Pd/C (237 мг; 222 мкмоль). Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали МеОН и растворители выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 50 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (76 мг; 32%).

MS ISP (m/e): 269,2 (100) [(M+H)⁺].

b) [8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (74 мг; 276 мкмоль), 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-она (82 мг; 414 мкмоль) и изопропилата титана(IV) (240 мг; 253 мкл; 828 мкмоль) в дихлорэтане (6 мл) нагревали до 85°С в течение 12 часов. Добавляли дополнительное количество 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-она (54 мг; 276 мкмоль) и перемешивали при 85°С в течение следующих двух часов. Реакционную смесь охлаждали до 50°С, добавляли боргидрид натрия (41,7 мг; 1,1 ммоль) и этанол (3 мл) и перемешивали при 50°С в течение одного часа. Растворитель выпаривали, остаток экстрагировали 2 н. раствором Na₂CO₃ и этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане) и затем препаративной HPLC. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-зеленой пены (37,1 мг; 30%).

MS ISP (m/e): 450,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.14-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.32-5.27 & 5.20-5.15 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H). 3.33-3.27 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H).

Пример 82

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 3-Бром-6-(трифторметил)пиридин-2-амин

Раствор 6-(трифторметил)пиридин-2-амина (200 мг; 1,23 ммоль) в дихлорметане (2,47 мл) охлаждали до 0°С и медленно в течение 30 минут добавляли бром (197 мг; 63,4 мкл; 1,23 ммоль). Через 25 часов при 0°С реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором Na₂S₂O₃, водой и рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂/MeOH (с 10% аммиака) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (711 мг; 24%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.80-7.77 (m, 1Н), 6.91-6.89 (m, 1H).

b) [8-(3,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66, исходя из 3-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-амина вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 496,3 (53) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.01-7.94 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H).

Пример 83

[8-(2-Метил-пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 408,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=9.28 (s, 2H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).

Пример 84

[8-(6-Метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 423,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.73 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H).

Пример 85

[8-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-11,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66a-d и f, используя 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламин (см. пример 40b) вместо 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина на стадии f. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 428,3/430,3 (100/41) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 3H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H).

Пример 86

[8-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66, исходя из 3-бром-5-фторпиридин-2-амина вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 462,2/464,3 (100/33) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.30-8.29 (m, 1Н), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 87

N-(1-(3,4-Дихлорбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амин

Получали аналогично примеру 5. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 424,2/426,0 (100/66) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.73 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.09 (s. 2H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).

Пример 88

[8-(6-Фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 411,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.77-8.76 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

Пример 89

[8-(2-Фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла.

MS ISP (m/e): 411,3 (81) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50-8.43 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H).

Пример 90

[8-(3-Метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 470,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.60 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.63.7.61 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.75-1.61(m,2H).

Пример 91

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 446,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.33 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

Пример 92

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 450,2 (100) [(M+H)⁺].

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=6.96-6.87 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-1.93 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 2H).

Пример 93

[8-(2-Фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 8-(6-Метилпиримидин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан

Раствор 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (3,04 г; 2,72 мл; 21,2 ммоль), 4-хлор-6-метилпиримидина (3,00 г; 23,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,12 г; 5,56 мл; 31,8 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали до 140°С в микроволновой печи в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем непосредственно очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH40H (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого масла (4,64 г; 93%).

MS ISP (m/e): 236,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52-8.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.83-3.79 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 4H).

b) 1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он

К раствору 8-(6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (4,64 г; 19,7 ммоль) в ацетоне (45 мл) добавляли 2 н. HCl (180 г; 150 мл; 4,94 моль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подводили до рН 7, используя раствор NaHCO₃. Водную фазу 4 раза экстрагировали CH₂Cl₂, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой жидкости (2,7 г; 72%).

MS ISP (m/e): 192,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.57 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).

с) [8-(2-Фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он и 8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (полученный аналогично примеру 1d-g). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 476,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H).

Пример 94

[8-(6-Фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламин

1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (см. пример 30b; 2 г; 7,54 ммоль) нейтрализовали 2 н. раствором NaOH и CH₂Cl₂, водные слои три раза экстрагировали CH₂Cl₂, объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла (1,31 г; 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 4H).

b) [8-(6-Фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил1-амин

Получали аналогично примеру 66а-d и f. На стадии (f) 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламин использовали вместо 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 405,5 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.77-8.76 (m, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H).

Пример 95

[8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 426,1/428,2 (90/36) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H).

Пример 96

[8-(4-Фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 472,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).

Пример 97

[8-(6-Диметиламино-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 430,5 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.74 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H).

Пример 98

[8-(2-Хлор-тиофен-3-ил)-11,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 426,1/428,3 (100/44) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.44(m, 2H).

Пример 99

[8-(4-Фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 93. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 476,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.49 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.18-1.89 (m, 5H), 1.49-1.37 (m, 2H).

Пример 100

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66a-d и f, используя 3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а) и 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламин (см. пример 94а) вместо 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина на стадии f). Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневой пены.

MS ISP (m/e): 490,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.66 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H).

Пример 101

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66, используя 3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 496,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.65 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H).

Пример 102

[1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 440,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H).

Пример 103

[8-(2-Фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 405,3 (15) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1) 8.51-8.44 (m, 2H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H).

Пример 104

[8-(2,6-Диметокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 447,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H).

Пример 105

[8-(6-Метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 417,4 (35) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.73 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H).

Пример 106

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 93. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла.

MS ISP (m/e): 426,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.49 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H).

Пример 107

[8-(6-Метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 407,4 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.73-8.72 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H).

Пример 108

[8-(6-Фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 395,2 (51) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.76-8.75 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H).

Пример 109

[8-(4-Фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 462,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.34 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H).

Пример 110

[8-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66a-d и f, исходя из 3-бром-5-фторпиридин-2-амина вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а) и используя 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламин (см. пример 40b) вместо 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина на стадии f). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 446,1/448,1 (100/35) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.30-8.28 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H).

Пример 111

[8-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66a-d и f, исходя из 3-бром-5-фторпиридин-2-амина вместо 3-бромпиридин-2-амина на стадии а) и используя 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламин (см. пример 94а) вместо 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амин на стадии f). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 456,3/458,3 (100/34) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H).

Пример 112

[8-(4-Фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-он (см. пример 25b) и 8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (получали аналогично примеру 1d-g). Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 466,3 (71) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 2H).

Пример 113

[8-(2-Метил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла.

MS ISP (m/e): 401,4 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.73-8.60 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).

Примеры 114 и 115

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 8-(3,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 66, стадии а-с, исходя из 3-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-амина (см. пример 82а) на стадии а. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 315,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.75 (bs, 2H).

b) 8-(3,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 81а, используя 8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин. Указанное в заголовке соединение получали как смесь рацемических диастереомеров в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 319,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.19-7.10 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.18 (bs, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 3H).

c) 2-Бром-8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Получали аналогично примеру 66d, используя 8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин. Указанное в заголовке соединение получали как смесь рацемических диастереомеров в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.20-7.11 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 3H).

d) [8-(3,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66f, используя 2-бром-8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин. Оба диастереомера разделяли препаративной HPLC (без установления конфигурации диастереомеров).

Пример 114: диастереомер А (рац). Время удерживания 3,13 минуты (Gemini NX; 3 мкм; 50×4,6 мм). Белое твердое вещество.

MS ISP (m/e): 499,9 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.18-7.09 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.47-2.13 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H).

Пример 115: диастереомер В (рац). Время удерживания 3,57 минуты (Gemini NX; 3 мкм; 50×4,6 мм). Белое твердое вещество.

MS ISP (m/e): 500,0 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.18-7.09 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.46-2.12 (m, 6H), 1.66-1.48 (m, 2H).

Примеры 116 и 117

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 66а-с, исходя из 3-бром-5-трифторметил-пиридин-2-иламина. Указанное в заголовке соединение получали светло-серого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 315,1 (84) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.63 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.67 (bs, 2H).

b) 8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

К раствору 8-(3,4-дифторфенил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (500 мг; 1,59 ммоль) и магния (309 мг; 12,7 ммоль) в метаноле (80 мл) и THF (40 мл) добавляли йод (2 мг; 7,88 мкмоль), перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в THF и сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали, тщательно промывали THF и растворители выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали как смесь рацемических диастереомеров в виде белого твердого вещества (324 мг; 64%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.21-7.12 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H).

c) [8-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин. Цис- и транс-изомеры разделяли препаративной HPLC.

Пример 116: (6R,8R)/(6S,8S)-рацемат. Время удерживания 3,2 минуты (Gemini NX; 3 мкм; 50×4,6 мм). Белая пена.

MS ISP (m/e): 500,0 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): 6 (млн^-1)=7.18-7.15 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H).

Пример 117: (6R,8S)/(6S,8R)-рацемат. Время удерживания 3,4 минуты (Gemini NX; 3 мкм; 50×4,6 мм). Белая пена.

MS ISP (m/e): 500,0 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ (млн^-1)=7.19-7.13 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 2H).

Пример 118

[1-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 430,0 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H).

Пример 119

[8-(3,4-Дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла.

MS ISP (m/e): 454,3/456,3 (100/78) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15 (m,1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).

Пример 120

[1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 440,3 (75) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52-8.51 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).

Пример 121

[8-(2-Фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 405,4 (59) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H).

Пример 122

[8-(2-Фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 8-Фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Смесь 8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (см. пример 66b); 500 мг; 2,35 ммоль), фенола (442 мг; 4,69 ммоль), йодида меди(I) (44,7 мг; 235 мкмоль), пиколиновой кислоты (57,8 мг; 469 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (1,49 г; 7,04 ммоль) в DMSO (10 мл) нагревали до 120°С. Через 12 часов добавляли дополнительное количество фенола (442 мг; 4,69 ммоль), йодида меди(I) (44,7 мг; 235 мкмоль), пиколиновой кислоты (57,8 мг; 469 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (1,49 г; 7,04 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение следующих 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали преп. HPLC. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (200 мг; 38%).

MS ISP (m/e): 227,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.10-8.07 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.14-7.11 (2H), 6.78-6.67 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H).

b) [8-(2-Фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 8-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (80 мг; 354 мкмоль), 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b); 101 мг; 530 мкмоль) и изопропилата титана(IV) (302 мг; 314 мкл; 1,06 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) нагревали до 85°С в течение 12 часов. Добавляли дополнительное количество изопропилата титана(IV) (302 мг; 314 мкл; 1,06 ммоль) и смесь перемешивали при 85°С в течение следующих 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до 50°С, добавляли NaBH₄ (53,5 мг; 1,41 ммоль) и этанол (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа. Растворитель выпаривали, остаток экстрагировали 2 н. раствором Na₂CO₃ и этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (27 мг; 19%).

MS ISP (m/e): 402,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H).

Пример 123

18-(3-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой пены.

MS ISP (m/e): 420,3/422,3 (100/38) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).

Пример 124

3-{2-[1-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}-бензонитрил

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).

Пример 125

[8-(4-трет-Бутил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).

Пример 126

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(8-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-амин

Получали аналогично примеру 122, используя 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-он (см. пример 1с) на стадии b). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 408,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.10-8.08 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H). 7.23-7.18 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H).

Пример 127

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66, используя 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (см. пример 169b) на стадии е). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла.

MS ISP (m/e): 424,2/426,3 (100/27) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.93-8.87 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.70-6.69 (m. 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H).

Пример 128

8-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 127. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 541,3/543,3 (100/39) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.56 (m, 2H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1Н), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.31-2.25 (m,2H), 1.65-1.60 (m,2H).

Пример 129

4-(2-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил

Получали аналогично примеру 127. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 430,3/432,3 (100/35) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.39-8.36 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H).

Пример 130

[8-(2,3-Дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 444,2/446,1 (100/49) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.39-8.37 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2Н), 3.88-3.78 (m. 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H).

Пример 131

[8-(3-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 438,2/440,3 (100/37) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H).

Пример 132

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 127. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 435,3/437,3 (100/31) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.33-8.30 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H).

Пример 133

8-(3-Хлорфенокси)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 122, используя 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-он (см. пример 232b) на стадии b). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 454,8 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.17-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H).

Пример 134

(2'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-[8-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 127. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 489,2/491,2 (100/42) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.33 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H).

Пример 135

3-(2-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил

Получали аналогично примеру 127. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 430,3/432,4 (100/31) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.36 (m, 2Н), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2Н), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2Н), 3.19-3.10 (m, 2Н), 2.28-2.23 (m, 2Н), 1.64-1.55 (m, 2H).

Пример 136

[8-(4-Хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 126. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 442,3/444,2 (100/44) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.13-8.11 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2Н), 7.07-7.04 (m, 2Н), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2Н), 1.71-1.62 (m, 2Н).

Пример 137

4-(2-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил

Получали аналогично примеру 94. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 411,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H).

Пример 138

N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 476,2 (56)[(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).

Пример 139

8-(2,3-Дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 460,2/462,2/464,2 (100/71/13) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCb, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.39-8.37 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H).

Пример 140

8-(3,4-Дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 460,3/462,2 (100/68) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.85-7.82 (m. 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H).

Пример 141

8-(3-Хлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 426,2/428,3 (100/42) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34-8.32 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H). 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

Пример 142

[8-(3-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла.

MS ISP (m/e): 410,2/412,3 (100/33) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34-8.32 (m, 1H), 7.99 (m,1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H).

Пример 143

[8-(3,4-Дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 8-(3,4-Дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 66а-с); 500 мг; 2,03 ммоль) в метаноле (60 мл) и THF (30 мл) добавляли магний (395 мг; 16,2 ммоль) и йод (3 мг). Через 1,5 часа при комнатной температуре добавляли дополнительное количество магния (395 мг; 16,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Еще раз добавляли магний (148 мг; 6,09 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в THF и сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 15% МеОН/NН₃ (9:1) в дихлорметане; 45 минут). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (226 мг; 45%).

MS ISP (m/e): 251,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.16-7.07 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.20-1.86 (m, 3H).

b) [8-(3,4-Дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-она (79,6 мг; 440 мкмоль) и 8-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (110 мг; 440 мкмоль) в толуоле (5 мл) и уксусной кислоте (280 мкл) нагревали до температуры дефлегмации в ловушке Дина-Старка.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этанол (3 мл), затем боргидрид натрия (66,5 мг; 61,9 мкл; 1,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (66,5 мг; 61,9 мкл; 1,76 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 15% МеОН в дихлорметане; 40 минут). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (32,8 мг; 18%).

MS ISP (m/e): 416,3 (69) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.16-7.07 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.18-1.88 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 2H).

Пример 144

3-(2-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 417,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.36 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).

Пример 145

18-(3,4-Дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 444,3/446,2 (100/54) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.32 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H).

