КЛЕЙКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ФЕНТАНИЛ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/70 A61P25/04 A61K31/4468 A61L15/58 A61F13/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к содержащему фентанил клейкому препарату для непрерывного введения фентанила в организм через кожу.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На внутренний рынок Японии уже были выведены клейкие препараты для чрескожной абсорбции, содержащие фентанил, широко доступные для клинического применения и вносящие большой вклад в общество как новый способ лечения для снятия боли. Выведенный на рынок препарат представляет собой так называемый препарат типа резервуара, имеющий усложненную структуру, включающую раствор лекарства, залитый между подложкой и регулирующей высвобождение мембраной и дополнительно ламинированный на него клейкий слой, так, чтобы регулировать проницаемость фентанила через кожу. В зарубежных странах также были рассмотрены и описаны препараты, имеющие различное устройство и т.п. (патенты США 4588580, 4806341, 4822802, 5656285, 5948433, 5985317, 6074665).

Хотя появившиеся на рынке препараты фентанила показали превосходные клинические эффекты и стабильность абсорбции при введении, они имеют усложненное устройство, очень дороги и экономически невыгодны. Для того чтобы снизить стоимость, хотя бы только ненамного, необходимо упростить устройство, чтобы понизить стоимость стадий и использовать экономичные материалы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения - создание содержащего фентанил клейкого препарата для чрескожной абсорбции, полученного из экономичных материалов, который имел бы более простое устройство по сравнению с обычными препаратами и имел бы достаточную проницаемость через кожу и т.п.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить указанную проблему и использовали следующие конструкции.

То есть настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Клейкий препарат для чрескожной абсорбции, включающий подложку и ламинированный на одну поверхность подложки клейкий слой, в котором клейкий слой включает фентанил, два вида полиизобутилена, имеющие разный молекулярный вес, повышающий клейкость агент и органическую жидкость, совместимую с упомянутыми выше двумя типами полиизобутилена и упомянутым выше повышающим клейкость агентом.

(2) Препарат по упомянутому выше (1), в котором фентанил содержится в количестве 1,5-2,5% от общей массы вышеупомянутого клейкого слоя.

(3) Препарат по упомянутому выше (1), в котором два типа полиизобутилена включают первый полиизобутилен, имеющий вязкостный средний молекулярный вес 600000-1500000 и второй полиизобутилен, имеющий вязкостный средний молекулярный вес 40000-85000.

(4) Препарат по упомянутому выше (1), в котором повышающим клейкость агентом является полибутен, имеющий численный средний молекулярный вес 900-2900.

(5) Препарат по упомянутому выше (1), в котором повышающим клейкость агентом является алициклическая насыщенная углеводородная смола, имеющая численный средний молекулярный вес 500-860.

(6) Препарат по упомянутым выше (1) или (3), в котором два типа полиизобутилена включают первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, имеющий меньший молекулярный вес, по сравнению с молекулярным весом первого полиизобутилена, при соотношении смешения первого полиизобутилена и второго полиизобутилена 1:1,2-1:2 по массе.

(7) Препарат по упомянутому выше (1), в котором повышающий клейкость агент содержится в количестве 15-30% от общей массы вышеупомянутого клейкого слоя.

(8) Препарат по упомянутому выше (1), в котором органическая жидкость содержится в количестве не более 20% от общей массы вышеупомянутого клейкого слоя.

(9) Препарат по упомянутому выше (1), в котором органической жидкостью является по меньшей мере одна жидкость, выбранная из алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта.

(10) Препарат по упомянутому выше (9), в котором алкиловым эфиром жирной кислоты является изопропилмиристат, а разветвленным длинноцепным спиртом является по меньшей мере один спирт, выбранный из изостеарилового спирта и октилдодеканола.

(11) Препарат по упомянутому выше (9) или (10), в котором органическая жидкость включает комбинацию алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта, и соотношение смешения алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта составляет 1:0,2 - 1:5 масс.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет диаграмму влияния факторов, отражающую результаты анализа экспериментального примера 3, которые показывают флюктуацию соотношени SN (таблица 7) при уровнях от 1 до 2 или от 1 до 3 факторос A-G.

Фиг. 2 представляет график, отражающий результаты анализа экспериментального примера 3, которые показывают предсказанные концентрации фентанила в крови при применении на людях. Предсказанные концентрации получены поправкой коэффициента диффузии и после нанесения 40 см²×72 ч.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Содержащий фентанил клейкий препарат по настоящему изобретению получен из экономичных материалов, имеет более простое устройство по сравнению с обычными препаратами, имеет достаточную проницаемость через кожу и допускает регулирование проницаемости через кожу путем изменения соотношения смешения двух типов полиизобутилена, имеющих разные молекулярные веса, повышающего клейкость агента и органической жидкости. Поэтому, согласно настоящему изобретению, может быть экономично произведен препарат, имеющий достаточную функцию по сравнению с обычными продуктами, посредством чего может быть предложен превосходный препарат фентанила по низкой цене. К тому же может быть предложен трансдермально абсорбируемый препарат, имеющий хороший внешний вид, в котором нет высаждения кристаллов фентанила, поскольку растворимость фентанила может быть повышена благодаря тому, что клейкий слой содержит органическую жидкость.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Клейкий препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению включает подложку и клейкий слой, включающий фентанил, два типа полиизобутилена, имеющие разный молекулярный вес, повышающий клейкость агент и органическую жидкость, совместимую с указанными выше двумя типами полиизобутилена, имеющими разный молекулярный вес, и вышеуказанным повышающим клейкость агентом, ламинированный на одну поверхность подложки. Несмотря на то, что препарат может быть легко произведен из обычных и экономичных материалов, он показывает превосходные свойства (например, достаточную проницаемость через кожу, возможность регулировать проницаемость через кожу и т.п.) по сравнению со свойствами обычных продуктов.

