ЧРЕСКОЖНО ВСАСЫВАЮЩИЙСЯ ПРЕПАРАТ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/70 A61K31/167 A61K31/465 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/32 A61P23/02 A61P25/34 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к чрескожно всасывающемуся препарату и более конкретно относится к чрескожно всасывающемуся препарату, который имеет на одной поверхности основу из адгезивного слоя, содержащего по меньшей мере адгезивный агент, и который используют путем нанесения на кожу.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Были предложены различные типы чрескожно всасывающихся препаратов, которые вводят лекарственное средство через поверхность кожи в живой организм, которые имеют форму ленты или полосы, в которой адгезивный слой, содержащий лекарственный компонент, образуется на одной поверхности нетканого материала или пластмассовой пленки. Таким образом, тип чрескожно всасывающегося препарата, который наносят на кожу, требует свойств поддержания заданного уровня концентрации в крови в течение длительного времени путем содержания достаточного количества лекарственного компонента в адгезивном слое.

С этой точки зрения были изучены различные типы сшивающего адгезивного агента в качестве адгезивного агента для чрескожно всасывающегося препарата. Например, в Патентном документе 1 предложен тип сшивающего адгезивного агента для кожи, в котором сополимер А, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента и сополимеризован с диацетонакриламидом, и сополимер Б, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента и содержит первичную аминогруппу и/или карбоксигидразидную группу на боковых цепях, смешивают и сшивают.

Патентный документ 1: Опубликованная заявка на патент Японии №2005-325101.

Задачи, решаемые с помощью изобретения

Тип сшивающего адгезивного агента, как описано в Патентном документе 1, предпочтительно используют в качестве адгезивного агента для чрескожно всасывающегося препарата, поскольку лекарственный компонент и тому подобное может удерживаться в сетчатой структуре, образованной во всем адгезивном агенте, посредством сшивания.

В то же время адгезивный агент, описанный в Патентном документе 1, приобретает указанную сетчатую структуру, а также когезию (прочность), необходимую для адгезивного агента для чрескожно всасывающегося препарата, поскольку при смешивании сополимера А и сополимера В они сшиваются друг с другом с увеличением степени сшивания. Поскольку реакция сшивания продолжается во времени, степень сшивания адгезивного агента не является достаточной, и ее качество не является постоянным в течение некоторого времени после смешивания сополимера А и сополимера В. Таким образом, требуется стадия выдерживания чрескожно всасывающегося препарата, получаемого, например, при комнатной температуре, т.е. старения (созревания) до тех пор, пока степень сшивания адгезивного агента не станет достаточной, и до тех пор, пока качество чрескожно всасывающегося препарата не станет стабильным. Однако старение требует нескольких дней и является одним из факторов, который снижает скорость производства (производительность) при производстве чрескожно всасывающегося препарата с использованием адгезивного агента, как описано выше. Такая тенденция усиливается, когда в качестве лекарственного компонента используют основное лекарственное средство. Таким образом, в частности, существовала проблема снижения скорости производства при изготовлении чрескожно всасывающегося препарата, содержащего основное лекарственное средство.

Настоящее изобретение было осуществлено в свете вышеупомянутых ситуаций, и его цель состоит в том, чтобы предложить чрескожно всасывающийся препарат, в котором адгезивный агент, полученный путем сшивания одного или более сополимеров, содержится в адгезивном слое и в котором период старения при получении адгезивного слоя может быть сокращен.

Способы решения указанных проблем

В результате интенсивного исследования, направленного на решение вышеуказанных проблем, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что период старения может быть сокращен, даже когда используют основное лекарственное средство в качестве лекарственного компонента, путем совместного использования органической кислоты, когда акриловый сополимер (А), который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и который сополимеризован с диацетонакриламидом, и акриловый сополимер (В), который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и который содержит первичную аминогруппу и/или карбоксигидразидную группу на боковых цепях, смешивают и сшивают друг с другом. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что период старения при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента может быть сокращен путем совместного использования органической кислоты, когда вышеуказанный акриловый сополимер (А) сшивают с полиаминным соединением, таким как дигидразид адипиновой кислоты. Настоящее изобретение завершено на основе данного исследования.