Пример 146

[8-(5-Диметиламино-2-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла.

MS ISP (m/e): 480,3 (80) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.33-8.31 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H).

Пример 147

[8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 528,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.56 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m. 1H), 4.58-4.55 (m. 1H), 4.00-3.91 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H).

Пример 148

N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 476,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.32 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 149

3-(2-(1-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 401,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.36 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H).

Пример 150

N-(1-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 460,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H).

Пример 151

[8-(3-Метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 422,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.32-8.30 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 152

[8-(3-Хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

a) 2-Бром-8-(3-хлорфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Бромид меди(II) (365 мг; 1,63 ммоль) и трет-бутилнитрит (168 мг; 195 мкл; 1,63 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8,0 мл) и нагревали до 60°С. 8-(3-Хлорфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин (полученный аналогично примеру 122а); 387 мг; 1,48 ммоль) добавляли в виде небольших порций, нагревали до 75°С и перемешивали в течение 2 часов.

К реакционной смеси добавляли воду и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 100% этилацетата в толуоле; 35 минут). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-красного твердого вещества (142 мг; 30%).

MS ISP (m/e): 324,2/326,1 (77/100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34-8.32 (m, 1Н), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H).

b) [8-(3-Хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66f, используя 2-бром-8-(3-хлорфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 442,3/444,3 (100/40) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.17-8.14 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 153

N-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 143, используя 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он (см. пример 93b). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 444,3 (64) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.49 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.18-1.91 (m,5H), 1.50-1.35 (m, 2H).

Пример 154

[8-(3-Хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66f, используя 2-бром-8-(3-хлорфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (см. пример 152а) и 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-иламин (см. пример 40b). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

MS ISP (m/e): 426,1 (59) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.16-8.14 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H).

Пример 155

[8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 85. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 512,4 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.57 (m, 2H), 8.40-8.39 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H).

Пример 156

[8-(5-Хлор-2-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 444,3/446,2 (100/27) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.37-8.34 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 157

[8-(3-Диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он (см. пример 93b) и 6-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (полученный аналогично примеру 66а-с). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены. MS ISP (m/e): 429,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H).

Пример 158

N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 407,4 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=9.01-9.00 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H).

Пример 159

7-Метокси-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-фенилбензо[d]тиазол-2-амин

a) 2-Хлор-7-метокси-4-фенилбензо[d]тиазол

Раствор хлорида меди(II) (78,7 мг; 585 мкмоль) и трет-бутилнитрита (67,1 мг; 77,6 мкл; 585 мкмоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали до 60°С. 7-Метокси-4-фенилбензо[d]тиазол-2-амин (100 мг; 390 мкмоль) добавляли в виде небольших порций. По окончании добавления реакционную смесь нагревали до 60°С в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (100 мг; 93%).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.02 (s, 3H).

b) 7-Метокси-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-фeнилбeнзo[d]тиaзoл-2-aмин

Раствор 2-хлор-7-метокси-4-фенилбензо[d]тиазола (100 мг; 363 мкмоль), 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорида (115 мг; 435 мкмоль) и основания Хунига (187 мг; 253 мкл; 1,45 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали до 160°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Добавляли N-метил-2-пирролидинон (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали до 200°С в микроволновой печи в течение 2 часов. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от дихлорметана до смеси дихлорметан/метанол 9:1 (об./об.) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (40 мг; 25%).

MS ISP (m/e): 432,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.53 (br s, 1 H), 4.31 (br d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (br d, 2H), 1.50 (m, 2H).

Пример 160

N-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 4-(2-Нитропиридин-3-ил)морфолин

К раствору 3-бром-2-нитропиридина (207 мг; 1 ммоль) в DMSO (2 мл) при комнатной температуре при перемешивании и в атмосфере азота добавляли морфолин (95,8 мг; 95,8 мкл; 1,1 ммоль), йодид тетрабутиламмония (18,5 мг; 50,0 мкмоль) и карбонат калия (152 мг; 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (57 мг; 27%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента смеси гептан/этилацетат от 4:1 до 1:1 (об./об.) в качестве элюента.

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 3.67 (t, 4H), 3.00 (t, 4H).

b) 3-Морфолинопиридин-2-амин

К раствору 4-(2-нитропиридин-3-ил)морфолина (155 мг; 741 мкмоль) в этилацетате добавляли Pd/C (10%-ный; 15,5 мг; 146 мкмоль) и реакционную смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде пурпурного твердого вещества (128 мг; 96%).

MS ISP (m/e): 180,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.66 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.59 (br s, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.79 (t, 4H).

c) 8-Морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 1e-f, исходя из 3-морфолинопиридин-2-амина. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 85% за 2 стадии).

MS ISP (m/e): 220,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.10 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.92 (br s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.38 (t, 4H).

d) N-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 8-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина и 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход 34%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 395,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 6.77-6.71 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 4.27 (br d, 2H), 3.77 (br s, 5H), 3.39 (br s, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, 2H), 1.42 (br q, 2H).

Пример 161

трет-Бутил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

а) 8-Бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 1e-f, исходя из 2-амино-3-бром-5-метилпиридина. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из горячего EtOAc. Большая часть продукта была нерастворима и выпадала в осадок во время обработки. Это вещество отфильтровывали, промывали водой и CH₂Cl₂, сушили и объединяли с остальным веществом. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход 73% за две стадии).

MS ISP (m/e): 227,1/229,2 (100/84) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).

b) трет-Бутил-4-(2-амино-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

Смесь 8-бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (1,14 г; 5 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,39 г; 7,5 ммоль), дихлорметанового аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) (204 мг; 250 мкмоль) и водного раствора Nа₂СО₃ (2 н.; 12,5 мл; 25 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя ЕtOАс в качестве элюента. После перемешивания с диэтиловым эфиром, фильтрации и сушки получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества (1,54 г; 93%).

MS ISP (m/e): 330,1 (100) [(M+H)⁺], 274,1 (87), 230,3 (23), 201,3 (20).

c) трет-Бутил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

Получали аналогично примеру 1h, исходя из трет-бутил-4-(2-амино-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата и 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (выход 32%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 505,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.37 (s, 2H), 7.26 (br s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.79 (br m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, 2H), 1.43 (br s, 11Н).

Пример 162

8-Циклогексенил-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 8-Циклогексенил-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 160b, исходя из 8-бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 63%) после колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 229,3 (100) [(M+H)⁺].

b) 8-Циклогексенил-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 8-циклогексенил-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла (выход 17%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 404,6 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). 7.12 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.45-1.78 (m, 6H).

Пример 163

трет-Бутил-3-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамат

a) [3-(2-Амино-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-бензил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Получали аналогично примеру 160b, исходя из 8-бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и 3-((трет-бутоксикарбониламино)метил)-фенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (выход 99%) после осаждения из диэтилового эфира.

MS ISP (m/e): 354,4 (80) [(M+H)⁺], 298,4 (100), 237,2 (99).

b) трет-Бутил-3-(2-бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамат

Раствор бромида меди(II) (213 мг; 955 мкмоль) и mpem-бутилнитрита (109 мг; 127 мкл; 955 мкмоль) в ацетонитриле (3,2 мл) нагревали до 60°С. Добавляли трет-бутил-3-(2-амино-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензил-карбамат (225 мг; 637 мкмоль) в виде небольших порций. По окончании добавления реакционную смесь нагревали до 75°С в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (114 мг; 43%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от гептана до смеси гептан/этилацетат 1:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 417,2/419,1 (75/87) [(М+Н)⁺], 361,1/363,0 (94/100).

c) трет-Бутил-3-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамат

Раствор 1-(6-метилпиримидин~4-ил)пиперидин-4-амина (52,5 мг; 273 мкмоль), трет-бутил-3-(2-бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамата (114 мг; 273 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (12,6 мг; 21,9 мкмоль), хлороформного аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (11,3 мг; 10,9 мкмоль) и фенолята натрия (50,1 мг; 410 мкмоль) в диоксане (Змл) дегазировали три раза и реакцию проводили при 140°С в атмосфере азота в микроволновой печи в течение 1 часа. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (46 мг; 32%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 529,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.42 (t, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.92 (brs, 1Н), 4.47 (d, 1Н), 4.40-4.25 (m, 4H), 3.95 (m, 1Н), 3.19 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (br d, 2H), 1.70-1.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

Пример 164

Этил-3-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамат

a) 8-(3-(Аминометил)фенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-3-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамата (46 мг; 87,0 мкмоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляли 2 М раствор HCl в эфире (500 мкл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель декантировали и остаток три раза растирали с диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение сушили при пониженном давлении и получали в виде желтого твердого вещества (39 мг; 89%).

MS ISP (m/e): 429,3 (100) [(M+H)⁺], 412,4 (57).

b) Этил-3-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензилкарбамат

К суспензии 8-(3-(аминометил)фенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина дигидрохлорида (37 мг; 73,8 мкмоль) в дихлорметане (0,75 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (38,1 мг; 51,5 мкл; 295 мкмоль). К полученному желтому раствору добавляли этилхлорформиат (8,99 мг; 7,89 мкл; 81,2 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (35 мг; 95%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 501,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.44 (t, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.08 (br m, 1 H), 4.53 (br d, 1 H), 4.44 (d, 2H), 4.32 (br d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (brd, 2H), 1.25 (t, 3H).

Пример 165

Этил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

а) 6-Метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 164а, исходя из трет-бутил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. Поскольку продукт не выпадал в осадок из реакционной смеси, ее разбавляли водой и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Водный слой подщелачивали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и 4 раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (194 мг; 77%).

MS ISP (m/e): 405.5 (53) [(M+H)⁺], 376,4 (100).

b) Этил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

Получали аналогично примеру 164b, исходя из 6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и этилхлорформиата. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (выход 36%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида к смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 477,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (Ьг s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.41 (br d, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 5H).

Пример 166

Изопропил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

Получали аналогично примеру 164b, исходя из 6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и изопропилхлорформиата. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход 32%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 491,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (sept, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.31 (br d, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.26 (d, 6H).

Пример 167

N-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-7-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-амин

а) (3-Бром-3-Фенилпропокси)(трет-бутил)диметилсилан

Суспензию трет-бутилдиметил(3-фенилпропокси)силана (2,22 г; 8,86 ммоль), N-бромсукцинимида (1,58 г; 8,86 ммоль) и перекиси бензоила (66,4 мг; 266 мкмоль) в четыреххлористом углероде (17,8 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали четыреххлористым углеродом и растворитель выпаривали. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла (1,63 г; 55%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.42-7.26 (m, 5Н), 5.42 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

b) 5-Бром-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-фенилпропил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол

Раствор (3-бром-3-фенилпропокси)(трет-бутил)диметилсилана (934 мг; 2,84 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота с йодидом натрия (425 мг; 2,84 ммоль) в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (560 мг; 4,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С. При этой температуре в течение 30 минут добавляли 5-бром-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол (532 мг; 2,7 ммоль), растворенный в ацетонитриле (5,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 85°С. Добавляли воду и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного вязкого масла (510 мг; 42%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от гептана до смеси гептан/этилацетат 4:1 (об./об.) в качестве элюента.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.42-7.36 (m, 5H), 5.91 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

c) 2-Нитро-7-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]оксазин

К раствору 5-бром-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-фенилпропил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазола (510 мг; 1,16 ммоль) в тетрагидрофуране (11,6 мл) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (3,47 мл; 3,47 ммоль). Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водный раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (174 мг; 61%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат от 4:1 до 1:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 247,2 (100) [(М+Н)⁺], 264,1 (36).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.42-7.38 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.61 (t, 1H), 4.56 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.42 (m, 1H).

d) 7-Фенил-6,7-дигидро-5H-[1,2,4]триазол[5,1-b][1,3]оксазин-2-иламин

К раствору 2-нитро-7-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]оксазина (174 мг; 707 мкмоль) в этилацетате (7 мл) добавляли 10%-ный Pd на угле (17,4 мг; 164 мкмоль). Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и промывали этилацетатом. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (143,3 мг; 94%) после перемешивания с диэтиловым эфиром.

MS ISP (m/e): 217,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.39-7.29 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).

е) N-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-7-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 7-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-амина и 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (выход 17%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 392,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.49 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.44-4.20 (m, 4H), 3.97 (brd, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.41 (m, 2H).

Пример 168

8-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 8-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 160b, исходя из 8-бром-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 55%) после колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 231,2 (50) [(М+Н)⁺], 201,2 (100) [(M-CH₂CO+H)⁺].

b) 8-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (выход 5%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 406,5 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.42 (brs, 2H), 4.34 (brd, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.96 (m, 1Н), 3.17 (t, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.52 (br d, 2H).

Пример 169

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) трет-Бутил-1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

К смеси 2-хлор-4-фторпиридина (1,00 г; 7,60 ммоль) и Вос-4-аминопиперидина (1,98 г; 9,09 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли DIPEA (1,86 мл; 10,6 ммоль). Мутный раствор в течение 6 минут барботировали аргоном, затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 2×30 минут до 150°С. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 50 г; от 0 до 50% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (1,47 г; 62%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 312,1 [(М+Н)⁺].

b) 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамата (1,00 г; 3,21 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 8,02 мл; 16,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре ночью в течение 18 часов. Затем смесь фильтровали, белый осадок промывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (913 мг; 99%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 212,1/214,1 [(М+Н)⁺].

c) N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Суспензию 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорида (142 мг; 0,50 ммоль) в дихлорметане промывали 2 н. NaOH, водный слой экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток, представляющий собой свободное основание, растворяли в диоксане (4 мл), добавляли 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (полученный аналогично примеру 66a-d) (170 мг; 0,5 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (23 мг; 8 моль%), хлороформный комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия (21 мг; 4 моль%) и фенолят натрия (87 мг; 0,75 ммоль), реакционную смесь барботировали Аr в течение 5 минут и затем облучали при 130°С в микроволновой печи в течение 1 часа. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния-NH₂; 20 г; от 0 до 100% этилацетата в гептане). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (103 мг; 47%).

MS ISP (m/e): 232,1 [(M+H)⁺].

Пример 170

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169 с, используя 1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин (122 мг; 0,43 ммоль) вместо 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (90 мг; 47%).

MS ISP (m/e): 438,3 [(M+H)⁺].

Пример 171

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 170, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (180 мг; 0,55 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (71 мг;31%).

MS ISP (m/e): 454,2 [(М+Н)⁺].

Пример 172

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 171, используя 1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин (100 мг; 0,34 ммоль) вместо 1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (78 мг; 49%).

MS ISP (m/e): 468,3/470,3 [(M+H)⁺].

Пример 173

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 172, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (116 мг; 0,37 ммоль) вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (71 мг; 46%).