Доля фентанила относительно к общей массе клейкого слоя предпочтительно составляет от 1,5 до 2,5%, более предпочтительно от 1,6 до 2,3%, с точки зрения соотношения между эффектом и стоимостью. Если доля фентанила меньше, чем 1,5%, достаточный клинический эффект не может быть обеспечен, а если он превышает 2,5%, может наступить осаждение кристаллов, даже если эффект является сильным, что является экономически невыгодным.

Клейкий слой по настоящему изобретению содержит два типа полиизобутилена, имеющие разный молекулярный вес. Под "двумя типами полиизобутилена, имеющими разный молекулярный вес" подразумевается полиизобутилен, имеющий один пик молекулярного веса, и полиизобутилен, обычно имеющий один пик молекулярного веса и средний молекулярный вес, отличный от упомянутого выше полиизобутилена. В настоящем описании один из двух типов полиизобутилена, имеющих разные молекулярные веса, называется также первым полиизобутиленом, а другой полиизобутилен, имеющий более низкий молекулярный вес, чем молекулярный вес первого полиизобутилена, называется также вторым полиизобутиленом. В качестве "двух типов полиизобутилена, имеющих разные молекулярные веса", могут быть упомянуты два типа полиизобутилена, имеющие разный вязкостный средний молекулярный вес.

Вязкостный средний молекулярный вес в настоящем изобретении определяли расчетом индекса Штаудингера (J₀) по уравнению Schulz-Blaschke из времени истечения капилляра 1 вискозиметра Убеллоде при 20°C и из следующей формулы, использующей значение J₀ :

J₀=η_sp/c (1+0,31η_sp) см³/г (уравнение Schulz-Blaschke)

η_sp=t/t₀-1

t: время истечения раствора (поправка Hagenbach-couette)

t₀: время истечения раствора (поправка Hagenbach-couette)

c: концентрация раствора (г/см³),

J₀=3,06×10^{-2 0,65}

: вязкостный средний молекулярный вес.

В настоящем изобретении два типа полиизобутилена, имеющие разные молекулярные веса, не являются особо лимитированными, но для того, чтобы достичь клейкости и высвобождаемости фентанила, предпочтительно, чтобы первый полиизобутилен имел вязкостный средний молекулярный вес 600000-1500000, предпочтительно 700000-1350000, а второй полиизобутилен, имеющий более низкий молекулярный вес, чем у первого полиизобутилена имел вязкостный средний молекулярный вес 40000-85000, предпочтительно 45000-65000. Здесь, если первый полиизобутилен имеет вязкостный средний молекулярный вес ниже, чем 600000, внутренняя когезия, необходимая для клейкого слоя, имеет тенденцию к исчезновению, а когда он превышает 1500000, адгезия к коже и липкость клейкого слоя имеют тенденцию к ухудшению. Более того, если второй полиизобутилен имеет вязкостный средний молекулярный вес меньше 40000, клейкий слой становится липким, чтобы возможно загрязнять поверхность кожи, а если он превышает 85000, адгезия к коже и липкость клейкого слоя имеют тенденцию к ухудшению.

Что касается двух типов полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, соотношение смешения первый полиизобутилен : второй полиизобутилен, имеющий меньший молекулярный вес, чем у первого полиизобутилена, предпочтительно составляет 1:1,2-1:2, более предпочтительно 1:1,3-1:1,8, по массе. Если соотношение смешения второго полиизобутилена относительно первого полиизобутилена меньше, чем 1,2, клейкий слой показывает явно пониженную адгезию к коже, а если соотношение превышает 2, клейкий слой показывает явно пониженную внутреннюю когезию.

Полиизобутилен для применения в настоящем изобретении, примеры которого приведены выше, стабильно поставляется по достаточно экономичным ценам.

Доля двух типов полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, относительно общей массы клейкого слоя предпочтительно составляет 50-83%, более предпочтительно 55-78% от общей массы. Доля первого полиизобутилена из двух типов полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, относительно всей массы клейкого слоя предпочтительно составляет 18-36%, более предпочтительно 22-32%. Доля второго полиизобутилена, имеющего меньший молекулярный вес, чем у первого полиизобутилена, относительно общей массы клейкого слоя предпочтительно составляет 33-48%, более предпочтительно 35-44%.

Повышающий клейкость агент для использования в настоящем изобретении может быть должным образом выбран из числа известных в области клейких препаратов. В качестве повышающего клейкость агента могут быть упомянуты, например, полибутены, канифольная смола, терпеновая смола, кумарон-инденовая смола, хромановая смола и т.п. С точки зрения стоимости и хорошей клейкости предпочтительны (i) полибутен, имеющий численный средний молекулярный вес 900-2900, предпочтительно 980-2000 (полимер 1-бутена, полимер 2-бутена, сополимер 1-бутена и 2-бутена) и (ii) алициклическая насыщенная углеводородная смола, имеющая численный средний молекулярный вес 500-860, предпочтительно 570-710. Если численный средний молекулярный вес полибутена упомянутого выше (i) меньше чем 900, клейкий слой становится липким, создавая таким образом проблемы при обращении с ним, а если он превышает 2900, эффект повышения клейкости проявляются с трудом, и приклеивание клейкого слоя проявляет тенденцию к ухудшению. Если численный средний молекулярный вес алициклической насыщенной углеводородной смолы упомянутого выше (ii) меньше чем 500, клейкий слой имеет тенденцию к липкости, а когда он превышает 860, ухудшается совместимость.