А именно, в настоящем изобретении предложен (1) чрескожно всасывающийся препарат, имеющий основу и адгезивный слой, который помещен на основу и который содержит адгезивный агент и лекарственный компонент, где чрескожно всасывающийся препарат отличается тем, что адгезивный агент содержит смесь смол, содержащую 100 частей по массе акрилового сополимера (А), описанного ниже, и от 0,1 до 30 частей по массе акрилового сополимера (В), описанного ниже, или от 0,05 до 2 частей по массе полиаминного соединения, и что адгезивный слой дополнительно содержит органическую кислоту

Акриловый сополимер (А) представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и содержит от 3% до 45% по массе диацетонакриламида в качестве необходимого мономерного компонента, но не содержит свободную карбоксильную группу

Акриловый сополимер (В) представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и содержит первичную аминогруппу и/или карбоксигидразидную группу на боковых цепях, но не содержит свободную карбоксильную группу.

В настоящем изобретении предложен (2) чрескожно всасывающийся препарат, содержащий в качестве органической кислоты по меньшей мере любую из молочной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, тиогликолевой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, адипиновой кислоты, бензойной кислоты, каприновой кислоты, сорбиновой кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, пальмитиновой кислоты, фумаровой кислоты, пропионовой кислоты, бегеновой кислоты, миристиновой кислоты и их гидратов.

В настоящем изобретении также предложен (3) чрескожно всасывающийся препарат, описанный в (1) или (2), где лекарственный компонент представляет собой никотин, или лидокаин, или их соли.

В настоящем изобретении предложен (4) чрескожно всасывающийся препарат, описанный в (3), где лекарственный компонент представляет собой никотин или его соль.

В настоящем изобретении предложен (5) чрескожно всасывающийся препарат, описанный в любом из (1)-(4), где адгезивный слой дополнительно содержит антиоксидант.

В настоящем изобретении предложен (6) чрескожно всасывающийся препарат, описанный в (5), где антиоксидант представляет собой дибутилгидрокситолуол.

В настоящем изобретении предложен (7) чрескожно всасывающийся препарат, описанный в любом из (1)-(6), дополнительно содержащий клеящий слой, который обеспечивает свойство приклеивания к коже, или последовательно содержащий мембрану с контролируемым высвобождением, которая контролирует высвобождение лекарственного компонента из адгезивного слоя, и клеящий слой, который обеспечивает свойство приклеивания к коже на поверхности адгезивного слоя.

Эффекты изобретения

В настоящем изобретении предложен чрескожно всасывающийся препарат, в котором адгезивный агент, получаемый путем сшивания одного или более сополимеров, содержится в адгезивном слое и в котором период старения при изготовлении адгезивного слоя может быть сокращен.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТНИЯ

Первое воплощение чрескожно всасывающегося препарата по настоящему изобретению

Далее будет описано первое воплощение чрескожно всасывающегося препарата по настоящему изобретению.

Чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению имеет пропитанную лекарственным средством поверхность на основе и изготовлен так, чтобы активный ингредиент всасывался через кожу в организм, когда чрескожно всасывающийся препарат наносят так, чтобы привести пропитанную лекарственным средством поверхность в контакт с кожей. Такие препараты могут включать в себя препараты, предназначенные для доставки активного ингредиента в системный кровоток через кожу, а также препараты, предназначенные для местной доставки активного ингредиента через кожу Первое классифицируют как "чрескожные системы" в Японской фармакопее, тогда как последнее классифицируют как "пластыри" в Японской фармакопее, и чрескожно всасывающийся препарат по настоящему изобретению может быть любого из этих типов.

Чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению имеет на одной поверхности основы по меньшей мере адгезивный слой. В адгезивный слой добавляют лекарственный компонент, и поверхность адгезивного слоя, которую приводят в контакт с кожей, соответствует пропитанной лекарственным средством поверхности. Далее будут рассмотрены адгезивный слой, лекарственный компонент и основа.

Адгезивный слой

Адгезивный слой представляет собой слой, обеспечивающий свойство приклеивания для связывания чрескожно всасывающегося препарата с кожей. Адгезивный слой содержит лекарственный компонент, и лекарственный компонент всасывается в кожу из адгезивного слоя через пропитанную лекарственным средством поверхность. Адгезивный слой содержит адгезивный агент, лекарственный компонент, органическую кислоту и, при необходимости, другие компоненты. Среди этих компонентов лекарственный компонент описан ниже, а адгезивный агент, органическая кислота и другие компоненты будут рассмотрены здесь.

Адгезивный агент

Адгезивный агент в настоящем воплощении содержит смесь смол, содержащую 100 частей по массе акрилового сополимера (А) и от 0,1 до 30 частей по массе акрилового сополимера (В), которые описаны ниже. В смеси смол сетчатая структура может быть образована посредством сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В). Таким образом, сетчатая структура образуется во всем адгезивном слое, и чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению может содержать достаточные количества лекарственного компонента и тому подобного путем удерживания лекарственного компонента и тому подобного в сетчатой структуре. Поэтому чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению может поддерживать концентрацию активного ингредиента в крови на заданном уровне в течение длительного периода времени.

Вышеуказанные акриловый сополимер (А) и акриловый сополимер (В) представляют собой акриловую смолу, которая по существу не содержит свободную карбоксильную группу. Таким образом, в чрескожно всасывающемся препарате согласно настоящему воплощению, даже когда лекарственный компонент, содержащийся в адгезивном слое, обладает свойствами взаимодействовать и связываться с карбоксильной группой, уменьшение чрескожного всасывания, которое сопровождает взаимодействие и связывание лекарственного компонента с ингредиентами адгезивного агента (акриловыми сополимерами), может быть предотвращено. Фраза "по существу не содержат свободную карбоксильную группу" означает, что все карбоксильные группы превращены в заместители, такие как сложноэфирная связь в терминах конструкции. Из них могут быть рассмотрены случаи, когда только некоторые из сложноэфирных связей и тому подобного превращены в свободные карбоксильные группы путем гидролиза, и случай, когда свободные карбоксильные группы содержатся в виде примесей, происходящих из исходных веществ.

Акриловый сополимер (А), содержащийся в вышеуказанной смеси смол, представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и от 3% до 45% по массе диацетонакриламида в качестве необходимого мономерного компонента. Акриловый сополимер (В), содержащийся в вышеуказанной смеси смол, также представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента, и первичную аминогруппу и/или карбоксигидразидную группу на боковых цепях. В такой смеси смол, мелкосетчатая структура, основанная на реакции сшивания карбонильной группы, происходящей из диацетонакриламида, содержащегося в акриловом сополимере (А), и первичной аминогруппы, и карбоксигидразидной группы, содержащейся в акриловом сополимере (В), может быть образована во всем адгезивном слое, и лекарственный компонент и тому подобное может удерживаться в такой сетчатой структуре. Таким образом, смесь смол может быть предпочтительно использована для адгезивного слоя чрескожно всасывающегося препарата.

Пример получения акрилового сополимера (А) включает способ, при котором к сложному алкиловому эфиру (мет)акриловой кислоты, основному мономерному компоненту, добавляют диацетонакриламид, также мономерный компонент, в количестве от 3% до 45% по массе от всех мономеров и полученную смесь подвергают радикальной полимеризации. Эти мономерные компоненты можно полимеризовать согласно традиционному способу, используя инициатор полимеризации, такой как окисленное в перекисное соединение или азосоедиение. При полимеризации этих мономеров предпочтительно добавляют подходящий растворитель для корректировки вязкости реакционного раствора.