MS ISP (m/e): 452,2 [(M+H)⁺].

Пример 174

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) трет-Бутил-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

К смеси 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (0,82 г; 4,49 ммоль) и Вос-4-аминопиперидина (1,17 г; 5,84 ммоль) в NMP (5,7 мл) добавляли DIPEA (1,10 мл; 6,29 ммоль), через 30 минут смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 70 г; от 0 до 50% этилацетат в гептанах) позволила получить указанное в заголовке соединение (1,43 г; 92%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 347,2 [(М+Н)⁺].

b) 1-(6-(ТриФторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-аминадигидрохлорид

К раствору трет-бутил-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамата (1,42 г; 4,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 10,2 мл; 20,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь фильтровали, белый осадок промывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,27 г; 97%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 247,2 [(М+Н)⁺].

с) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 173, используя 1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (116 мг; 0,37 ммоль) вместо 1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (93 мг; 49%).

MS ISP (m/e): 476,2 [(M+H)⁺].

Пример 175

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 174с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (150 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (103 мг; 51%).

MS ISP (m/e): 506,2/508,3 [(M+H)⁺].

Пример 176

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 174с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (144 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (88 мг; 45%).

MS ISP (m/e): m/e=492,2/494,2 [(M+H)⁺].

Пример 177

8-(3,4-Дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 174 с, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (143 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (89 мг; 46%).

MS ISP (m/e): m/e=490,2 [(M+H)⁺].

Пример 178

8-(3,4-Дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 174с, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (144 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (50 мг; 25%).

MS ISP (m/e): m/e=494,2 [(M+H)⁺].

Пример 179

6-Хлор-8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 174с, используя 2-бром-6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (152 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (63 мг; 31%).

MS ISP (m/e): 510,3/512,3 [(M+H)⁺].

Пример 180

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) трет-Бутил-1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

К смеси 5-хлор-3-метилпиридазина (1,3 г; 10,1 ммоль) и Вос-4-аминопиперидина (2,63 г; 13,1 ммоль) в NMP (13 мл) добавляли DIPEA (2,47 мл; 14,2 ммоль). Мутный раствор в течение δ минут барботировали аргоном, затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 минут до 150°С. Смесь далее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 50 г; от 50 до 100% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (2,18 г; 74%) в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 293,2 [(М+Н)⁺].

b) 1-(6-Метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамата (2,14 г; 7,32 ммоль) в дихлорметане (36 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 18,3 мл; 36,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь затем фильтровали, белый осадок промывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (2,35 г; 82%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 193,2 [(М+Н)⁺].

c) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 173, используя 1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (14 мг; 0,053 ммоль) вместо 1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (10 мг; 45%).

MS ISP (m/e): 422,3 [(M+H)⁺].

Пример 181

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 173, используя 1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (101 мг; 0,36 ммоль) вместо 1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (66 мг; 42%).

MS ISP (m/e): 437,2 [(M+H)⁺].

Пример 182

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 181, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (129 мг; 0,4 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (57 мг; 35%).

MS ISP (m/e): 453,2/455,3 [(M+H)⁺].

Пример 183

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169с, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (143 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (73 мг; 40%).

MS ISP (m/e): 455,3 [(M+H)⁺].

Пример 184

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169 с, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (145 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (36 мг; 20%).

MS ISP (m/e): 459,2/461,2 [(M+H)⁺].

Пример 185

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (150 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (82 мг; 43%).

MS ISP (m/e): 471,4/473,2 [(M+H)⁺].

Пример 186

6-Хлор-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169с, используя 2-бром-6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (152 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (25 мг; 13%).

MS ISP (m/e): 475,1/477,1 [(M+H)⁺].

Пример 187

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 1-(Пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин

К раствору (1-пиримидин-4-ил-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (1,00 г; 3,59 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 8,98 мл; 18,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь затем разбавляли NaOH (2 н.) при 0°С и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали, что позволило получить указанное в заголовке соединение (511 мг; 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 179,2 [(M+H)⁺].

b) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169с, используя 1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин (71 мг; 0,4 ммоль) вместо 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорида.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (63 мг; 39%).

MS ISP (m/e): 408,4 [(M+H)⁺].

Пример 188

8-(3,4-Дифторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 187b, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (130 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (60 мг; 36%).

MS ISP (m/e): 422,2 [(M+H)⁺].

Пример 189

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 187b, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (136 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (63 мг; 36%).

MS ISP (m/e): 438,2 [(M+H)⁺].

Пример 190

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) 1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид

К раствору 1-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,00 г; 3,20 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 8,0 мл; 16,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь затем фильтровали, белый осадок промывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,95 г; 99%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 213,1/215,4 [(M+H)⁺].

b) 8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 171, используя 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (286 мг; 1,0 ммоль) вместо 1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (133 мг; 29%).

MS ISP (m/e): 458,3/460,2[(M+H)⁺].

Пример 191

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6,8-бис(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169с, используя 2-бром-6,8-бис(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (186 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (24 мг; 11%).

MS ISP (m/e): 553,3 [(M+H)⁺].

Пример 192

8-(2-Хлор-4-этоксифенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 58) (46 мг; 0,10 ммоль) в ЕtOН (1 мл) добавляли раствор этилата натрия (21%-ный в этаноле; 56 мкл; 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 45 минут и затем добавляли раствор этилата натрия (21%-ный в этаноле; 56 мкл; 0,15 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в течение следующих 30 минут в микроволновой печи. Смесь затем упаривали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 0 до 100% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (17 мг; 35%) в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 493,3/495,4 [(М+Н)⁺].

Пример 193

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 190b) (71 мг; 0,155 ммоль) в МеОН (1,5 мл) добавляли раствор метилата натрия (30%-ный в МеОН; 35 мкл; 0,186 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке в атмосфере аргона при 60°С в течение 18 часов и затем нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 30 минут. Смесь затем упаривали.

Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 0 до 100% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (33 мг; 47%) в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 454,3/456,2 [(М+Н)⁺].

Пример 194

8-(2-Хлор-4-метоксифенил)-N-(1-(2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 190b) (71 мг; 0,155 ммоль) в МеОН (1,5 мл) добавляли раствор метилата натрия (30%-ный в МеОН; 35 мкл; 0,186 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке в атмосфере аргона при 60°С в течение 18 часов и затем нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 30 минут. Смесь затем упаривали.

Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 0 до 100% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (5 мг; 7%) в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 466,3/468,3 [(М+Н)⁺].

Пример 195

N-(1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 190b, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (311 мг; 1,0 ммоль) вместо 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (149 мг; 34%).

MS ISP (m/e): 442,2/444,3 [(M+H)⁺].

Пример 196

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 169с) (88 мг; 0,20 ммоль) в ЕtOН (1 мл) добавляли раствор этилата натрия (21%-ный в этаноле; 75 мкл; 0,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество раствора этилата натрия (21%-ный в этаноле; 75 мкл; 0,2 ммоль) и полученную смесь нагревали до 150°С в течение следующих 30 минут. Смесь затем упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 0 до 100% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (3 мг; 3%) в виде бесцветной смолы.

MS ISP (m/e): 451,3 [(M+H)⁺].

Пример 197

8-(4-Этокси-3-фторфенил)-N-(1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 169с) (88 мг; 0,20 ммоль) в ЕtOН (1 мл) добавляли раствор этилата натрия (21%-ный в этаноле; 75 мкл; 0,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор этилата натрия (21%-ный в этаноле; 75 мкл; 0,2 ммоль) и полученную смесь нагревали до 150°С в течение следующих 30 минут. Смесь затем упаривали.

Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 0 до 100% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (7 мг; 8%) в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 433,5 [(М+Н)⁺].

Пример 198

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 195) (88 мг; 0,155 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли раствор метилата натрия (30%-ный в МеОН; 41 мкл; 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Смесь затем упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 0 до 100% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (71 мг; 81%) в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 438,3 [(М+Н)⁺].

Пример 199

2-{8-(3,4-Дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол

Получали аналогично примеру 49. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ESI (m/z): 498,0 [(М+Н)⁺].

Пример 200

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) трет-Бутил-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

К смеси 4-йод-2-(трифторметил)пиридина (356 мг; 1,3 ммоль) и Вос-4-аминопиперидина (340 мг; 1,7 ммоль) в NMP (2,6 мл) добавляли DIPEA (319 мкл; 1,83 ммоль). Мутный раствор барботировали аргоном в течение δ минут, затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 3×30 минут до 150°С. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 50 г; от 0 до 100% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (343 мг; 76%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 346,2 [(М+Н)⁺].

b) 1-(2-(Трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-амин

К раствору трет-бутил-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамата (314 мг; 0,91 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 2,27 мл; 4,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем фильтровали, белый осадок промывали дихлорметаном и диэтиловым и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (201 мг; 90%) в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 246,2 [(М+Н)⁺].

c) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 169с, используя 1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-амин (70 мг; 0,29 ммоль) вместо 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-аминадигидрохлорида.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (72 мг; 53%).

MS ISP (m/e): 475,2 [(M+H)⁺].

Пример 201

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (93 мг; 0,29 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (78 мг; 56%).

MS ISP (m/e): 491,2 [(M+H)⁺].

Пример 202

8-(3,4-Дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 180с, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (145 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (87 мг; 45%).

MS ISP (m/e): 440,3 [(M+H)⁺].

Пример 203

8-(3,4-Дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 180с, используя 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (143 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (96 мг; 50%).

MS ISP (m/e): 436,3 [(M+H)⁺].

Пример 204

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 180с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (144 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (73 мг; 38%).

MS ISP (m/e): 438,1 [(M+H)⁺].

Пример 205

6-Хлор-8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 180с, используя 2-бром-6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (152 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (100 мг; 50%).

MS ISP (m/e): 456,2 [(M+H)⁺].

Пример 206

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 180с, используя 2-бром-6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (150 мг; 0,44 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (96 мг; 48%).

MS ISP (m/e): 452,1 [(M+H)⁺].

Пример 207

4-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин

a) трет-Бутил-4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-илкарбамат

К суспензии 4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-амина (1,0 г; 4,32 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,0 г; 4,75 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (0,6 г; 4,75 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, добавляли Amberiite® IR120, смесь фильтровали через стекловату и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого порошка (1,3 г; 89%).

MS ISP (m/e): 343,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=12.01 (s, 1Н), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

b) 4-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин

К смеси трет-бутил-4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-илкарбамата (0,6 г; 1,75 ммоль), 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты (0,5 г; 2,62 ммоль), ацетата палладия(II) (0,08 г; 0,35 ммоль), трифенилфосфина (0,3 г; 1,05 ммоль) добавляли дегазированный диоксан (10 мл) и дегазированный 1 М водный карбонат натрия (5,24 мл; 5,24 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов в атмосфере аргона и затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом и концентрировали. Остаток перерастворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Растворитель выпаривали, остаток перерастворяли в дихлорметане, промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан:этилацетат (об./об.=9:1-4:1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,4 г; 80%).

MS ISP (m/e): 293,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.82 (dd, 1Н), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (brs, 1H), 5.24 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H).

c) 2-Бром-4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол

К охлажденной во льду смеси бромида меди(II) (0,18 г; 0,8 ммоль) и трет-бутилнитрита (0,11 мл; 0,9 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли твердый 4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин (0,2 г; 0,7 ммоль). Ледяную баню затем удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1 М соляной кислотой, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,24 г; 99%).

MS ISP (m/e): 356,0 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.81 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.24 (t, 1H), 2.52 (s, 3H).

d) 4-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин

К раствору 2-бром-4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метилбензо[d]тиазола (0,06 г; 0,2 ммоль) в диметилацетамиде (1 мл) добавляли 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид (0,05 г; 0,2 ммоль), затем триэтиламин (70 мкл; 0,5 ммоль) и смесь нагревали до 175°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой, рассолом, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,02 г; 24%).

MS ISP (m/e): 487,1 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.06-7.98 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.19 (apt, 2H), 6.67 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (d, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H).

Пример 208

4-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

Получали аналогично примеру 207d, исходя из 2-бром-4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метилбензо[d]тиазола и 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламина дигидрохлорида. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 468,2 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.90 (d, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.40 (brt, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.49 (q, 2H).

Пример 209

4-(3,4-Дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

Получали аналогично примеру 207b-с), затем 208, исходя из трет-бутил-4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-илкарбамата и 3,4-дифторфенилбороновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 452,1 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.77-7.63 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.44 (brs, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 1.62 (q, 2H).

Пример 210

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин

Получали аналогично примеру 207b-d, исходя из трет-бутил-4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-илкарбамата и 3,4-дифторфенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 470,8 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.03 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.68 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.23 (brs, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 1.62 (q, 2H).

Пример 211

4-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

Получали аналогично примеру 207b-с, затем 208, исходя из трет-бутил-4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-илкарбамата и 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 468,2 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (s, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.39 (brs, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.52 (q, 2H).

Пример 212

4-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин

Получали аналогично примеру 207b-d, исходя из трет-бутил-4-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-илкарбамата и 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.

MS ISP(m/e): 487,1 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.02 (d, 1Н), 7.45 (brs,1H), 7.39 (brt, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.66 (brs, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.22 (brs, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (d, 2H), 1.59 (q, 2H).

Пример 213

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-фторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) 2-Нитропиридин-3-ила трифторметансульфонат

К охлажденному во льду раствору 2-нитропиридин-3-ола (10,0 г; 71 ммоль) и триэтиламина (14,9 мл; 107 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (14,5 мл; 86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (об./об. от 2:8 до 3:7) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой жидкости (18,4 г; 95%).

MS ISP (m/e): 273,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.65 (dd, 1Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.80 (dd, 1H).

b) 3-(4-Фторпиперидин-1-ил)-2-нитропиридин

К раствору 4-фторпиперидина гидрохлорида (1,54 г; 11 ммоль) и триэтиламина (4,5 мл; 33 ммоль) в диметилацетамиде (30 мл) добавляли 2-нитропиридин-3-ила трифторметансульфонат (3,00 г; 11 ммоль) и смесь нагревали до 110°С в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом и сушили с сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и продукт использовали без дополнительной очистки. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (2,22 г; 89%).

MS ISP (m/e): 226,0 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.10 (dd, 1Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 4.95-4.75 (m, 1Н), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H).

c) 3-(4-Фторпиперидин-1-ил)пиридин-2-амин

К раствору 3-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-нитропиридина (2,0 г; 8,9 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли большую ложку никеля Ренея и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через фильтр Hyflo и растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить продукт, использованный без необходимости дальнейшей очистки. Указанное в заголовке соединение получали в виде темно-коричневого твердого вещества (1,7 г; 100%).