Численный средний молекулярный вес в настоящем изобретении определяли методом GPC и методом V.P.O.

В качестве алициклической насыщенной углеводородной смолы упомянутого выше (ii) могут быть упомянуты, например, доступные в продаже гидрированный нефтяные смолы, производимые Arakawa Chemical Industries, Ltd., такие как ARCON P-70, ARCON P-900, ARCON P-100 и т.д., и тому подобные.

Повышающий клейкость агент может быть использован в виде комбинации одного или нескольких его типов.

Доля повышающего клейкость агента относительно общей массы клейкого слоя предпочтительно составляет 15-30%, более предпочтительно 16-28%. Если доля повышающего клейкость агента меньше 15%, прилипание может быть слабым, а если она превышает 30%, клейкий слой может проявить склонность к разрушению.

Органическая жидкость для использования в настоящем изобретении не является особо лимитирующей при условии, что она совместима с упомянутыми выше двумя типами полиизобутилена, имеющими разный молекулярный вес, и с упомянутым выше повышающим клейкость агентом. Могут быть упомянуты, например, алкиловый эфир жирной кислоты, разветвленный длинноцепной спирт и т.п.

В качестве алкилового эфира жирной кислоты можно упомянуть алкиловый эфир жирной кислоты, включающий высшую жирную кислоту, предпочтительно имеющую от 12 до 16, более предпочтительно 12-14 атомов углерода, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. В качестве упомянутой выше высшей жирной кислоты предпочтительно можно назвать лауриловую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14) и пальмитиновую кислоту (С16), причем миристиновая кислота является более предпочтительной.

В качестве упомянутого выше низшего одноатомного спирта могут быть упомянуты, например, спирты с прямой цепью и спирты с разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры включают метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт и т.п., с предпочтением, отдаваемым изопропиловому спирту. Поэтому наиболее предпочтительным эфиром является изопропилмиристат.

В качестве разветвленного длинноцепного спирта можно упомянуть, например, насыщенный или ненасыщенный разветвленный длинноцепной спирт, имеющий от 16 до 22, предпочтительно 18-20 атомов углерода. Конкретные примеры включают изостеариловый спирт, октилдодеканол и т.п. с предпочтением, отдаваемым изостеариловому спирту и октилдодеканолу.

Если в качестве органической жидкости в настоящем изобретении используют длинноцепной спирт, предпочтительно использовать разветвленный длинноцепной спирт. Использование неразветвленного длинноцепного спирта не является предпочтительным, так как совместимость с полиизобутиленом может иногда быть плохой.

Органическая жидкость может быть использована в виде комбинации одного или нескольких ее типов.

В качестве органической жидкости для использования в настоящем изобретении предпочтительными являются алкильный эфир жирной кислоты и разветвленный длинноцепной спирт, и изопропилмиристат, изостеариловый спирт и октилдодеканол являются особенно предпочтительными с точки зрения улучшения эффекта поглощения фентанила и большого вклада в увеличение растворимости фентанила.

Доля органической жидкости относительно общей массы клейкого слоя предпочтительно составляет не более 20%. Если доля органической жидкости превышает 20%, когезия клейкого слоя радикально снижается, и проявляется тенденция легкого возникновения когезионного разрушения.

В настоящем изобретении использование в качестве органической жидкости алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта в сочетании является предпочтительным с точки зрения растворимости фентанила и поддержания прилипаемости клейкого слоя к коже. В таком случае соотношение смешения алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта составляет предпочтительно 1:0,2-1,5, более предпочтительно 1:0,4-1:3 по массе.

Если их соотношение смешения (разветвленный длинноцепной спирт 6 алкиловый эфир жирной кислоты) по массе составляет менее 0,2, растворимость фентанила может стать слабой, а если оно превышает 5, адгезия к коже во время аппликации может радикально ухудшиться из-за потовыделения.

Образующий пластырь клейкий слой может содержать в качестве необязательных компонентов другие добавки (например, сложные эфиры, такие как глицериновые эфиры жирных кислот, сорбитоловые эфиры жирных кислот и т.д., органические растворители, имеющие высокую температуру кипения, такие как диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.д., промоторы абсорбции, такие как пироллидонкарбоксилат и т.д., и тому подобное) при условии, что они не ингибируют эффект настоящего изобретения. Доля добавок, как необязательных компонентов, предпочтительно составляет не более 15% от общей массы клейкого слоя.

Толщина клейкого слоя обычно составляет 30 мкм - 300 мкм, предпочтительно 60 мкм - 180 мкм.

Хотя подложка для использования в настоящем изобретении не является особо лимитирующей, предпочтительными являются такие, которые практически непроницаемы для лекарственного средства и тому подобного, а именно, такие, которые не дают уменьшения содержимого из-за потери фентанила, являющегося активным ингредиентом, добавок и прочего из клейкого слоя через подложку. В качестве подложки могут быть использованы, например, одинарные пленки из полиэфира, нейлона, сарана (зарегистрированная торговая марка), полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, этилен-этилакрилатного сополимера, политетрафторэтилена, сирлина (зарегистрированная торговая марка), металлической фольги и т.п. и ламинированные пленки из них. Из них подложкой предпочтительно является ламинатная пленка из непористой пластиковой пленки, изготовленной из упомянутого выше материала, и пористой пленки так, чтобы улучшить силу сцепления (якорное свойство) между подложкой и клейким слоем. В таком случае клейкий слой предпочтительно образуют на пористой стороне пленки.