В качестве сложных алкиловых эфиров (мет)акриловой кислоты предпочтительно используют сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода. Конкретные примеры включают в себя метил(мет)акрилат, этил(мет)акрилат, пропил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, 2-этилгексил(мет)акрилат, октил(мет)акрилат, додецил(мет)акрилат и тому подобное. Эти сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты можно использовать индивидуально или два или более сложных эфиров можно использовать в комбинации.

В акриловом сополимере (А) его среднечисленная молекулярная масса составляет предпочтительно от 100000 до 1500000, и его средневесовая молекулярная масса составляет предпочтительно от 300000 до 2500000.

Молекулярная масса акрилового сополимера (А) в пределах вышеуказанного диапазона является предпочтительной, поскольку адгезивный слой чрескожно всасывающегося препарата демонстрирует подходящее прилипание к коже. В вышеуказанном диапазоне среднечисленная молекулярная масса акрилового сополимера (А) составляет более предпочтительно от 300000 до 1000000 и наиболее предпочтительно от 500000 до 800000. В вышеуказанном диапазоне средневесовая молекулярная масса акрилового сополимера (А) составляет более предпочтительно от 500000 до 2000000 и наиболее предпочтительно от 1000000 до 1500000.

Пример получения акрилового сополимера (В) включает способ, при котором к сложному алкиловому эфиру (мет)акриловой кислоты, основному мономерному компоненту, добавляют мономерный компонент для введения первичной аминогруппы и/или мономерный компонент для введения карбоксигидразидной группы в количестве от 1% до 30% по массе от всех мономеров, и полученную смесь подвергают радикальной полимеризации, и затем боковые цепи, происходящие из мономерных компонентов для введения карбоксигидразидной группы, превращают в карбоксигидразидные группы. Радикальная полимеризация мономерных компонентов может быть осуществлена традиционным способом с использованием инициатора полимеризации, такого как окисленное в перекисное соединение или азосоединение. При радикальной полимеризации мономерных компонентов предпочтительно добавляют подходящий растворитель для корректировки вязкости реакционного раствора. В качестве сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, используемого при получении акрилового сополимера (В), может быть использован такой же мономер, что и приведенный в качестве примера в вышеуказанном акриловом сополимере (А).

Кроме того, число первичных аминогрупп и/или карбоксигидразидных групп в акриловом сополимере (В) составляет предпочтительно два или более и более предпочтительно три или более в молекулярной цепи акрилового сополимера (В) для демонстрации подходящей сшиваемости с акриловым сополимером (А).

Более того, предпочтительно, чтобы мономерный компонент для введения первичной аминогруппы и/или мономерный компонент для введения карбоксигидразидной группы и мономер сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты смешивали так, чтобы получить молярное соотношение от 1:5 до 1:100, и подвергали сополимеризации.

Мономерный компонент для введения первичной аминогруппы в акриловый сополимер (В) включает соединение, имеющее виниловую группу, способную полимеризоваться со сложным алкиловым эфиром (мет)акриловой кислоты, и первичную аминогруппу. Примеры такого соединения включают в себя виниламин и тому подобное.

Мономерный компонент для введения карбоксигидразидной группы в акриловый сополимер (В) включает соединение, имеющиее виниловую группу, способную полимеризоваться со сложным алкиловым эфиром (мет)акриловой кислоты, и кетогруппу, способную взаимодействовать с гидразидным соединением. Примеры такого соединения включают в себя диацетонакриламид, акролеин, ацетоацетоксиэтилметакрилат и тому подобное.

Для превращения боковой цепи, происходящей из мономерного компонента для введения карбоксигидразидной группы в карбоксигидразидную группу, полимер, полученный с помощью вышеуказанной радикальной полимеризации, растворяют в полярном растворителе, и полученный раствор может быть подвергнут взаимодействию с дигидразидом дикарбоновой кислоты в присутствии кислотного катализатора. Примеры дигидразидов дикарбоновых кислот включают в себя дигидразид адипиновой кислоты, дигидразид глутаровой кислоты, дигидразид пимелиновой кислоты и тому подобное.