MS ISP (m/e): 196,2 [(M+H)⁺].

d) N-(3-(4-Фторпиперидин-1-ил)-пиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонил-тиомочевина

Получали аналогично примеру 1е, исходя из 3-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридин-2-амина. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (об./об. от 1:1 до 3:7) в качестве элюента, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (выход 73%).

MS ISP (m/e): 327,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=12.0 (brs, 1Н), 11.3 (bs, 1Н), 8.13 (dd, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.34 (dd, 1Н), 4.95-4.75 (m, 1Н), 4.22 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).

e) 5-(4-Фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 1f, исходя из N-(3-(4-фторпиперидин-1-ил)-пиpидин-2-ил)-N'-этoкcикapбoнил-тиoмoчeвины, что позволило получить указанное в заголовке соединение без необходимости дальнейшей очистки в виде светло-желтого твердого вещества (выход 100%).

MS ISP (m/e): 236,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.95 (dd, 1H), 6.74-6.75 (m, 2H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H).

f) N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-фторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1h, исходя из 5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина и 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-она, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (выход 7%).

MS ISP (m/e): 430,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.02 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 5.01-4.79 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H).

Пример 214

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 213, исходя из 2-нитропиридин-3-ила трифторметансульфоната (пример 213b) и 4-трифторметилпиперидина гидрохлорида. Остаток очищали препаративной HPLC, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (выход 37%).

MS ISP (m/e): 430,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.02 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 5.01-4.79 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H).

Пример 215

(S)-6-(2-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-6-азаспиро[2.5]октан-4-ол

Получали аналогично примеру 213, исходя из 2-нитропиридин-3-ила трифторметансульфоната (пример 213b) и (S)-6-азаспиро[2.5]октан-4-ола гидрохлорида (US 2009/23713 A1). Остаток очищали препаративной HPLC, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (выход 30%).

MS ISP (m/e): 454,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.01 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.19-3.04 (m, 5H), 2.44 (td, 1H), 2.22 (d, 2H), 1.60 (qd, 2H), 0.98 (dt, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 3Н).

Пример 216

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 213, исходя из 2-нитропиридин-3-ила трифторметансульфоната (пример 213b) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида. Остаток очищали препаративной HPLC, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (выход 37%).

MS ISP (m/e): 488,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.05-8.0 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.82 (brs, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.80 (dt, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.18 (dd, 2H), 2.29-2.17 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 2H).

Пример 217

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол

а) Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пент-4-еноат

К охлажденному (-78°С) раствору гексаметилдисилилазида лития (27,1 мл; 1 М в THF; 27,1 ммоль) в THF (30 мл) добавляли метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)ацетат (5 г; 24,7 ммоль) в THF (10 мл). После перемешивания в течение 0,5 часа, добавляли аллилбромид (2,4 мл; 27,1 ммоль) в виде одной порции, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (0,5 часа). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, органическую фазу сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (об./об. от 1:0 до 9:1) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости (6,0 г; 100%).

MS ISP (m/e): 264,3 [(M+Na)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.36 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.97 (td, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.68 (s, 3Н), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.54-2.46 (qn, 1H).

b) Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(оксиран-2-ил)пропаноат

К охлажденому во льду раствору метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пент-4-еноата (6,0 г; 24,7 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (6,7 г; 70%-ная чистота; 27,2 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат несколько раз промывали 1 н. гидроксидом натрия, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (об./об. от 1:9 до 2:8) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости (5,1 г; 80%).

MS ISP (m/e): 259,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.37-7.30 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3Н), 3.01-2.96 (m, 0.5H), 2.86-2.80 (m, 0.5H), 2.76 (t, 0.5H), 2.70 (t, 0.5H), 2.51 (dd, 0.5H), 2.41 (dd, 0.5H), 2.37 (dt, 0.5H), 2.25 (dt, 0.5H), 2.06 (dt, 0.5H), 1.85 (dt, 0.5H).

c) трет-Бутил-(3SR,5SR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-илкарбамат

К раствору метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(оксиран-2-ил)пропаноата (4,56 г; 17,6 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) добавляли трет-бутил-карбазат (2,3 г; 17,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, перерастворяли в толуоле (20 мл), добавляли 1,5,7-триазобицикло(4.4.0)дек-5-ен (0,6 г; 4,4 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. HCl, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из горячего этилацетата, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,7 г; 26%). Маточная жидкость содержала транс-изомер.

MS ISP (m/e): 359,1 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.23 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.98 (td, 1H), 6.90 (br, 1H), 4.39-4.35 (т, 2Н), 4.05 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

d) (3SR,5SR)-1-Амино-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидроксипиперидин-2-он

К трет-бутил-(3SR,5SR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-илкарбамату (1,67 г; 4,7 ммоль) добавляли HCl (10 мл; 4 н. в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, перерастворяли в дихлорметане, промывали гидрокарбонатом натрия, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества (1,11 г; 92%).

MS ISP (m/e): 259,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.19-7.12 (m, 2Н), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 2Н), 3.89 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.23-2.17 (m, 2Н).

e) трет-Бутил-4-(3-((3SR,5SR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)тиоуреидо)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору (3SR,5SR)-1-амино-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидроксипиперидин-2-она (0,8 г; 2,9 ммоль) в диметилацетамиде (1 мл) добавляли 4-изотиоцианатопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,8 г; 3,2 ммоль; US 2006/14958 A1) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Продукт растирали из дихлорметана, добавляя гептан, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (1,2 г; 83%).

MS ISP (m/e): 501,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.45-40 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.92-3.79 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 2H).

f) трет-Бутил-4-(((3SR,5SR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-илимино)(метилтио)метиламино)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(3-((3SR,5SR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)тиоуреидо)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г; 2,4 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли йодметан (0,2 мл; 3,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 15 минут. Реакционную смесь упаривали досуха, перерастворяли в зтилацетате, промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой, рассолом, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Указанное в заголовке соединение, смесь геометрических изомеров, использовали неочищенным на следующей стадии (1,2 г; 99%).

MS ISP (m/e): 515,2 [(M+H)⁺].

g) трет-Бутил-4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(((3SR,5SR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-илимино)(метилтио)метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г; 2,1 ммоль) в DMF (5,5 мл) добавляли азид натрия (0,2 г; 3,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 48 часов. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, перерастворяли в этилацетате, промывали водой, рассолом, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток перерастворяли в THF, добавляли триметилфосфин (2,1 мл; 1 М в толуоле; 2,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 160°С в микроволновой печи в течение 12 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/МеОН (об./об. от 1:0 до 9:1) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (0,2 г; 20%), неразделимой смеси (1:1) диастереомеров.

MS ISP (m/e): 466,2 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.15-7.06 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.77-3.53 (m, 8H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 2H).

h) 8-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол

К трет-бутил-4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилату (0,05 г; 0,1 ммоль) добавляли HCl (3 мл; 4 н. в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток перерастворяли в диметилацетамиде (0,5 мл), добавляли триэтиламин пока смесь не становилась щелочной, затем добавляли 2-хлор-4-фторпиридин (0,04 г; 0,3 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали досуха, перерастворяли в этилацетате, промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой, рассолом, сушили с сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/МеОН (об./об. от 1:0 до 95:5) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой смолы (0,04 г; 76%), неразделимой смеси (1:1) диастереомеров.

MS ISP (m/e): 477,1 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=7.98 (d, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.78-3.65 (m, 8H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.56-2.38 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H).

Пример 218

8-(3-трет-Бутилфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1, стадия П, исходя из 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 232b) и 8-(3-трет-бутилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина. Последнее соединение может быть получено аналогично примеру 1, стадии d-f, исходя из 2-амино-6-бром-пиридина и 3-трет-бутилфенилбороновой кислоты (ЕР 2243785 А1). Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной пены.

MS ISP (m/e): 461,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.30 (dd, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.75 (dt, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.84 (dt, 2H), 3.12 (td, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

Пример 219

[4-(3,4-Дифтор-фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) (Z)-Фенил-N'-циано-N-(3.4-дифторфенил)карбамимидат К раствору 3,4-дифторанилина (646 мг; δ ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляли дифенил-цианокарбонимидат (1,19 г; δ ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали изопропанолом и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,18 г; 86%).

MS ISP (m/e): 274,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=10.92 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (m, 3Н), 7.29 (m, 4H).

b) (Z)-Фенил-N'-циано-N-(3,4-дифторфенил)-N-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)карбамимидат

К раствору (Z)-фенил-N'-циано-N-(3,4-дифторфенил)карбамимидата (286 мг; 1,05 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана (369 мг; 277 мкл; 1,57 ммоль) в DMF (10,5 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота карбонат калия (289 мг; 2,09 ммоль). Суспензию нагревали до 85°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана (140 мкл; 0,8 ммоль) и карбоната калия (145 мг; 1,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение δ часов до 85°С. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла (202 мг; 46%) после колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент смеси гептан/этилацетат от 4:1 до 1:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 332,1 (100) [(M-THP+H)⁺], 416,3 (5) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.38 (t, 2H), 7.26-7.16 (m, 3Н), 7.05 (m, 3Н), 4.52 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.00 (пент, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 4H).

c) N3-(3,4-Дифторфенил)-N3-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-4Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин

К раствору (Z)-фенил-N'-циано-N-(3,4-дифторфенил)-N-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)карбамимидата (73 мг; 176 мкмоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли гидразин гидрат (25%-ный в воде; 35,2 мг; 34,8 мкл; 176 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь метилен хлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла (46 мг; 74%).

MS ISP (m/e): 354,2 (25) [(M+H)⁺], 270,3 (100) [(М-ТНР+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.96 (br s, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).

d) 3-((5-Амино-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(3,4-дифторфенил)амино)пропан-1-ол

К раствору N3-(3,4-дифторфенил)-N3-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-4Н-1,2,4-триазол-3,5-диамина (43 мг; 122 мкмоль) в метаноле (1 мл) добавляли 2 н. водный раствор хлористого водорода. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток переносили в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Его дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (34 мг; колич.) без дополнительной очистки.

MS ISP (m/e): 270,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.15 (m, 1Н), 6.00 (br s, 2H), 4.67 (t, 1Н), 3.87 (t, 1Н), 3.42 (q, 2H), 1.71 (t, 2H).

e) 4-(3,4-Дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-иламин

К раствору 3-((5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(3,4-дифторфенил)амино)пропан-1-ола (31 мг; 115 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,15 мл) добавляли при 0°С в атмосфере азота трифенилфосфин (45,3 мг; 173 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли DEAD (диэтилазодикарбоксилат) (31,0 мг; 28,2 мкл; 173 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение ночи. Ту же самою методику воспроизводили с дополнительным количеством трифенилфосфина (45,3 мг; 173 мкмоль) и DEAD (31,0 мг; 28,2 мкл; 173 мкмоль). Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (14 мг; 48%) после колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 252,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.82 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (bs, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.30 (pent, 2H).

f) 4-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-амин

К раствору 4-(3,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-амина (41 мг; 163 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли в атмосфере азота гексахлорэтан (61,0 мг; 245 мкмоль), триэтиламин (49,5 мг; 68,2 мкл; 490 мкмоль) и 1 М раствор триметилфосфина в толуоле (245 мкл; 245 мкмоль). Суспензию перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он (см. пример 93b); 46,8 мг; 245 мкмоль), растворенный в тетрагидрофуране (0,5 мл), и желтую суспензию нагревали до 150°С в течение 30 минут. Добавляли 1М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в метиленхлориде (490 мкл; 490 мкмоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (14 мг; 20%) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол 19:1 (об./об.) в качестве элюента и после последующей очистки препаративной HPCL

MS ISP (m/e): 427,3 (100) [(М+Н)⁺], 176,3 (81).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.30 (br d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.14 (mt, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (br d, 2H), 1.41 (mq, 2H).

Пример 220

N-(1-(2-Метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 8-(2-Метоксипиридин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан

Раствор ацетата палладия(II) (62,5 мг; 279 мкмоль) и 2-(дициклогексил-фосфино)бифенила (201 мг; 557 мкмоль) в диоксане (1,5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли к раствору 4-хлор-2-метоксипиридина (500 мг; 3,48 ммоль), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (499 мг; 446 мкл; 3,48 ммоль) и трет-бутилата натрия (502 мг; 5,22 ммоль) в диоксане (1,5 мл), дегазировали и реакционную смесь барботировали аргоном в течение δ минут. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 130°С в течение 30 минут.

Реакционную смесь фильтровали через Дикалит, к фильтрату добавляли воду и водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 80% до 100% этилацетата в гептане). Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла (700 мг; 80%).

MS ISP (m/e): 251,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.88-7.86 (m, 1Н), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.07-6.06 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 4H).

b) N-(1-(2-Метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 93b-с, используя 8-(2-метоксипиридин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 459,4 (83) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.88-7.86 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.62 (m. 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 5H), 1.56-1.42 (m, 2H).

Пример 221

[8-(2-Хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 426,1/428,2 (100/47) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H).

Пример 222

[8-(3-Диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-он (см. пример 1с) и 8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (получали аналогично примеру 66а-с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 435,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.30-8.28 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).

Пример 223

[8-(2-Фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 411,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.43-8.40 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.84-7,81 (m, 1H),7.73(m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H).

Пример 224

[8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 93. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 526,4 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.49 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 3H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 5H), 1.51-1.34 (m, 2H).

Пример 225

(8-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.

MS ISP (m/e): 436,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.29-8.27 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3Н), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 226

[8-(2-Хлор-5-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) (8-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

К суспензии 8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (см. пример 66b), (80 мг; 376 мкмоль) и гексахлорэтана (133 мг; 563 мкмоль) в атмосфере аргона в безводном THF (3 мл) добавляли триэтиламин (114 мг; 157 мкл; 1,13 ммоль), затем триметилфосфин (1 М в THF; 563 мкл; 563 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем добавляли 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-он (88,9 мг; 451 мкмоль) и смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-она (40 мг; 188 мкмоль) и нагревали до 150°С в течение следующих 30 минут. К реакционной смеси добавляли NaBH₄ (56,8 мг; 1,5 ммоль) и EtOH (2,0 мл) и нагревали до 65°С в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество NaBH4 (56,8 мг; 1,5 ммоль) и перемешивали при 65°С в течение следующего часа. Добавляли дополнительное количество NaBH₄ (56,8 мг; 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и водой, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали.

Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 50 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (140 мг; 95%).

MS ISP (m/e): 394,1/395,9 (100/98) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.30-8.27 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3Н), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H).

b) [8-(2-Хлор-5-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 66 с, используя (8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин и 2-хлор-5-(трифторметил)-фенилбороновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 494,3/496,2 (100/41) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.41-8.38 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3Н), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 227

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-амин

Получали аналогично примеру 66, исходя из 5-бромпиридин-2-амина на стадии а). Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 392,2 (40) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.53 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 6H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

Пример 228

[8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2'-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-амин

Получали аналогично примеру 220. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 541,3 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.90-7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.42-6.39 (m, 1H), 6.05-6.04 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21-1.92 (m, 5H), 1.61-1.46 (m, 2H).