В качестве такой пористой пленки может быть использована любая пленка, способная улучшить якорное свойство с клейким слоем. Конкретно могут быть упомянуты бумага, текстильная ткань, нетканая материя, трикотажное полотно, механически перфорированное полотно и т.п. Из них с точки зрения технологических свойств и подобного особо предпочтительными являются бумага, текстильная ткань и нетканая материя. Используют пористую пленку толщиной 10-200 мкм из соображений улучшения якорного свойства, гибкости клейкого препарата как единого целого, длительности адгезии и т.п. В случае тонкого препарата, такого как препарат типа пластыря и препарат типа чувствительной к давлению клейкой ленты, используют пленку, имеющую толщину 10-100 мкм.

Когда в качестве пористой пленки используют текстильную ткань или нетканую материю, предпочтительно задают поверхностную плотность ткани 5-30 г/м², более предпочтительно 6-15 г/м². В настоящем изобретении наиболее предпочтительной подложкой является ламинатная пленка из полиэфирной пленки (предпочтительно пленки из полиэтилентерефталата), имеющей толщину 1,5-6 мкм, и натканной полиэфирной (предпочтительно, полиэтилентерефталатной) материи, имеющей поверхностную плотность 6-12 г/м².

Клейкий препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению предпочтительно имеет ламинированную на него удаляемую прокладку, чтобы защитить клейкую поверхность клейкого слоя вплоть до использования. Удаляемая прокладка не является особо лимитирующей при условии, что она может быть подвергнута обработке тонкого поверхностного слоя и, конечно, имеет достаточную отделяемость. Примеры ее включают пленки из полиэфира, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, полиэтилентерефталата и т.п., бумагу, такую как качественная бумага, пергамин и т.п., ламинатную пленку из качественной бумаги, пергамина и т.п. с полиолефином, и т.п., которые были подвергнуты обработке тонкого поверхностного слоя, включающей нанесение силиконовой смолы, фторсодержащей смолы и т.п. на поверхность, которая должна быть в контакте с клейким слоем. Толщина удаляемой прокладки обычно составляет 10-200 мкм, предпочтительно 25-100 мкм.

Удаляемую прокладку для использования в настоящем изобретении предпочтительно изготовляют из полиэфирной (предпочтительно, полиэтилентерефталатной) смолы из соображений барьерных свойств и стоимости. Кроме того, толщина обычно составляет предпочтительно примерно 25-100 мкм.

Форма клейкого материала и клейкого препарата по настоящему изобретению не является особо лимитированной, и могут быть упомянуты, например, лента, лист и т.п.

Клейкий препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению может быть изготовлен, например, путем растворения двух типов полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, повышающего клейкость агента, органической жидкости, другой добавки в качестве необязательного компонента и фентанила в подходящем растворителе, таком как толуол и т.п., нанесения полученного клейкого раствора на удаляемую прокладку, сушки прокладки для образования клейкого слоя и ламинирования подложки на клейкий слой. Альтернативно он может быть изготовлен, например, непосредственным нанесением упомянутого выше клейкого раствора на подложку и сушкой подложки для образования клейкого слоя. Если клейкий раствор для образования клейкого слоя наносят тонким слоем, раствор может не быть высушен равномерно. Чтобы гарантировать определенную толщину клейкого слоя, клейкий раствор может быть нанесен дважды или более.

Предпочтительно герметизировать клейкий материал и клейкий препарат вплоть до использования для его хранения, транспортировки и т.п. Метод упаковки включает, например, укладку одного листа или нескольких листов липкого материала или липкого препарата, упаковку их с упаковочным материалом и термическую сварку оконтуривающей их части. Упаковочный материал не является особо лимитирующим и может быть листом или пленкой. С точки зрения легкой упаковки и непроницаемости для воздуха предпочтительными являются термосвариваемые материалы. Конкретные примеры подходящих упаковочных материалов включают материалы, использующие листы пластика, обладающие термосвариваемостью, такого как полиэтилен, сирлин (зарегистрированная торговая марка), этилен-винилацетатный сополимер, сополимер этилена и винилового спирта, сополимер полиакрилонитрила, сополимер поливинилового спирта и т.п. В частности, ламинат газонепроницаемой пленки, такой как полиэфирная пленка, металлической фольги и подобного предпочтительно используют для того, чтобы предотвратить испарение, рассыпание и пр. фентанила, содержащегося в липком препарате. В качестве упаковочного материала используют материал, имеющий обычно толщину 10 мкм - 200 мкм. В частности, более предпочтительным является вышеупомянутый упаковочный материал, включающий в наиболее глубоком слое полиакрилнитрильный сополимер, имеющий сильное барьерное свойство. Кроме того, во избежание ухудшения характеристик манипулирования (например, легкого вынимания из упаковки), вызванного выпотеванием клейкого компонента и тому подобным, может быть предпочтительно использован некоторый прием, примером которого является обработка тиснением упаковочного материала, обработка сухим травлением для того, чтобы до некоторой степени увеличить упомянутую ниже прокладочную часть, нежели препарат, упаковки, образованной термоформованием, чтобы уменьшить площадь контакта и. т.п.