В акриловом сополимере (В) его среднечисленная молекулярная масса составляет предпочтительно от 1500 до 50000, и его средневесовая молекулярная масса составляет предпочтительно от 2000 до 100000. Молекулярная масса акрилового сополимера (В), которая не меньше вышеуказанного нижнего предела, является предпочтительной, поскольку гелеобразование смешанной жидкости ингибируется, и покрывающее свойство становится хорошим при получении адгезивного слоя. Молекулярная масса акрилового сополимера (В), которая не превосходит вышеуказанного верхнего предела, является предпочтительной, поскольку может быть получено сшитое состояние с акриловым сополимером (А). В вышеуказанном диапазоне среднечисленная молекулярная масса акрилового сополимера (В) составляет более предпочтительно от 2000 до 10000 и наиболее предпочтительно от 3000 до 8000. В вышеуказанном диапазоне средневесовая молекулярная масса акрилового сополимера (В) составляет более предпочтительно от 5000 до 20000 и наиболее предпочтительно от 8000 до 15000.

Адгезивный слой чрескожно всасывающегося препарата согласно настоящему воплощению может содержать адгезивный агент, отличный от вышеуказанной смеси смол, с целью, например, улучшения клеящей способности к коже и тому подобного.

Органическая кислота

Далее будет описана органическая кислота. Органическая кислота, используемая в настоящем воплощении, содержится в адгезивном слое и действует с целью ускорения сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В). Как описано выше, когда два или более типов смол смешивают и сшивают с образованием адгезивного слоя, точно так же, как чрескожно всасывающегося препарата согласно настоящему воплощению, такой адгезивный слой требует периода старения до тех пор, пока адгезивный слой не приобретет необходимую когезию (прочность) по мере протекания реакции сшивания. Авторы настоящего изобретения рассматривали длительный период старения, особенно при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента, в качестве проблемы и обнаружили способ, способный сократить период старения. В результате, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что даже при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента, посредством дополнительного добавления органической кислоты к смеси акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В), реакция сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В) ускоряется, и период старения может быть значительно сокращен. Настоящее изобретение завершено на основе данных исследований.

Органическую кислоту добавляют к смеси акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В). Иллюстративный способ добавления органической кислоты включает способ, при котором акриловый сополимер (А) и акриловый сополимер (В) растворяют в растворителе с получением смешанного раствора, и органическую кислоту лекарственный компонент и тому подобное, описанное ниже, дополнительно растворяют в смешанном растворе с последующим нанесением полученного раствора на основу и затем растворитель, содержащийся в смешанном растворе, выпаривают с получением адгезивного слоя. В этом случае количество смешанного раствора, подлежащего нанесению на основу, может быть надлежащим образом определено с получением желаемой толщины адгезивного слоя после испарения растворителя. После испарения растворителя с образованием адгезивного слоя инициируют реакцию сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В), содержащихся в адгезивном слое, и старение можно осуществлять до тех пор, пока адгезивный слой не приобретет достаточную когезию по мере протекания реакции сшивания. Как использовано в данной заявке, когезия означает прочность адгезивного слого. Низкая когезия может приводить к нежелательным ситуациям, когда чрескожно всасывающийся препарат спонтанно высвобождается при нанесении на кожу, и адгезивный слой остается на коже, когда чрескожно всасывающийся препарат высвобождается.

Примеры органических кислот, используемых для чрескожно всасывающегося препарата согласно настоящему воплощению, включают в себя молочную кислотую, салициловую кислоту, янтарную кислоту, тиогликолевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, адипиновую кислоту бензойную кислоту, каприновую кислоту, сорбиновую кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, пальмитиновую кислоту, фумаровую кислоту, пропионовую кислоту, бегеновую кислоту, миристиновую кислоту и их гидраты, и тому подобное. Среди них наиболее предпочтительно используют молочную кислоту. Хотя неорганические кислоты, такие как соляная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, отличные от органических кислот, также могут присутствовать в качестве кислоты, в настоящем изобретении используют органическую кислоту, поскольку неорганическая кислота обладает весьма ограниченным эффектом ускорения реакции сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В).