Пример 229

[8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 532,0 (57) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.80 (m, 1Н), 7.64 (m, 2H), 4.32 (br, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 5H), 1.67-1.52 (m, 2H).

Пример 230

[8-(4-Диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 1h, используя 1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-он (см. пример 1с) и 8-(4-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (полученный аналогично примеру 66а-с). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 435,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.23-8.21 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).

Пример 231

4-(8-(3,4-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил F

К раствору 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (см. пример 93b); 100 мг; 0,523 ммоль) и 8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (129 мг; 0,523 ммоль) в АсОН по каплям добавляли триметилсилилцианид (196 мкл; 1,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 88 часов. Смесь затем выливали в NaOH (6 М; 6 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Осадок затем отфильтровывали и сушили. Очистка хроматографией (силикагель; 20 г; от 30 до 100% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (20 мг; 9%) в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 447,4 [(М+Н)⁺].

Пример 232

1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-4-карбонитрил

a) 8-(2-Хлорпиридин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан

К раствору 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (895 мкл; 6,98 ммоль) и 2-хлор-4-фторпиридина (1,01 г; 7,68 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,83 мл; 10,5 ммоль). Реакционную смесь барботировали аргоном в течение δ минут, затем ее нагревали до 120°С в микроволновой печи в течение 3 часов. После упаривания, очистки хроматографией (силикагель; 20 г; от 30% до 10% этилацетата в гептане) получали указанное в заголовке соединение (1,3 г; 73%) в виде желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 255,3 [(М+Н)⁺].

b) 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-он

К раствору 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (1,26 г; 4,95 ммоль) в ацетоне (11 мл) добавляли HCl (2 н.; 39,6 мл; 79,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. рН подводили до ~8, добавляя твердый гидрокарбонат натрия, и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая указанный в заголовке продукт (1,03 г; 99%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 211,1 [(М+Н)⁺].

c) 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-4-карбонитрил

Получали аналогично примеру 231, используя 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-он (150 мг; 0,44 ммоль) вместо 1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-она.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (31 мг; 14%).

MS ISP (m/e): 466,3 [(M+H)⁺].

Пример 233

8-(3,4-Дифторфенил)-N-((3S,4R)-3-метокси-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) (3S,4R)-трет-Бутил-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат

Получали аналогично примеру 169с, используя (3S,4R)-4-амино-1-Вос-3-метокси-пиридин (100 мг; 0,43 ммоль) вместо 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой смолы (40 мг; 20%).

MS ISP (m/e): 460,3 [(M+H)⁺].

b) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-(3S,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина дигидрохлорид

К раствору (3S,4R)-трет-бутил-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилата (37 мг; 80,5 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли HCl (2 М в диэтиловом эфире; 201 мкл; 403 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь затем фильтровали и белый осадок промывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (32 мг; 92%) в виде беловатого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 360,2 [(М+Н)⁺].

c) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-((3S,4R)-3-метокси-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

8-(3,4-Дифторфенил)-N-((3S,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина дигидрохлорид (28 мг; 64,8 мкмоль) экстрагировали смесью дихлорметаном/2 М NaOH. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток растворяли в диоксане (0,5 мл) и к этому раствору добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин (9,2 мг; 71,2 мкмоль) и DIPEA (17,0 мкл; 97,2 мкмоль). Раствор в течение δ минут барботировали аргоном и затем нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 2×30 минут. После упаривания, очистки хроматографией (силикагель; 10 г; от 0 до 10% метанола в дихлорметане) получали указанное в заголовке соединение (18 мг; 62%) в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 452,3 [(М+Н)⁺].

Пример 234

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрила (Пример 231) (50 мг; 112 мкмоль) в THF (2 мл) по каплям при 0°С добавляли бромид метилмагния (1,4 М в смеси толуол:THF; 240 мкл; 336 мкмоль), полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 10 г; от 0 до 10% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (9 мг; 19%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 436,3 [(М+Н)⁺].

Пример 235

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) трет-Бутил-4-карбамоил-4-метилпиперидин-1-карбоксилат

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,85 г; 11,7 ммоль) в DMF (57 мл) добавляли CDI (2,28 г; 14,1 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Осторожно добавляли гидроксид аммония (18,2 мл; 117 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь затем упаривали, получая бесцветное масло. Его экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали HCl (1 М), водой, раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток переносили в толуол, затем добавляли гексан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили, получая указанное в заголовке соединение (2,55 г; 90%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 243,3 [(М+Н)⁺].

b) трет-Бутил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат К суспензии трет-бутил-4-карбамоил-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,52 г; 10,4 ммоль) в ацетонитриле (7,6 мл) и воде (23,4 мл) добавляли КОН (2,63 г; 46,8 ммоль) при 0°С. Затем в виде одной порции добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (1,64 г; 5,72 ммоль) при 0°С и после перемешивания при 0°С в течение 30 минут раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли сульфит натрия (131 мг; 1,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем добавляли этилацетат и реакционную смесь охлаждали до 10°С. Добавляли K₂PO₄ (2,34 г; 11,0 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (2,1 г; 94%) в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 215,3 [(M+H)⁺].

с) 4-Метилпиперидин-4-амина бис(4-метилбензолсульфонат)

Раствор трет-бутил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (1,96 г; 9,15 ммоль) в МеОН (15,2 ммоль) по каплям добавляли в течение 30 минут к раствору п-толуолсульфоновой кислоты моногидрату (4,00 г; 21,0 ммоль) в 2-пропаноле (7,9 мл) при 60°С. Реакционную смесь затем нагревали до 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до 0°С осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и сушили, получая указанное в заголовке соединение (3,91 г; 93%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 115,1 [(М+Н)⁺].

а) 4-Метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин

К смеси 4-Метилпиперидин-4-амина бис(4-метилбензолсульфоната) (3,91 г; 8,53 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидина (1,10 г; 8,53 ммоль) в NMP (35 мл) добавляли K₂PO₄ (3,12 г; 17,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов.

После охлаждения до комнатной температуры, добавляли 0,5 М водный K₂PO₄ и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды экстрагировали HCl (1 н.). Объединенные водные слои подщелачивали с использованием NaOH (6 н.), дважды экстрагировали дихлорметаном, органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 70 г; от 0 до 100% этилацетата в гептане, затем от 0 до 50% метанола в этилацетате, содержащем 10% триэтиламина) позволила получить указанное в заголовке соединение (1,09 г; 62%) в виде светло-желтого полутвердого вещества.

MS ISP (m/e): 207,2 [(М+Н)⁺].

e) 4-(4-Изотиоцианато-4-метилпиперидин-1-ил)-6-метилпиримидин

К раствору 4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина (1,09 г; 5,28 ммоль) в дихлорметане (17,2 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (1,84 г; 7,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 3×70 г; от 50 до 100% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (1,2 г; 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 249,1 [(М+Н)⁺].

f) 1-(4-Метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)тиомочевина

Раствор 4-(4-изотиоцианато-4-метилпиперидин-1-ил)-6-метилпиримидина (1,18 г; 0,53 ммоль) в аммиаке (7 М в МеОН; 13,6 мл; 95,0 ммоль) перемешивали в герметично закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревали при 50°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 50 г; от 0 до 20% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (1,2 г; 100%) в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 266,2 [(М+Н)⁺].

g1) Метил-4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамимидотиоата гидройодид

К раствору 1-(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)тиомочевины (1,28 г; 4,82 ммоль) в EtOH (11,7 мл) добавляли MeI (332 мкл; 5,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 75°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем выпаривали и остаток (белую пену) перемешивали с диэтиловым эфиром (15 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество затем промывали диэтиловым эфиром и сушили, что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,89 г; 96%) в виде белого твердого вещества.

MS ISP (m/e): 190,3 [(М+Н)⁺].

q2) 5-Хлор-2-(3,4-дифторфенил)пентановая кислота

К раствору 3,4-дифторфенилуксусной кислоты (5,00 г; 29,0 ммоль) в THF (58 мл) по каплям при 0°С добавляли NaHMDS (1 М в THF; 58,1 мл; 58,1 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем по каплям при 0°С добавляли 1-хлор-3-йодпропан (3,12 мл; 29,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем гасили водой (3 мл) с использованием охлаждения в ледяной бане и упаривали. К остатку добавляли NaOH (1 н., 150 мл) и полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Водный слой подкисляли, используя HCl (1 н.; 200 мл), и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 2×50 г; от 0 до 50% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (2,02 г; 28%) в виде светло-желтого масла.

MS ISP (m/e): 247,0/249,1 [(М-Н)^-].

h) 8-(3,4-Дифторфенил)-N-(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору метил-4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамимидотиоата гидройодида (1,85 г; 4,54 ммоль) содержащему 5-хлор-2-(3,4-дифторфенил)пентановую кислоту (1,24 г; 5,00 ммоль), EDC (0,87 г; 4,54 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (1,39 г; 9.08 ммоль) в DMF (22,3 мл) добавляли DIPEA (1,98 мл; 11,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли гидразина моногидрат (0,57 мл; 18,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду, дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 2×50 г; от 0 до 20% метанола в дихлорметане) позволила получить указанное в заголовке соединение (14 мг; 1%) в виде светло-красной пены

MS ISP (m/e): 440,3 [(М+Н)⁺].

Пример 236

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 234, используя 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-4-карбонитрил (18 мг; 36 мкмоль) вместо 4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрила.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (2,5 мг; 14%).

MS ISP (m/e): 455,2 [(M+H)⁺].

Пример 237

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(2-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 57с, используя 4-хлор-6-метилпиримидин вместо 4-бром-2-метилпиридина и 8-(3,4-дифторфенил)-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин вместо 8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой пены.

MS ISP (m/e): 436,3 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 7.95 (m, 1H), 7.70 (m, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 6.89 (dd, 1Н), 6.33 (s, 1Н), 4.70 (d, 1Н), 4.50 (m, 1Н), 4.30 (m, 1Н), 4.00 (m, 1Н), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.60 (m, 1Н), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).

Пример 238

(цис, рац)-N-(3-Фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) 4-Триметилсилилокси-3.6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

трет-Бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (10 г; 48,7 ммоль) растворяли в безводном DMF (12,0 мл). Добавляли в атмосфере аргона триметилсилилхлорид (6,35 г; 7,39 мл; 58,4 ммоль) и триэтиламин (11,8 г; 16,2 мл; 117 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (добавляли 1 каплю Et₃N во время подготовки колонки) (силикагель; 100 г; от 0% до 100% пентана в Et₂O; 45 минут). Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости (13,2 г; 99%).

MS ISP (m/e): 272,2/216,3 (41/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=4.80 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.20 (s, 9H).

b) трет-Бутил-3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилат

4-Триметилсилилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (13,2 г; 48,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (250 мл). Добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (19,0 г; 53,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли рассол и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 100% EtOAc в гептане). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (5,66 г; 53%).

MS ISP (m/e): 161,2 (100) [(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=4.94-4.73 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

c) (цис, рац)-трет-Бутил-4-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,255 г; 5,78 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (1,89 г; 8,67 ммоль) и бензиламина (681 мг; 695 мкл; 6,35 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) выдерживали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор карбоната натрия (2 M) и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 100% EtOAc в гептане). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (982 мг; 55%), помимо этого получали транс-изомер (желтое масло; 200 мг; 11%).

MS ISP (m/e): 309,3/253,2 (50/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.35-7.27 (m, 5H), 4.85-4.67 (or, 1H), 4.33 br, 1H), 4.11 (br, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).

d) (цис, рац)-4-Амино-3-фтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Суспензию (цис)-трет-бутил-4-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, Pd/C (102 мг; 95,5 мкмоль) в МеОН (20 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 6 часов. Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали МеОН и растворители выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (690 мг; 99%).

MS ISP (m/e): 219,2/163,3 (3/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=4.63-4.47 (br, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.07 (br, 1H), 3.08-2.79 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.46 (s, 9H).

e) (цис, рац)-трет-Бутил-3-фтор-4-(8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

Суспензию цис-трет-бутил-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (350 мг; 1,6 ммоль), 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (полученного аналогично примеру 66a-d); 579 мг; 1,76 ммоль), хлороформного аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (66,4 мг; 64,1 мкмоль), фенолята натрия (279 мг; 2,41 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (74,2 мг; 128 мкмоль) в безводном диоксане (12 мл) барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 150°С в течение 60 минут. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 100% EtOAc в гептане). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла (231 мг; 31%).

MS ISP (m/e): 466,3/410,3 (58/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.93-4.76 (br, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.02-3.83 (m, 1H), 3.15-2.79 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

f) (цис, рац)-N-(3-фторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору (цис)-трет-бутил-3-фтор-4-(8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (462 мг; 993 мкмоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли TFA (792 мг; 535 мкл; 6,95 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт дважды упаривали совместно с толуолом. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (363 мг; 100%).

Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MS ISP (m/e): 366,2/346,1 (58/100) [(M+H)⁺/(M-HF)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1Н), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.85-4.72 (br, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.60 (s, 1H).

g) (цис, рац)-N-(3-Фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Дегазированный раствор 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (9,21 мг; 26,3 мкмоль) и ацетат палладия(II) (2,95 мг; 13,1 мкмоль) в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли к раствору (цис)-N-(3-фторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (60 мг; 164 мкмоль), 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазола (24,3 мг; 181 мкмоль) и трет-бутилата натрия (23,7 мг; 246 мкмоль) в диоксане (2 мл). Раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 140°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество дегазированного раствора 2-(дициклогексилфосфино)-бифенила (9,21 мг; 26,3 мкмоль) и ацетата палладия(II) (2,95 мг; 13,1 мкмоль) в диоксане (2 мл), затем 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазола (24,3 мг; 181 мкмоль) и нагревали до 140°С в течение следующих 30 минут и далее до 150°С в течение следующих 30 минут. Реакционную смесь непосредственно очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (19,7 мг; 26%).

MS ISP (m/e): 464,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.34 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.53-3.29 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H).

Примеры 239 и 240

(3S,4R)- и (3R,4S)-N-(3-Фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

В результате разделения рацемического (цис)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 238; 52 мг) хиральной HPLC (Choralpak AD) с использованием смеси изопропанол/н-гептан (2:3) в качестве элюента получали оба энантиомера (без установления абсолютной конфигурации энантиомеров).

Пример 239: энантиомер 1(-), время удерживания 15,76 минуты (19 мг).

Пример 240: энантиомер 2(+), время удерживания 26,72 минуты (16 мг).