Клейкий препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению может быть использован путем вынимания разрывом упомянутой выше упаковки непосредственно перед применением, удаления удаляемой прокладки и приклеивания незащищенной клейкой поверхности на поверхность кожи.

Хотя доза клейкого препарата для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению варьирует в зависимости от возраста, массы тела, симптомов и т.п. пациента, препарат, содержащий 2-15 мг фентанила, обычно накладывают на 10-60 см² кожи взрослого человека примерно 1-3 раза за 7 дней.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение объяснено подробно далее со ссылками на примеры, которые не должны истолковываться как ограничительные. Далее "часть" и "%" означают соответственно "часть по массе" и "% мас.".

ПРИМЕР И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР (приготовление образцов)

Композиции, имеющие соотношения смешения, соответствующие экспериментальным примерам 1-21, показанные в следующих таблице 4 и таблице 8, растворяли в толуоле, получая раствор для покрытия, имеющий концентрацию растворенного вещества 35%. Этот раствор наносили на полиэтилентерефталатную (ПЭТ) прокладку после силиконовой обработки тонкого поверхностного слоя так, чтобы содержание фентанила после сушки составляло 2,5 мг/20 см². Ее сушили в сушильном шкафу с циркуляцией горячего воздуха при 100°C в течение 3 мин, чтобы получить клейкий слой.

Поверхность из нетканой материи подложки, изготовленной из ПЭТ пленки толщиной 2 мкм и нетканой материи из ПЭТ (12 г/м²), приклеенных друг к другу полиэфирным клеем, ламинировали на клейкий слой. Прокладку из ПЭТ данного ламината отрывали и другой клейкий слой, имевший такие же состав и толщину, как выше, ламинировали на открывшуюся поверхность и состаривали при комнатной температуре в течение 2 суток, чтобы получить клейкий препарат для чрескожной абсорбции в форме листа.

В экспериментальных примерах экспериментальные примеры 1 и 17 являются сравнительными примерами.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1 (растворимость фентанила в добавке)

Отмеряли фентанил (0,1 г), добавляли каждую из добавок, показанных в таблице 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре (около 25°C) в течение 30 мин (если лекарственное средство полностью растворялось, то в течение более короткого времени, постепенно добавляли лекарство и смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин после конечного добавления, при котором верхним пределом общего количества лекарства было 0,3 г). Этот раствор фильтровали, фильтрат (0,1 г) точно отмеряли, растворяли в метаноле и определяли количество растворенного в нем фентанила методом ЖХВР.

Таблица 1 показывает растворимость фентанила в каждой добавке. Из числа использованных изопропилмиристат (IPM:NIKKO CHEMICALS IPM-100) и октилдодеканол (ODO: COGNIS Сo, EUTANOL (R)G) рассматривались как более предпочтительные для настоящего изобретения для проведения следующих испытаний. Таблица 2 показывает предсказанные соотношения смешения этих двух добавок (использование по отдельности или одновременное использование), которые могут растворять фентанил. В таблице 2, когда добавкой является один IPM, соотношение смешения становится высоким, вызывая риск когезионного разрушения, и препарат не может быть легко изготовлен. Когда совместно используют ODO, соотношение становится низким, когезионное разрушение не возникает легко, и препараты могут быть изготовлены различными изменениями соотношения смешения IPM и ODO.

Таблица 1
РАСТВОРИМОСТЬ ФЕНТАНИЛА В ДОБАВКЕ № Добавка Растворимость
(мг/г) * 1 Диизопропиладипинат 190 2 Диоктиладипинат 106 3 Изостеариловый спирт 209 4 2-этил-1,3-гександиол ≥304 5 Октилдодеканол 195 6 Этилолеат 86 7 Олеилолеат 37 8 Триэтилцитрат 180 9 Изопропилпальмитат 63 10 Сорбитантриолеат 165 11 Полисорбат 80 87 12 Диэтилсабицинат 216 13 Дибутилсебацинат 162 14 Диэтилфталат 281 15 Сквален 9 16 Изопропилмиристат 77 * Растворимость представлена количеством фентанила (в мг), которое растворяется в 1 г добавки.

Таблица 2
Соотношение смешения добавки, требуемое для растворения фентанила 2,5 мг/10 см² (соотношение смешения (%) добавки относительно общей массы матрикса, необходимое для растворения, рассчитанное по растворимости фентанила в ИПМ: 77 мг/г, растворимости фентанила в ODO: 195 мг/г) Фентанил:препарат
соотношение смешения Масса матрикса
(мг/10 см²) Добавка IPM ODO 1,5% 167 19% - 1,6% 156 21% - 1,7% 147 22% - 1,8% 139 23% - 1,9% 132 25% - 2,0% 125 26% - 2,5% 100 32% - 1,5% 167 - 8% 1,6% 156 - 8% 1,7% 147 - 9% 1,8% 139 - 9% 1,9% 132 - 10% 2,0% 125 - 10% 2,5% 100 - 13% 1,5% 167 3% 6% 1,6% 156 3% 7% 1,7% 147 3% 8% 1,8% 139 3% 8% 1,9% 132 3% 9% 2,0% 125 3% 9% 2,5% 100 3% 12% 1,5% 167 5% 6% 1,6% 156 5% 6% 1,7% 147 5% 7% 1,8% 139 5% 7% 1,9% 132 5% 8% 2,0% 125 5% 8% 2,5% 100 5% 11% 1,5% 167 7% 5% 1,6% 156 7% 5% 1,7% 147 7% 6% 1,8% 139 7% 6% 1,9% 132 7% 7% 2,0% 125 7% 7% 2,5% 100 7% 10% 1,5% 167 10% 4% 1,6% 156 10% 4% 1,7% 147 10% 5% 1,8% 139 10% 5% 1,9% 132 10% 6% 2,0% 125 10% 6% 2,5% 100 10% 9%