Количество используемой органической кислоты составляет предпочтительно от 0,05% до 5% по массе, более предпочтительно от 0,1% до 2% по массе и наиболее предпочтительно от 0,3% до 1% по массе на общую массу адгезивного слоя. Когда количество используемой органической кислоты составляет 0,05% по массе или более на общую массу адгезивного слоя, реакция сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В) может быть успешно ускорена. Кроме того, когда количество используемой органической кислоты составляет 5% по массе или менее по массе на общую массу адгезивного слоя, раздражение кожи, вызванное нанесением на нее чрескожно всасывающегося препарата, может быть уменьшено.

Другие компоненты

Далее будут описаны другие компоненты, содержащиеся в адгезивном слой, при необходимости. Эти компоненты представляют собой различные добавки, которые добавляют в адгезивный слой по мере необходимости для обеспечения различных функций чрескожно всасывающегося препарата. Примеры таких добавок включают в себя пластификаторы, антиоксиданты, растворители для растворения лекарственного компонента, различные адгезивные агенты, антисептические агенты, агенты для корректировки рН, хелатирующие агенты, ускорители чрескожного всасывания, эксципиенты, ароматизаторы, красители и тому подобное.

В качестве пластификатора обычно может быть использовано масляное вещество, имеющее высокую температуру кипения. Примеры пластификатора включают в себя сложноэфирные производные жирных кислот, такие как изопропилмиристат, диэтилсебакат, диизопропиладипат, этилолеат, изопропилпальмитат, этиллаурат, октилпальмитат, изотридецилмиристат и триглицерид среднецепочечной жирной кислоты; производные высших спиртов, такие как гексилдеканол и октилдодеканол; полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; жиры и масла, такие как оливковое масло и касторовое масло, и тому подобное. Среди них изопропилмиристат, изопропилпальмитат и тому подобное являются предпочтительными, поскольку они не только действуют в качестве пластификаторов, но также оказывают эффекты ускорения диффузии лекарственного компонента в чрескожно всасывающемся препарате и ускорения проникновения лекарственного компонента через кожу. Их можно использовать индивидуально или два или более из них можно использовать в комбинации. Количество добавляемого пластификатора составляет предпочтительно от 1% до 40% по массе, более предпочтительно от 5% до 35% по массе и наиболее предпочтительно от 6% до 30% по массе на общую массу адгезивного слоя. При использовании типа адгезивного агента, в котором акриловый сополимер (А) и акриловый сополимер (В) смешивают и сшивают, как описано в настоящем воплощении, в частности, если масляное вещество, такое как никотин, используют в качестве лекарственного компонента, хороший чрескожно всасывающийся препарат может быть получен без использования пластификатора. В этом случае пластификатор использовать не обязательно.

Антиоксидант ингибирует окисление компонентов, содержащихся в адгезивном слое, и явление окрашивания адгезивного слоя (пропитанной лекарственным средством поверхности), наблюдаемое при хранении чрескожно всасывающегося препарата в течение длительного времени, уменьшается. Таким образом, стабильность при хранении чрескожно всасывающегося препарата может быть улучшена. Примеры такого антиоксиданта включают в себя фенольные антиоксиданты, такие как дибутилгидрокситолуол (ВНТ, название согласно IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии): 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенол) и дибутилированный гидроксианизол (ВНА); аскорбиновая кислота, токоферол, сложноэфирные производные токоферола, 2-меркаптобензимидазол и тому подобное. Среди этих антиоксидантов предпочтительным является дибутилгидрокситолуол (ВНТ). Количество используемого антиоксиданта составляет предпочтительно от 0,1% до 20% по массе и более предпочтительно от 0,5 до 10% по массе на общую массу адгезивного слоя.