Пример 241

(цис, рац)-[3-Фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 238. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла.

MS ISP (m/e): 428,0 (100) [(M+H)⁺].

¹Р ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.31-8.29 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.54-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H).

Пример 242

(цис, рац)-[8-(3,4-Дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 8-(3,4-дифторфенил)-N-(цис-3-фторпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 238a-f); 60,0 мг; 173 мкмоль), 4-хлор-6-метилпиримидина (24,4 мг; 190 мкмоль) и N,N-диизопропиламина (33,5 мг; 44,1 мкл; 259 мкмоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 2 часов. Реакционную смесь непосредственно очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой пены (52 мг; 69%).

MS ISP (m/e): 440,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.53 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.21-4.02 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H).

Пример 243

(цис, рац)-[3,4-Дифтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

Получали аналогично примеру 238. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 446,1 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.33-8.30 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1Н), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).

Пример 244

(цис, рац)-N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К смеси 8-(3,4-дифторфенил)-N-(цис-3-фторпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 238a-f); 60 мг; 173 мкмоль) и 2-хлор-4-фторпиридина (22,7 мг; 173 мкмоль) в NMP (3 мл) добавляли DIPEA (31,3 мг; 42,2 мкл; 242 мкмоль). Мутный раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 60 минут. Добавляли дополнительное количество 2-хлор-4-фторпиридина (22,7 мг; 173 мкмоль) и DIPEA (31,3 мг; 42,2 мкл; 242 мкмоль) и нагревали до 150°С в течение следующих 30 минут. Реакционную смесь выливали в H₂O, водную фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (26 мг; 33%).

MS ISP (m/e): 459,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.33-8.30 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.29-3.95 (m, 3H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 2H).

Пример 245

(цис, рац)-N-(3-Фтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 242. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой пены.

MS ISP (m/e): 458,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.52 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H).

Пример 246

(цис, рац)-N-(3-Фтор-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Дегазированный раствор 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (9,21 мг; 26,3 мкмоль) и ацетата палладия(II) (2,95 мг; 13,1 мкмоль) в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли к раствору (цис, рац)-N-(3-фторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (60 мг; 164 мкмоль), 4-хлор-2-метоксипиридина (см. пример 238Т); 25,9 мг; 181 мкмоль) и трет-бутилата натрия (23,7 мг; 246 мкмоль) в диоксане (2 мл). Раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 140°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество дегазированного раствора 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (9,21 мг; 26,3 мкмоль) и ацетата палладия(II) (2,95 мг; 13,1 мкмоль) в диоксане (2 мл), затем 4-хлор-2-метоксипиридина (25,9 мг; 181 мкмоль) и нагревали до 140°С в микроволновой печи в течение следующих 30 минут. Реакционную смесь непосредственно очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане) и затем препаративной HPLC. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (25 мг; 32%).

MS ISP (m/e): 473,6 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.38-8.36 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H).

Пример 247

N-(3,3-Дифтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 3-(Бензотриазол-1-илметил-бензил-амино)-пропионовой кислоты этиловый эфир

К раствору 1Н-бензо[а][1,2,3]триазола (5,46 г; 45,8 ммоль) в МеОН (32 мл) при 0°С добавляли этил-3-(бензиламино)пропаноат (10 г; 45,8 ммоль) и водный раствор формальдегида (36%-ный; 4,56 мл; 59,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией через флэш-модуль (flash pack) (330 г) с использованием градиента смеси EtOAc/гептан (5-50%) в течение 40 минут. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (12,62 г; 81%).

b) Этил-3-(бензил(3-этокси-3-оксопропил)амино)-2,2-дифторпропаноат

К суспензии активированой цинковой пыли (4,13 г; 63,2 ммоль) в безводном THF (100 мл) в атмосфере аргона добавляли TMS-CI (триметилсилилхлорид) (3,60 г; 4,24 мл; 33,2 ммоль). Через 10 минут медленно добавляли этил-бромдифторацетат (7,05 г; 4,49 мл; 34,7 ммоль) при этом температуру поддерживали ниже 30°С (охлаждая в водяной бане). Затем добавляли раствор 3-(бензотриазол-1-илметил-бензил-амино)-пропионовой кислоты этилового эфира (10,69 г; 31,6 ммоль) в безводном THF (100 мл). Температуру (экзотермическая реакция) поддерживали в диапазоне 20-25°С, используя водяную баню. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NaHCO₃ и фильтровали через Дикалит. Фильтрат три раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и 1 н. HCl, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 50% EtOAc в гептане), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (10,78 г; 99%).

MS ISP (m/e): 344,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.34-7.22 (m, 5H), 4.32-4.25 (q, 2H), 4.12-4.05 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.21-3.13 (t, 2H), 2.93-2.88 (t, 2H), 2.45-2.40 (t, 2H), 1.34-1.29 (t, 3H), 1.24-1.20 (t, 3H).

c) Этил-1-бензил-5,5-дифтор-4-оксопиперидин-3-карбоксилат

К раствору этил-3-(бензил(3-этокси-3-оксопропил)амино)-2,2-дифторпропаноата (10,78 г; 31,4 ммоль) в NMP (100 мл) при 0°С добавляли трет-бутилат калия (5,64 г; 50,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли водный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя градиент смеси EtOAc/гептан 0-70% за 40 минут, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,56 г; 60%).

MS ISP (m/e): 298,4/316,2 (19/100) [(M+H)⁺/(M+H₂O)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=11.59 (s, 1Н), 7.38-7.27 (m, 5H), 4.30-4.23 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H).

d) 1-Бензил-3,3-дифторпиперидин-4,4-диол

Раствор этил-1-бензил-5,5-дифтор-4-оксопиперидин-3-карбоксилаа (4,272 г; 14,4 ммоль) в 3 н. HCl (175 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли твердый NaHCO₃ до рН 8 и три раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворители выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (3,5 г; 100%).

MS ISP (m/e): 244,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.33-7.30 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H).

e) трет-Бутил-3,3-дифтор-4,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Суспензию 1-бензил-3,3-дифторпиперидин-4,4-диола (3,5 г; 14,4 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбоната (3,45 г; 3,64 мл; 15,8 ммоль) и палладия на угле (10%-ного; 459 мг; 432 мкмоль) в этаноле (75 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали МеОН и растворители выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (4,3 г; 100%; чистота 85%).

MS ISN (m/e): 294,3/312,2 (46/100) [(M-H₂O+AcO)^-/(M+AcO)^-].

f) 4-Бензиламино-3,3-дифтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь трет-бутил-3,3-дифтор-4,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилата (1 г; 3,36 ммоль) и бензиламина (539 мг; 550 мкл; 5,03 ммоль) в безводном толуоле (70 мл) нагревали до температуры дефлегмации с использованием аппарата Дина-Старка в течение 12 часов. Добавляли дополнительное количество бензиламина (20 мкл; 185 мкмоль) и нагревали до температуры дефлегмации с использованием аппарата Дина-Старка в течение следующих 12 часов. Отгоняли примерно 50 мл толуола, остаток охлаждали до 55°С, добавляли этанол (35 мл) и NaBH₄ (508 мг; 13,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество NaBH₄ (508 мг; 13,4 ммоль) и перемешивали в течение следующего часа. Добавляли дополнительное количество NaBH₄ (508 мг; 13,4 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь концентрировали, затем добавляли 2 н. раствор Na2COs и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворители выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (70 г; от 0% до 100% EtOAc в гексанах). Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (875 мг; 80%).

MS ISP (m/e): 327,3/271,3 (18/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.34-7.24 (m, 5Н), 4.03 (b, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (b, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.55 (b, 1H), 1.46 (s, 9H).

g) 4-Амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Суспензию 4-бензиламино-3,3-дифтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (830 мг; 2,54 ммоль), Pd/C (81,2 мг; 76,3 мкмоль) в МеОН (30 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 14 часов. Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали МеОН и растворители выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (601 мг; 100%).

MS ISP (m/e): 181,1 (61) [(M-tBu)⁺].

h) 3,3-Дифтор-4-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Суспензию 4-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (90 мг; 381 мкмоль), 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (полученного аналогично примеру 66a-d); 162 мг; 495 мкмоль), хлороформного аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (15,8 мг; 15,2 мкмоль), фенолята натрия (65,2 мг; 533 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (17,6 мг; 30,5 мкмоль) в безводном диоксане (5,0 мл) барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 160°С в микроволновой печи в течение 60 минут. Катализатор отфильтровывали, промывали CH₂Cl₂ и растворители выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 100% EtOAc в гептане). Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества (27 мг; 15%).

MS ISP (m/e): 484,2/428,2 (45/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.33 (m, 1Н), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.82-4.78 (d, 1H), 4.48-4.11 (m, 3H), 3.23-2.91 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

i) N-(3,3-Дифторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 3,3-дифтор-4-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (110 мг; 228 мкмоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) при 0°С добавляли TFA (182 мг; 123 мкл; 1,59 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество TFA (182 мг; 123 мкл; 1,59 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 6 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт четыре раза упаривали совместно с толуолом. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (87 мг; 100%).

MS ISP (m/e): 384,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.34 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.33-4.16 (m, 1Н), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H).

j) N-(3,3-Дифтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Дегазированный раствор 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (12,7 мг; 36,3 мкмоль) и ацетата палладия(II) (4,08 мг; 18,2 мкмоль) в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли раствор N-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (87 мг; 227 мкмоль), 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазола (30,5 мг; 227 мкмоль) и трет-бутилата натрия (32,7 мг; 340 мкмоль) в диоксане (2 мл). Раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 60 минут. Еще раз добавляли дегазированный раствор 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (12,7 мг; 36,3 мкмоль) и ацетата палладия(II) (4,08 мг; 18,2 мкмоль) в диоксане (2 мл), затем добавляли 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазол (30,5 мг; 227 мкмоль) и нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение следующих 60 минут. Еще раз добавляли дегазированный раствор 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (12,7 мг; 36,3 мкмоль) и ацетата палладия(II) (4,08 мг; 18,2 мкмоль) в диоксане (2 мл), затем добавляли 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазол (30,5 мг; 227 мкмоль) и нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение следующих 60 минут. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане) и затем препаративной HPLC. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (42 мг; 38%).

MS ISP (m/e): 482,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.37-8.35 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H).

Пример 248

N-(1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 236, используя бромид фенилмагния (1 М в THF; 0,625 мл; 0,625 ммоль) вместо бромида метилмагния.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (21 мг; 20%) после очистки с использованием HPLC.

MS ISP (m/e): 517,2 [(M+H)⁺].

Пример 249

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 234, используя бромид фенилмагния (1 М в THF; 0,625 мл; 0,625 ммоль) вместо бромида метилмагния.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (27 мг; 27%) после очистки с использованием HPLC.

MS ISP (m/e): 498,3 [(М+Н)⁺].

Пример 250

2-{8-(4-Фтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол

Получали аналогично примеру 49. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.

MS ESI (m/z): 462,0 [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.84 Гц, 1H), 7.32 (t, J=8.88 Гц, 2H), 7.13 (d, J=7.84 Гц, 1H), 6.87 (d, J=7.36 Гц, 1H), 6.74(8, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.28 (d, J=12.52 Гц, 2H), 3.16 (t, J=11.28 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J=2.49 Гц, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.54-1.46 (m, 2H).

Пример 251

2-{8-(3,4-Дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол

Получали аналогично примеру 49. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.

MS ESI (m/z): 480,0 [(М+Н)⁺].

Пример 252

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (102 мг; 0,3 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (88 мг; 58%).

MS ISP (m/e): 505,3/507,2 [(M+H)⁺].

Пример 253

N-(1-(2-(Трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200с, используя 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (98 мг; 0,3 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (72 мг; 49%).

MS ISP (m/e): 499,3 [(M+H)⁺].

Пример 254

8-(2,4-Дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200с, используя 2-бром-8-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (93 мг; 0,3 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (81 мг; 57%).

MS ISP (m/e): 475,3 [(M+H)⁺].

Пример 255

6-Хлор-8(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200с, используя 2-бром-6-хлор-8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (108 мг; 0,3 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (50 мг; 32%).

MS ISP (m/e): 525,2/527,1 [(M+H)⁺].

Пример 256

8-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200 с, используя 8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (123 мг; 0,3 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (94 мг; 54%).

MS ISP (m/e): 575,2 [(M+H)⁺].

Пример 257

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-6-фтор-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 200с, используя 2-бром-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (103 мг; 0,3 ммоль) вместо 2-бром-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (61 мг; 40%).

MS ISP (m/e): 509,2/511,2 [(M+H)⁺].

Пример 258

4-Хлор-3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил

Получали аналогично примеру 226. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 451,2/453,2 (100/35) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.42-8.39 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).

Пример 259

(3,4-Дифторфенил)-N-((3RS,4SR)-3-фтор-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

(цис, рац)-8-(3,4-Дифторфенил)-N-(3-фторпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин (полученный аналогично примеру 238a-f) приводили во взаимодействие с 4-йод-2-(трифторметил)пиридином по аналогии с примером 242, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневой пены (выход 35%).

MS ISP (m/e): 493,2 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.33 (tt, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.16 (td, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.98 (qd, 1H).

Пример 260

[1-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(6-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-амин

К смеси (6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амина (полученного аналогично примеру 226а) с использованием 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина, который был получен аналогично примеру 66а-b) (78 мг; 198 мкмоль), фенола (37,2 мг; 34,8 мкл; 396 мкмоль), йодида меди(1) (1,77 мг; 19,8 мкмоль), пиколиновой кислоты (4,87 мг; 39,6 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (126 мг; 593 мкмоль) добавляли DMSO (1 мл) и нагревали до 120°С в течение 12 часов. Добавляли дополнительное количество фенола (37,2 мг; 34,8 мкл; 396 мкмоль), пиколиновой кислоты (4,87 мг; 396 мкмоль), йодида меди(I) (1,77 мг; 19,8 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (126 мг; 593 мкмоль) в DMSO (1 мл) и перемешивали при 120°С в течение следующих 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 50 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане; 45 минут) и затем препаративной HPLC. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (15 мг; 18%).

MS ISP (m/e): 408,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.12-8.11 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H).

Пример 261

N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-7-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) (7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

К суспензии 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 66а-b, исходя из 4-бром-пиридин-2-иламина) (250 мг; 1,17 ммоль) и гексахлорэтане (333 мг; 1,41 ммоль) в атмосфере аргона в безводном THF (12,5 мл) добавляли триэтиламин (356 мг; 491 мкл; 3,52 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение 10 минут. Добавляли триметилфосфин (1 М в THF; 1,41 мл; 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-он (278 мг; 1,41 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор декаборана (143 мг; 153 мкл; 1,17 ммоль) в безводном метаноле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество декаборана (34,4 мг; 36,6 мкл; 282 мкмоль) в безводном метаноле (1,00 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 12 часов. Добавляли дополнительное количество декаборана (17 мг), растворенного в метаноле (1 мл), и нагревали до 70°С в течение 3 часов. Добавляли водный раствор NaHCO₃ и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% МеОН/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (300 мг; 65%).