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2 (тест на проницаемость кожи, удаленной у мыши, анализ максимальной скорости проницания и оценка внешнего вида по истечении 3 месяцев)

1. Испытание проницаемости кожи, удаленной у мыши

Клейкие препараты для чрескожной абсорбции, имеющие состав, показанный в экспериментальных примерах 1-18 согласно таблице 4 (различные комбинации фактора и уровня показаны в таблице 3), которые были получены упомянутым выше способом, подвергали испытанию на проницаемость согласно следующему методу, используя кожу, удаленную у мыши. Для испытания использовали испытательный прибор с пермеационной ячейкой.

Из каждого препарата делали вырубку по две одновременно диаметром 6 мм, чтобы получить образцы. Кожу удаляли у мыши (самца) 8-недельного возраста. В качестве рецепторного раствора использовали 0,15 моль/л буфер лимонная кислота-фосфат.

(способ испытания проницаемости)

Одну пластину препарата, вырубленную диаметром 6 мм (0,2826 см²) приклеивали к удаленной коже. Удаленную кожу помещали в диффузионную ячейку, помещая ее обращенной вверх поверхностью, имеющей наклеенный препарат. Рецепторный раствор подавали со скоростью около 2,5 мл/ч, и рецепторный раствор, выгруженный из диффузионной ячейки, извлекали в ампульные контейнер как фракции в 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 15, 18, 21 и 24 ч. После извлечения точно определяли массу. Концентрацию фентанила в рецепторном растворе определяли методом ЖХВР и рассчитывали просочившееся количество и скорость просачивания.

2. Анализ с помощью экспериментального проекта L18

Максимальную скорость проникновения фентанила использовали для анализа влияния факторов, основываясь на характеристике "чем больше, тем лучше" согласно экспериментальному проекту L18. Таблица 3 показывает факторы и уровни, таблица 4 показывает 18 экспериментальных примеров, основываясь на комбинации согласно ортогональной таблице L18, таблица 5 показывает максимальную скорость проникновения в каждом экспериментальном примере, таблица 6 показывает результаты дисперсионного анализа (демонстрируя, что явно существенными факторами являются D и G), таблица 7 показывает шаговое среднее, и фиг. 1 показывает схематично влияние факторов таблицы 7 в виде диаграммы. В таблице 6 факторы A-G являются управляющими факторами A-G в таблице 3, H и e представляют ошибки, не связанные с каждым фактором, T представляет общую диффузию, f представляет степень свободы, S представляет сумму квадратов, и V представляет диффузию. В таблице 7 факторы A-G являются управляющими факторами A-G в таблице 3, H представляет ошибку, не связанную с фактором, уровни 1-3 являются уровнями 1-3 таблицы 3, и численные значения в таблице показывают отношение SN, основанное на характеристике "чем больше, тем лучше" на каждом уровне. Отношение SN, основанное на характеристике "чем больше, тем лучше", определено по формуле:

отношение SN =-10*Log(1/y²)(db),

где y представляет характеристическую величину.

Определенное среднее процесса на фиг. 1 является средним значением эффекта, которого ожидается достичь комбинацией наиболее эффективных уровней. На фиг. 1 подчеркнутые уровни были применены, чтобы достичь ожидаемой величины среднего процесса.

Из этих результатов сделан вывод, что пропускание кожей клейкого препарата для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению является управляемым путем изменения соотношения двух типов полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, повышающего клейкость агента и добавки (органической жидкости), чем достигают различных уровней проницаемости кожи. При сравнении с ошибкой (строка Н) было найдено, что концентрация FEN и концентрация IPM вносят очень большой вклад в проницаемость кожи.

Детали метода анализа согласно экспериментальному проекту L18 следовали “Quality Engineering Course 4 Experiments for Quality Design, Genichi Taguchi, Japanese Standards Association”. Для анализа использовали аналитический программный продукт “RIPSES for windows” RICOH RIPSES DEVELOPMENT G Cо., Ltd.

3. Оценка внешнего вида по истечении 3-х месяцев

Клейкие препараты для чрескожной абсорбции, имевшие составы по экспериментальным примерам 1-18, готовили упомянутым выше способом и хранили при 25°C, и относительной влажности 60% в течение 3-х месяцев. Внешний вид каждого препарата по истечении 3-х месяцев наблюдали визуально и оценивали, основываясь на следующих критериях

⊙: Прекрасный без высаждения кристаллов фентанила на поверхности клейкого слоя

◯: Незначительный и приемлемый уровень высаждения кристаллов фентанила обнаружен на кромках клейкого слоя, и в целом хороший

×: обнаружено высаждение кристаллов фентанила на поверхности клейкого слоя, и дефектный.

Результаты оценки показаны в таблице 5. Из результата предположено, что препарат, полученный с использованием композиции, содержащей органическую жидкость, демонстрирует высокую растворимость фентанила вследствие присутствия органической жидкости, что, в свою очередь, дает однородную дисперсию фентанила в клейком слое и прекрасный внешний вид. Напротив, препарат, изготовленный с использованием композиции без органической жидкости, продемонстрировал плохую растворимость фентанила, которая позволила высаждению кристаллов фентанила на поверхности клейкого слоя ухудшить внешний вид. Более того, вследствие высаждения кристаллов фентанила на поверхности клейкого слоя было также усилено ухудшение адгезии препарата к коже. Из вышесказанного следовало, что отсутствие органической жидкости в клейком слое дает в результате препарат, имеющий низкую товарную ценность.

Каждый символ в таблице 3 и 4 означает следующее:

B80: Oppanol(R)B80(BASF) полиизобутилен, вязкостный средний молекулярный вес 820000

B100: Oppanol(R)B100(BASF) полиизобутилен, вязкостный средний молекулярный вес 1110000

P100: ARKON(R)P100 (Arakawa Chemical Industries, Ltd.) повышающий клейкость агент, алициклическая насыщенная углеводородная смола, средний молекулярный вес 610

B12: Oppanol(R)B12(BASF) полиизобутилен, вязкостный средний молекулярный вес 55000

IPM: IPM-100(NIKKO Chemicals) изопропилмиристат

ISO: (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) reagent изостеариловый спирт

FEN: фентанил

Таблица 3
Факторы и уровни   A B C D E F G Фактор контроля Каучук низкого молекулярного веса Каучук низкого молекулярного веса Соотношение смешения P100
Соотношение смешения IPM
Концентрация (%)/весь клейкий слой Каучук низкого молекулярного веса
B12
Соотношение смешения ISO
Концентрация (%)/весь клейкий слой FEN
Концентрация
(%)/весь клейкий слой Уровень 1 B80 25 17 0 42 0 1,5 Уровень 2 B100 30 25 3 50 3 2 Уровень 3 - 35 33 5 58 5 2,5

В таблице 3 B, C и E показывают соотношения смешения; D, E и F показывают (%) относительно общей массы клейкого слоя

Таблица 4 Эксп. пример № FEN B100 B80 B12 P100 IPM ISO Масса клейкого слоя 1 1,5   29,5 49,3 19,9 0,0 0,0 0,167 г/10 см² 2 2,0   23,0 46,0 23,0 3,0 3,0 0,125 г/10 см² 3 2,5   18,9 43,8 24,9 5,0 5,0 0,100 г/10 см² 4 2,5   29,2 48,7 16,6 0,0 3,0 0,100 г/10 см² 5 1,5   24,0 46,5 20,0 3,0 5,0 0,167 г/10 см² 6 2,0   26,6 37,2 29,2 5,0 0,0 0,125 г/10 см² 7 2,0   33,5 40,2 16,3 3,0 5,0 0,125 г/10 см² 8 2,5   29,4 42,0 21,0 5,0 0,0 0,100 г/10 см² 9 1,5   26,5 44,0 25,0 0,0 3,0 0,167 г/10 см² 10 2,0 22,5   52,2 15,3 5,0 3,0 0,125 г/10 см² 11 2,5 25,1   42,2 25,1 0,0 5,0 0,100 г/10 см² 12 1,5 22,1   44,2 29,2 3,0 0,0 0,167 г/10 см² 13 2,5 27,0   52,2 15,3 3,0 0,0 0,100 г/10 см² 14 1,5 28,0   39,2 23,3 5,0 3,0 0,167 г/10 см² 15 2,0 24,7   41,2 27,2 0,0 5,0 0,125 г/10 см² 16 1,5 30,4   43,4 14,8 5,0 5,0 0,167 г/10 см² 17 2,0 29,1   48,2 20,8 0,0 0,0 0,125 г/10 см² 18 2,5 29,1   34,9 27,5 3,0 3,0 0,100 г/10 см²

В таблице 4 каждое численное значение показывает мас.% смешения.

Таблица 5
Максимальная скорость проницания (среднее n=2) и оценка внешнего вида после истечения 3 месяцев Эксп. пример № Максимальная скорость проникания
(мкг/см²/ч) Оценка внешнего вида 1 1,87 × 2 3,70 ⊙ 3 5,09 ⊙ 4 3,87 o 5 2,87 ⊙ 6 4,08 ⊙ 7 3,67 ⊙ 8 4,85 o 9 1,74 ⊙ 10 4,83 ⊙ 11 3,71 ⊙ 12 1,86 ⊙ 13 4,81 o 14 2,89 ⊙ 15 3,59 o 16 3,38 ⊙ 17 3,24 × 18 4,70 o

Таблица 6 Фактор F S V A 1 1,0968 1,0968 В 2 2,6189 1,3095 С 2 2,5106 1,2553 D 2 28,5568 14,2784 E 2 0,9002 0,4501 F 2 3,9567 1,9784 G 2 105,6941 52,8471 H 2 2,4493 1,2247 e 2 2,7652 1,3826 T 17 150,5486  

Таблица 7 Фактор Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3 Общее среднее А 10,3534 10,8471     B 10,1391 11,0732 10,5883   C 10,9893 10,715 10,0964   D 9,058 10,5993 12,1433 10,6002 E 10,3423 10,5707 10,8877   F 10,0177 10,6172 11,1658   G 7,2653 11,5845 12,9508   H 11,0518 10,6006 10,1483  

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3 (тест на проницаемость кожи, удаленной у мыши, и симуляционный анализ предсказанной концентрации в крови человека)

Клейкие препараты для чрескожной абсорбции, имевшие составы согласно экспериментальным примерам 19-21, готовили упомянутым выше способом и подвергали испытанию проницаемости удаленной у мыши кожи. Для испытания использовали испытательный прибор с пермеационной ячейкой.