MS ISP (m/e): 394,0/396,0 (96/100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.16-8.14 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H).

b) N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-7-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 66с) из (7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амина и фенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 392,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H).

Примеры 262 и 263

(4-Фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол и

{8-[(4-фтор-фенил)-метокси-метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) N-{3-[(4-Фтор-фенил)-гидрокси-метил]-пиридин-2-ил)пиваламид

К раствору N-(пиридин-2-ил)пиваламида (1,84 г; 10 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли при -78°С в атмосфере азота 1,6М бутиллитий в гексане (13,1 мл; 21 ммоль). Реакция является слегка экзотермической и появляется желтое окрашивание. Реакционную смесь нагревают до 0°С в течение 15 минут и перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Образуется белая суспензия. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляли 4-фторбензальдегид (1,52 г; 1,29 мл; 12,0 ммоль) в тетрагидрофуране (6,55 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, получая оранжевую суспензию. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и один раз метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла (1,058 г; 35%) после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 303,1 (100) [(M+H)⁺].

b) (2-Амино-пиридин-3-ил)-(4-фтор-фенил)-метанол

К раствору N-{3-[(4-фтор-фенил)-гидрокси-метил]-пиридин-2-ил}пиваламида (890 мг; 2,94 ммоль) в этаноле (44 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (7,36 мл; 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 5 часов. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водный раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (548 мг; 85%) без дополнительной очистки.

MS ISP (m/e): 219,2 (61) [(М+Н)⁺], 201,2 (100) [(M-H₂O+H)⁺].

c) (2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-(4-фтор-фенил)-метанол

Получали аналогично примеру 1e-f, исходя из (2-амино-пиридин-3-ил)-(4-фтор-фенил)-метанола. После выливания содержимого реакционной смеси в воду, промывки и сушки получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 63% за 2 стадии).

MS ISP (m/e): 259,1 (19) [(М+Н)⁺], 241,2 (100).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 6.89 (t, 2H), 6.08 (m, 2H), 6.02 (br s, 2H).

d) (4-Фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол и {8-[(4-фтор-фенил)-метокси-метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Получали аналогично примеру 219f, исходя из (2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)(4-фторфенил)метанола и 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-она. В качестве восстанавливающего агента использовали 1 экв. декаборана в метаноле при 50°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента, получая элюирующийся первым {8-[(4-фтор-фенил)-метокси-метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин (выход 4%) в виде бесцветного масла.

MS ISP (m/e): 454,3 (100) [(M+H)⁺], 422,2 (98), 241,2 (98).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.22 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.00 (t, 2H), 6.83 (t, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (br t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (br d, 2H), 1.64 (m, 2H).

(4-Фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол элюировался вторым и был далее очищен препаративной HPCL. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход 42%).

MS ISP (m/e): 440,2 (100) [(M+H)⁺], 422,1 (69).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.50 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.11 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.75 (d,1H), 6.10 (brs,1H), 6.07 (brs, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (br d, 2H), 1.57 (m, 2H).

Пример 264

N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-фенил-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин

а) (2-Оксо-этокси)-фенилуксусной кислоты метиловый эфир

Аллилокси-фенилуксусной кислоты метиловый эфир (описанный в EJOC 2000, 3145-3163; 3 г; 14,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл) и охлаждали до -75°С. Раствор барботировали О₃ в течение 6 часов, пока раствор не становился синим. Раствор барботировали аргоном в течение 1 часа, затем к реакционной смеси добавляли диметилсульфид (9,04 г; 10,8 мл; 145 ммоль) и хранили при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя SiO₂-флэш-модуль (50 г) и градиент 10-100% EtOAc в гептане за 60 минут, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (2,72 г; 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=9.75 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).

b) трет-Бутил-2-(2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтокси)этилиден)гидразин-карбоксилат

(2-Оксо-этокси)-фенилуксусной кислоты метиловый эфир (2,7 г; 13,0 ммоль) и трет-бутил-карбазат (1,75 г; 13,0 ммоль) растворяли в толуоле (290 мл) и нагревали до 65°С в течение ночи.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 100 г; от 0% до 100% EtOAc в гептане за 60 минут), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого вязкого масла (2,81 г; 67%).

MS ISP (m/e): 323,3 (42) [(M+H)⁺], 267,1 (100) [(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.85 (bs, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

c) трет-Бутил-2-(2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтокси)этил)гидразин-карбоксилат

трет-Бутил-2-(2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтокси)этилиден)гидразин-карбоксилат (4,7 г; 14,6 ммоль) в МеОН (175 мл) гидрировали при давлении 3,5 бар (350 кПа) и 30°С в течение 20 час в сосуде Парра в присутствии никеля Ренея (4,69 г; 37,2 ммоль). Реакционную смесь фильтровали и промывали МеОН. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (4,5 г; 95%), которое использовали неочищенным в следующей реакции.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.47-7.33 (m, 5H), 6.30 (bs, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

d) 4-Амино-2-фенилморфолин-3-он

трет-Бутил-2-(2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтокси)этил)гидразин-карбоксилат (390 мг; 1,2 ммоль) в воде (85 мл) нагревали до 95°С в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (183 мг; 79%).

MS ISP (m/e): 193,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.45-7.33 (m, 5H), 5.24 (s, 1H), 4.54 (bs, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H).

e) 8-Фенил-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин

4-Амино-2-фенилморфолин-3-он (175 мг; 910 мкмоль) и цианамид (230 мг; 179 мкл; 5,46 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл). Добавляли п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (260 мг; 209 мкл; 1,37 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации (80°С) в течение 24 часов.

После охлаждения до комнатной температуры добавляли триэтиламин (461 мг; 634 мкл; 4,55 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации (80°С) в течение 3 суток.

Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия и EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией, используя NH₂-флэш-модуль (10 г) и градиент 0-15% МеОН/NH₃ (9:1) в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (41 мг; 21%).

MS ISP (m/e): 217,3 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.40-7.37 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 4H).

f) N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин

Получали аналогично примеру 261а, используя 8-фенил-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин и 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-он (см. пример 1d). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 398,2 (100) [(М+Н)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=7.42-7.37 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 4.30-4.08 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H).

Пример 265

N-(1-(6-Метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-фенил-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин

Получали аналогично примеру 264, используя 1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-он (см. пример 93b) на стадии f). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.

MS ISP (m/e): 392,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.43 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H), 4.14-4.07 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H).

Примеры 266 и 267

N-((3R,4S,5S)-3,5-Диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин и

N-((3S,5S)-3,5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

а) (3S,5R)-3,5-Диметил-4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Суспензию (3R,5S)-1-бензил-3,5-диметилпиперидин-4-она (полученного согласно А.А.Calabrese et al., US 20050176772, подготовительный пример 12-14) (2,08 г; 9,57 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбоната (2,3 г; 2,42 мл; 10,5 ммоль) и палладия на угле (10%-ного; 306 мг; 287 мкмоль) в этаноле (47,5 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали МеОН и растворители выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,38 г).

MS ISP (m/e): 172,2 (100) [(M-tBu)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=4.36 (bs, 2H), 2.70-2.51 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.03-1.01 (d, 6H).

b) 3,5-Диметил-4-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 66а-с) (300 мг; 1,14 ммоль) и гексахлорэтане (296 мг; 1,25 ммоль) в безводном THF (8 мл) добавляли триэтиламин (287 мг; 396 мкл; 2,84 ммоль) в атмосфере аргона, затем добавляли триметилфосфин (1 М в THF; 1,25 мл; 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, затем добавляли (3R,5S)-трет-бутил-3,5-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (315 мг; 1,25 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли раствор декаборана (139 мг; 148 мкл; 1,14 ммоль) в МеОН (3 мл) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество декаборана (139 мг; 148 мкл; 1,14 ммоль) в МеОН (3 мл) и перемешивали при 50°С в течение следующих 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя SiO₂-флэш-модуль (70 г) и градиент 0-100% EtOAc в гептане за 35 минут, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатой пены (208 мг; 39%) как смесь цис- и транс-изомеров.

MS ISP (m/e): 476,2/420,2/376,3 (13/40/62) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺/(M-Boc)⁺].

c) 3,5-Диметил-пиперидин-4-ил)-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин

К раствору трет-бутил-3,5-диметил-4-(8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг; 421 мкмоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (336 мг; 227 мкл; 2,94 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты при 0°С (336 мг; 227 мкл; 2,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и водную фазу экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт упаривали совместно с толуолом. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (106 мг; 67%) как смесь цис- и транс-изомеров.

MS ISP (m/е): 376,5 (100) [(М+Н)⁺].

d) N-((3R,4S,5S)-3,5-Диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2.3.4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин и N-((3S,5S)-3.5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Дегазированный раствор 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (14,9 мг; 42,6 мкмоль) и ацетата палладия(II) (4,78 мг; 21,3 мкмоль) в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли к раствору N-(3,5-диметилпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (100 мг; 266 мкмоль), 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазола (39,4 мг; 293 мкмоль) и трет-бутилата натрия (38,4 мг; 400 мкмоль) в диоксане (2 мл). Раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане) и еще раз очищали флэш-хроматографией (силикагель; 20 г; 0-100% EtOAc в гептане), получая:

соединение из Примера 266: N-((3R,4S,5S)-3,5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин в виде беловатого твердого вещества (45 мг; 36%).

MS ISP (m/e): 474,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.34-8.31 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.59-4.56 (d, 1H), 4.24-4.19 (dt, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.03-1.00 (d, 6Н) и

соединение из Примера 267: N-((3S,5S)-3,5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин в виде беловатой пены (23 мг; 18%).

MS ISP (m/e): 474,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.34 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57-4.54 (d, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.09-1.07 (d, 3H), 1.02-1.00 (d, 3H).

Пример 268

Т-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-7-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали по аналогии с примером 260, используя (7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин (см. пример 261а) вместо (6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амина. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены.

MS ISP (m/e): 408,4 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.21-8.18 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H).

Примеры 269 и 270 и 271

(3SR,4SR)-, (3R,4S)- и (3S,4R)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) 4-[8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-3-фтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К суспензии 8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 66а-с) (80 мг; 231 мкмоль) и гексахлорэтана (65,6 мг; 277 мкмоль) в атмосфере аргона в безводном THF (4 мл) добавляли триэтиламин (70,1 мг; 96,6 мкл; 693 мкмоль), затем триметилфосфин (1 М в THF; 277 мкл; 277 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем добавляли трет-бутил-3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (пример 238b); 60,2 мг; 277 мкмоль) и смесь нагревали до 150°С в течение 30 минут в микроволновой печи. К реакционной смеси добавляли раствор декаборана (28,2 мг; 30,0 мкл; 231 мкмоль) в безводном метаноле (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор NaHCO₃, водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 50 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (107 мг; 85%) как смесь цис- и транс-изомеров.

MS ISP (т/е): 548,3/492,2 (33/100) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺].

b) 8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(3-фтор-пиперидин-4-ил)-амин

К раствору 4-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-3-фтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (180 мг; 329 мкмоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (262 мг; 177 мкл; 2,3 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (262 мг; 177 мкл; 2,3 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и водную фазу экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт дважды упаривали совместно с толуолом. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (142 мг; 96%) как смесь цис- и транс-изомеров.

MS ISP (m/е): 448,2/428,2 (32/100) [(M+H)⁺/(M-HF)⁺].

c) [8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Дегазированный раствор ацетата палладия(II) (2,73 мг; 12,2 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (8,52 мг; 24,3 мкмоль) в диоксане (1 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли к раствору 8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(3-фторпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (68 мг; 152 мкмоль), 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазола (24,5 мг; 182 мкмоль) и трет-бутилата натрия (21,9 мг; 228 мкмоль) в диоксане (2 мл). Раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Еще раз добавляли дегазированный раствор ацетата палладия(П) (3,1 мг; 13,8 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (9,69 мг; 27,6 мкмоль) в диоксане (1 мл), затем добавляли 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазол (24,5 мг; 182 мкмоль) и нагревали в течение следующих 45 минут до 150°С. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (30 мг; 36%) как смесь цис- и транс-изомеров.

MS ISP (m/е): 546,7 (100) [(М+Н)⁺].

d) (3SR,4SR)-, (3R,4S)- и (3S,4R)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Смесь цис- и транс-изомеров разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) на колонке Chiralpak AD-H, применяя этанол и CO₂ в качестве элюента и получая транс-изомер в виде рацемата (пример 269) и два цис-энантиомера (примеры 270 и 271) без установления абсолютной конфигурации данных энантиомеров.

Пример 269: (3SR,4SR)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

Время удерживания: 4,00/4,33 минуты.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 2H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.60-1.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 270: (3R,4S)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин или энантиомер.

Время удерживания: 5,06 минуты.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-3.96 (m, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H).

Пример 271: (3S,4R)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин или энантиомер.

Время удерживания: 6,33 минуты.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-3.97 (m, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H).

Примеры 272 и 273 и 274

(3SR,4SR)-, (3R,4S)- и (3S,4R)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

а) [8-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Раствор 8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(3-фторпиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (пример 269b); 68 мг; 152 мкмоль), 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола (32,2 мг; 198 мкмоль) и диизопропилэтиламина (39,3 мг; 53,1 мкл; 304 мкмоль) в безводном диоксане (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов и затем при 110°С в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество диизопропилэтиламина (39,3 мг; 53,1 мкл; 304 мкмоль) и 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола (32,2 мг; 198 мкмоль) и нагревали до 110°С в течение следующего часа. Растворитель выпаривали и остаток непосредственно очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (46 мг; 57%) как смесь цис- и транс-изомеров.

MS ISP (m/е): 530,1/510,3 (100/27) [(M+H)⁺/(M-HF)⁺].

b) (3SR,4SR)-, (3R,4S)- и (3S,4R)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин

Смесь цис- и транс-изомеров разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) на колонке Chiralpak AD-H, применяя этанол и CO₂ в качестве элюента и получая транс-изомер в виде рацемата (пример 272) и два цис-энантиомера (примеры 273 и 274) без установления абсолютной конфигурации данных энантиомеров.

Пример 272: (3SR,4SR)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

Время удерживания: 4,11/4,37 минуты.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 2H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.64 (m, 2H), 4.40-4.01 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.49-3.15 (m, 2H), 2.57-1.77 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).

Пример 273: (3R,4S)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

Время удерживания: 5,72 минуты.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.40-3.98 (m, 3H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H).

Пример 274: (3S,4R)-[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

Время удерживания: 8,18 минуты.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.40-3.98 (m, 3H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H).

Пример 275

N-(3,3-Дифтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 3,3-Дифтор-4-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К суспензии 8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (полученного аналогично примеру 66а-с); 200 мг; 757 мкмоль) и гексахлорэтана (215 мг; 908 мкмоль) в атмосфере аргона в безводном THF (10 мл) добавляли триэтиламин (230 мг; 317 мкл; 2.27 ммоль), затем добавляли триметилфосфин (1 М в THF; 908 мкл; 908 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем добавляли трет-бутил-3,3-дифтор-4,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (см. пример 247е); 230 мг; 908 мкмоль) и смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор декаборана (92,5 мг; 98,4 мкл; 757 мкмоль) в МеОН (1 мл), далее перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Еще раз добавляли раствор декаборана (92,5 мг; 98,4 мкл; 757 мкмоль) в МеОН (5 мл) и нагревали до 70°С в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор NaHCO₃, водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 50 г; от 0% до 15% МеОН/NH₄OH (9:1) в дихлорметане), при этом выделяли 85 мг промежуточного имина, а именно: 3,3-дифтор-4-[(Е)-8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илимино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, который снова растворяли в безводном МеОН (3 мл). Добавляли декаборан (21,6 мг; 23,0 мкл; 177 мкмоль) и нагревали до 70°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор NaHCO₃, водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали (вместе с фракциями неочищенного продукта первой хроматографии) флэш-хроматографией (силикагель; 50 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (300 мг; 82%).

MS ISP (m/e): 484,3/428,1/384,2 (13/100/41) [(M+H)⁺/(M-tBu)⁺/(M-Boc)⁺].

b) N-(3,3-Дифторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору 3,3-дифтор-4-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (110 мг; 228 мкмоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) при 0°С добавляли TFA (182 мг; 123 мкл; 1.59 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество TFA (182 мг; 123 мкл; 1,59 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт четыре раза упаривали совместно с толуолом. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (87 мг; 100%).

MS ISP (m/e): 384,2 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.36-8.34 (m, 1Н), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H).

с) N-(3,3-Дифтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Раствор N-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (75 мг; 196 мкмоль), 4-хлор-6-метилпиримидина (27,7 мг; 215 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламина (37,9 мг; 49,9 мкл; 293 мкмоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество 4-хлор-6-метилпиримидина (27,7 мг; 215 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламина (37,9 мг; 49,9 мкл; 293 мкмоль) и нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение следующего часа. Добавляли дополнительное количество 4-хлор-6-метилпиримидина (27,7 мг; 215 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламина (37,9 мг; 49,9 мкл; 293 мкмоль) и нагревали до 110°С в течение 12 часов. Неочищенное вещество очищали непосредственно флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (25 мг; 22%).

MS ISP (m/e): 476,1 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.55 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94-4.91 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.39-3.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1Н), 1.84-1.76 (m, 1H).

Пример 276

N-(3,3-Дифтор-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Раствор N-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (см. пример 275b); 75 мг; 196 мкмоль), 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола (41,5 мг; 254 мкмоль) и диизопропилэтиламина (50,6 мг; 68,3 мкл; 391 мкмоль) в безводном диоксане (4 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество диизопропилэтиламина (50,6 мг; 68,3 мкл; 391 мкмоль) и 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола (41,5 мг; 254 мкмоль) и нагревали до 110°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; 70 г; от 0% до 15% MeOH/NH₄OH (9:1) в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение было в виде белой пены (36 мг; 40%).

MS ISP (m/e): 466,0 (100) [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.37-8.34 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.48-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H).

Пример 277

4-(8-(2-Хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил

К суспензии 8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (50 мг; 0,19 ммоль) и гексахлорэтана (54 мг; 0,226 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли триэтиламин (79 мкл; 0,57 ммоль), затем добавляли триметилфосфин (1 М в THF; 0,226 мл; 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем добавляли кетон, 1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-он (46 мг; 0,19 ммоль), и полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 минут. Затем добавляли цианид триметилсилила (48 мкл; 0,38 ммоль), после чего добавляли МеОН (1,5 мл) и уксусную кислоту (44 мкл; 0,75 ммоль) и полученную смесь нагревали до 70°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали, остаток экстрагировали дихлорметаном и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией (силикагель; 50 г; от 0 до 20% этилацетата в гептане) позволила получить указанное в заголовке соединение (20 мг; 21%) в виде белой пены.

MS ISP (m/e): 516,2 [(М+Н)⁺].

Пример 278

N-((3RS,4SR)-3-Фтор-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

(цис, рац)-N-(3-Фторпиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин (пример 238f) приводили во взаимодействие с 4-йод-2-(трифторметил)пиридином по аналогии с примером 242, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде беловатой пены (выход 33%).

MS ISP (m/e): 511,1 [(M+H)⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (млн^-1)=8.36 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.31 (tt, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.14 (td, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.96 (qd, 1H).

Пример 279

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(4-метил-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 234, используя 4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил (100 мг; 0,19 ммоль) вместо 4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрила.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (25 мг; 26%).

MS ISP (m/e): 505,2 [(M+H)⁺].

Пример 280

8-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-(4-фенил-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 279, используя бромид фенилмагния (1 М в THF; 0,582 мл; 0,582 ммоль) вместо бромида метилмагния.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (19 мг; 17%).

MS ISP (m/e): 567,2 [(M+H)⁺].

Пример 281

N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

a) 1-(2-Аминопиридин-3-ил)-4-(трифторметил)циклогексанол и 3-(4-трифторметил-циклогекс-1-енил)-пиридин-2-иламин

Получали аналогично примеру 262, стадии а-b, исходя из N-(пиридин-2-ил)пиваламида и 4-(трифторметил)циклогексанона. 3-(4-Трифторметил-циклогекс-1-енил)-пиридин-2-иламин получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/MeOH 19:1 (об./об.) в качестве элюента, в виде белого твердого вещества (выход 26% за 2 стадии).

MS ISP (m/e): 243,3 (100) [(M+H)⁺], 226,3 (14).

1-(2-Аминопиридин-3-ил)-4-(трифторметил)циклогексанол, элюированный вторым, получали в виде белого твердого вещества (выход 15% за 2 стадии).

MS ISP (m/e): 261,1 (100) [(М+Н)⁺], 243,3 (52).

b) 8-(4-(Трифторметил)циклогекс-1-енил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 1e-f, исходя из 3-(4-трифторметил-циклогекс-1-енил)-пиридин-2-иламина. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход 84% за 2 стадии) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 283,1 (100) [(М+Н)⁺].

c) N-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Получали аналогично примеру 219f, исходя из 8-(4-(трифторметил)-циклогекс-1-енил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-она. В качестве восстанавливающего агента использовали 4 эквивалента боргидрида натрия в этаноле при 70°С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, в виде светло-желтого твердого вещества (выход 44%).

MS ISP (m/e): 464,2 (100) [(M+H)⁺], 243,2 (26).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (or s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.79-2.45 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-1.99 (m, 3H), 1.59 (m, 3H).

Пример 282

1-(2-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-4-(трифторметил)циклогексанол

a) 1-(2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-4-(трифторметил)-циклогексанол

Получали аналогично примеру 1e-f, исходя из 1-(2-аминопиридин-3-ил)-4-(трифторметил)циклогексанола. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (выход 81% за 2 стадии) после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 301,2 (40) [(М+Н)⁺], 283,1 (100).

b) 1-(2-(1-(3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-4-(трифторметил)циклогексанол

Получали аналогично примеру 219f, исходя из 1-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-4-(трифторметил)циклогексанола и 1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-она. В качестве восстанавливающего агента использовали 4 эквивалента боргидрида натрия в этаноле при 70°С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, в виде белого твердого вещества (выход 46%).

MS ISP (m/e): 482,3 (100) [(M+H)⁺], 464,2 (29), 243,2 (37).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.51 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.68-2.42 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 3H).

Пример 283

8-(Фтор(4-фторфенил)метил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

К раствору (4-фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанола (72 мг; 164 мкмоль) в дихлорметане (0,82 мл) добавляли в атмосфере азота трифторид диэтиламиносеры (DAST) (58,7 мг; 48,1 мкл; 328 мкмоль). Реакционная смесь становилась желтой, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду и реакционную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (20,1 мг; 27%) после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента.

MS ISP (m/e): 442,4 (44) [(M+H)⁺], 422,1 (100).

¹H ЯМР (DMSO-D₆, 300 МГц): δ (млн^-1)=8.29 (d, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.06 (t, 2H), 6.90 (d, J=44.7 Гц, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.35 (br t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (brd, 2H), 1.65 (m, 2H).

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей секрецию Аβ42 активностью. В формуле I гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, R¹ представляет собой C_1-7-алкил, C_1-7-алкокси, C_1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген; R² представляет собой галоген, C_1-7-алкил, C_1-7-алкокси, гидрокси, C_1-7-алкил, замещенный галогеном, C_1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил или представляет собой -(СНR)_р-фенил, возможно замещенный галогеном, C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси, S(O)₂-C_1-7-алкилом, циано, нитро, C_1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН₂)_p-NHC(O)O-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкилом, замещенным галогеном. Значения радикалов R, R³, R⁴, р, n, m, о приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, к лекарственному средству, содержащему указанные соединения, и к способу лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 283 пр.

1. Соединение формулы I

где
гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, и которая выбрана из группы, состоящей из

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, и которая выбрана из группы, состоящей из

R¹ представляет собой C_1-7-алкил, C_1-7-алкокси, C_1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген;
R² представляет собой галоген, C_1-7-алкил, C_1-7-алкокси, гидрокси, C_1-7-алкил, замещенный галогеном, C_1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил, или
представляет собой -(СНR)_р-фенил, возможно замещенный галогеном, C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси, S(O)₂-C_1-7-алкилом, циано, нитро, C_1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН₂)_p-NHC(O)O-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкилом, замещенным галогеном, и R представляет собой водород, галоген, гидрокси или C_1-7-алкокси, или представляет собой С₆-циклоалкенил или С_3-6-циклоалкил, возможно замещенный гидрокси или C_1-7-алкилом, замещенным галогеном, или
представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, как определено выше, которая возможно замещена галогеном, C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси или диметиламино,
или представляет собой О-фенил, возможно замещенный галогеном, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном, гидрокси, C_1-7-алкилом, замещенным галогеном, или C(O)O-C_1-7-алкилом или представляет собой азаспиро[2.5]октанил;
R³ представляет собой водород, C_1-7-алкил, циано или фенил;
R⁴ представляет собой C_1-7-алкокси, C_1-7-алкил или галоген;
р равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2; если n равно 2, тогда R⁴ могут быть одинаковыми или разными;
m равно 0, 1 или 2; если m равно 2, тогда R¹ могут быть одинаковыми или разными;
о равно 0, 1, 2 или 3; если о равно 2 или 3, тогда R² могут быть одинаковыми или разными;
или его фармацевтически активные соли присоединения кислоты, за исключением пиридин-4-ил-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4′]бипиридинил-4-ил)-амина, (5-хлор-6-этил-пиримидин-4-ил)-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-амина и 6-хлор-N-[1-[5-(1-метилэтил)-2-пиримидинил]-4-пиперидинил]-4-пиримидинамина.

2. Соединение формулы I по п. 1, где гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, как определено в п. 1.

3. Соединение формулы I по п. 2, причем эти соединения представляют собой
[8-(4-фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин,
[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-2-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-фтор-4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(6-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(8-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-амин,
N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2,3-дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3-хлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
[8-(5-диметиламино-2-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
[8-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1 -(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1 -(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(5-хлор-2-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
(8-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-хлор-5-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
(цис,рац)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
(3S,4R)- и (3R,4S)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
(цис,рац)-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
(цис,рац)-[3,4-дифтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
N-(3,3-дифтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
4-хлор-3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,
(4-фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол или
N-((3S,5S)-3,5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

4. Соединение формулы I по п. 1, где гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено в п. 1.

5. Соединение формулы I по п. 4, причем эти соединения представляют собой
[1-(3,5-дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(3-хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
2-[2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол,
2-{6-(4-хлор-фенил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол или
2-{6-(4-хлор-бензил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол.

6. Соединение формулы I по п. 1, где гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, как определено в п. 1.

7. Соединение формулы I по п. 1, причем эти соединения представляют собой
[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин,
[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
[8-(2,3-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,
[8-(3,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
3-(2-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,
N-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин или
[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

8. Соединение формулы I по п. 1, где гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, как определено в п. 1.

9. Соединение формулы I по п. 1, причем эти соединения представляют собой
2-{8-(4-хлор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
[8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(6-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(2-хлор-тиофен-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
[8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
3-{2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}-бензонитрил,
[8-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
[8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
трет-бутил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
2-{8-(3,4-дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,
4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин,
[4-(3,4-дифтор-фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
(цис,рац)-[8-(3,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,
(цис,рац)-N-(3-фтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
2-{8-(4-фтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,
2-{8-(3,4-дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол или
N-(3,3-дифтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

10. Соединение формулы I по п. 1, где гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, как определено в п. 1.

11. Соединение формулы I по п. 10, причем эти соединения представляют собой
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3-хлорфенокси)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
(2′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4′]бипиридинил-4-ил)-[8-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,
3-(2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
6-хлор-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6,8-бис(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-этоксифенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
4-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,
4-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-фторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол,
N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2′-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4′]бипиридинил-4-ил)-амин,
1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-4-карбонитрил,
(цис,рац)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
(цис,рац)-N-(3-фтор-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2,4-дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин или
4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил.

12. Соединение формулы I по п. 1, где гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, как определено в п. 1.

13. Соединение формулы I по п. 12, причем эти соединения представляют собой
8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин или
8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

14. Способ получения соединения формулы I, которое определено в любом из пп. 1-13, включающий:
a) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где X представляет собой галоген, а другие группы имеют значение, которое описано в п. 1, и,
если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты;
или
b) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где X представляет собой галоген, а другие группы имеют значение, которое описано выше, или
с) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где группы имеют значение, которое описано выше, a R³ представляет собой водород, и,
если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

15. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей секрецию Аβ42 активностью, содержащее одно или более соединений по любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

16. Лекарственное средство по п. 15 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-13 для изготовления лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида.

18. Соединение по любому из пп. 1-13 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего ингибирующей секрецию Аβ42 активностью.

19. Применение соединения по любому из пп. 1-13 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида.

20. Соединение по любому из пп. 1-13 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида.

21. Способ лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида, включающий введение эффективного количества соединения, которое определено в любом из пп. 1-13.