Из препаратов делали вырубку (три одновременно) диаметром 20 мм (площадь аппликации препарата: 3,14 см²), чтобы получить образцы. Удаляли кожу у 8-недельной мыши (самца). В качестве рецепторного раствора использовали 0,15 моль/л буфер лимонная кислота-фосфат.

(способ испытания проницаемости)

В качестве удаленной у мыши кожи использовали обычную кожу и кожу с удаленным кератиновым слоем после 20-кратной обдирки целлофановой лентой.

Одну пластину препарата, вырубленную диаметром 20 мм (3,14 см²) приклеивали к удаленной коже. Удаленную кожу помещали в диффузионную ячейку, помещая ее обращенной вверх поверхностью, имеющей наклеенный препарат. Пробы определенного количества рецепторного раствора отбирали с истечением времени, определяли концентрацию фентанила в рецепторном растворе методом ЖХВР и рассчитывали просочившееся количество.

2. Симуляционный анализ предсказанной концентрации в крови человека

Из результатов упомянутого выше теста на проницаемость кожи, удаленной у мыши, рассчитывали различные параметры (скорость проникновения и время запаздывания в состоянии фиксированного интервала) нормальной кожи и кожи с удаленным кератиновым слоем.

Используя полученные различные параметры и кинетические параметры in vivo у человека, которые определены из данных клинической литературы по фентанилу, концентрацию фентанила в крови человека была предсказана анализом с использованием аналитического программного продукта (SKIN-CAD^TM, Biocom Systems, Inc.).

В таблице 8 каждый символ показывает следующее:

H300: INDOPOL(R)H300 (BP Amoco Chemical Сo.) полибутен, численный средний молекулярный вес (GPC)1300

ODO: EUTANOL G NF (Cognis Сo.) октилдодеканол

FEN, B80, B12 и IPM являются подобными тем, которые показаны в таблице 3 и 4.

Таблица 8 Эксп. Пример № FEN B80 B12 H300 IPM ODO масса клейкого слоя 19 1,7 25,2 37,9 25,2 3,0 7,0 294 мг/20 см² 20 1,7 24,7 37,0 24,6 5,0 7,0 294 мг/20 см² 21 1,7 23,8 35,7 23,8 10,0 5,0 294 мг/20 см²

В таблице 8 каждое численное значение показывает смешение в мас.%.

Результаты показаны на фиг. 2. Предписанная концентрация в крови была получена изменением коэффициента диффузии и относится к нанесению 40 см²×72 ч. По этим результатам подтверждено, что клейкий препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению показывает достаточную трансдермальную всасываемость даже при нанесению на человека.

Настоящая заявка основывается на патентных заявках №№ 2004-235649 и 2005-215405, поданных в Японии, содержание которых настоящим введено в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к содержащему фентанил клейкому препарату для чрескожной абсорбции, который получен из экономичных исходных материалов, имеет более простое устройство, чем устройство существующих препаратов, имеет достаточную проницаемость для кожи и который позволяет регулировать проницаемость для кожи путем изменения соотношения смешения двух типов полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, повышающего клейкость агента и органической жидкости. Клейкий препарат для чрескожной абсорбции включает подложку и клейкий слой, ламинированный на одну ее сторону, где клейкий слой включает фентанил, два типа полиизобутилена, имеющие разный молекулярный вес, повышающий клейкость агента и органическую жидкость, совместимую с указанными двумя типами полиизобутилена и указанным повышающим клейкость агентом. 9 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 ил.

1. Клейкое устройство для чрескожной абсорбции, включающее подложку и ламинированный на одну поверхность подложки клейкий слой, в котором клейкий слой включает фентанил, два вида полиизобутилена, имеющих разный молекулярный вес, повышающий клейкость агент и органическую жидкость, совместимую с указанными двумя типами полиизобутилена и указанным повышающим клейкость агентом, в котором органическая жидкость содержит комбинацию алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта.

2. Устройство по п.1, в котором фентанил содержится в количестве 1,5-2,5% от общей массы указанного клейкого слоя.

3. Устройство по п.1, в котором два типа полиизобутилена включают первый полиизобутилен, имеющий вязкостный средний молекулярный вес 600000-1500000, и второй полиизобутилен, имеющий вязкостный средний молекулярный вес 40000-85000.

4. Устройство по п.1, в котором повышающим клейкость агентом является полибутен, имеющий численный средний молекулярный вес 900-2900.

5. Устройство по п.1, в котором повышающим клейкость агентом является алициклическая насыщенная углеводородная смола, имеющая численный средний молекулярный вес 500-860.

6. Устройство по п.1 или 3, в котором два типа полиизобутилена включают первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, имеющий меньший молекулярный вес по сравнению с молекулярным весом первого полиизобутилена, при соотношении смешения первого полиизобутилена и второго полиизобутилена 1:1,2-1:2 по массе.

7. Устройство по п.1, в котором повышающий клейкость агент содержится в количестве 15-30% от общей массы указанного клейкого слоя.

8. Устройство по п.1, в котором органическая жидкость содержится в количестве не более 20% от общей массы указанного клейкого слоя.

9. Устройство по п.1, в котором алкиловым эфиром жирной кислоты является изопропилмиристат, а разветвленным длинноцепным спиртом является по меньшей мере один спирт, выбранный из изостеарилового спирта и октилдодеканола.

10. Устройство по п.1, в котором массовое соотношение смешения алкилового эфира жирной кислоты и разветвленного длинноцепного спирта составляет 1:0,2-1:5.