Растворитель для растворения лекарственного компонента не ограничивается конкретно до тех пор, пока он растворяет лекарственное средство, и предпочтительно представляет собой растворитель, который не вызывает раздражения кожи. Примеры такого растворителя включают в себя низшие спирты, такие как этанол, пропанол и изопропанол; средние спирты, такие как гексанол и октанол; полиспирты, такие как глицерин, этиленгликоль и диэтиленгликоль; сложные эфиры жирных кислот, поливиниловые спирты, N-метилпирролидон, молочную кислоту и тому подобное. Их можно использовать индивидуально или два или более из них можно использовать в комбинации.

Как доступно описано выше, пример образования адгезивного слоя в чрескожно всасывающемся препарате согласно настоящему воплощению включает способ, при котором компоненты, которые должны содержаться в адгезивном слое, такие как вышеуказанная смесь смол, органическая кислота, лекарственный компонент и тому подобное, растворяют в растворителе с получением раствора и растворитель, содержащийся в растворе, нагревают и выпаривают известным способом. Растворитель, используемый в таком способе, не ограничивается конкретно до тех пор, пока он представляет собой органический растворитель, который выпаривают во время стадии сушки путем нагревания при получении чрескожно всасывающегося препарата. Примеры растворителей могут включать органические растворители, например кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; сложные эфиры уксусной кислоты, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, октан и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как изопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и тому подобное. Их можно использовать индивидуально или два или более из них можно использовать в комбинации.

Лекарственный компонент

Лекарственный компонент, используемый в чрескожно всасывающемся препарате согласно настоящему воплощению, содержится в адгезивном слое и всасывается в кожу через пропитанную лекарственным средством поверхность, соответствующую поверхности адгезивного слоя и поверхности контакта с кожей. Вид лекарственного компонента, используемого в чрескожно всасывающемся препарате согласно настоящему воплощению, не ограничивается конкретно. Как описано в данной заявке, при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента развитие реакции сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В), которые являются адгезивными агентами, замедляется. Таким образом, существует тенденция пролонгировать период старения при изготовлении чрескожно всасывающегося препарата. С этой точки зрения эффект ускорения реакции сшивания путем добавления вышеуказанной органической кислоты также будет осуществляться при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента.

Примеры лекарственного компонента включают в себя вспомогательные средства для прекращения курения, такие как никотин; местные анестетики, такие как лидокаина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид и лидокаин;

наркотические аналгетики, такие как морфина сульфат, фентанила цитрат и фентанил; лекарственные средства против деменции, такие как донепезила гидрохлорид; лекарственные средства, облегчающие дизурию, такие как тамсулозина гидрохлорид; седативно-гипнотические лекарственные средства, такие как флуразепама гидрохлорид и рилмазафона гидрохлорид;

противовоспалительные аналгетические агенты, такие как буторфанола тартрат и перизоксала цитрат; психостимуляторы, такие как метамфетамина гидрохлорид и метилфенидата гидрохлорид; психоневротические агенты, такие как хлорпромазина гидрохлорид, имипрамина гидрохлорид, рисперидон, арипипразол и оланзапин; миорелаксанты, такие как тизанидина гидрохлорид, эперизона гидрохлорид и придинола мезилат; вегетативные агенты, такие как карпрония хлорид и неостигмина бромид; противопаркинсонические агенты, такие как тригексифенидила гидрохлорид, амантадина гидрохлорид и перголида мезилат; антигистаминные средства, такие как клемастина фумарат и дифенгидрамина таннат; бронходилататоры, такие как тулобутерола гидрохлорид и прокатерола гидрохлорид; кардиотонические лекарственные средства, такие как изопреналина гидрохлорид и допамина гидрохлорид;

коронарные вазодилататоры, такие как дилтиазема гидрохлорид и верапамила гидрохлорид; периферические вазодилататоры, такие как никаметата цитрат и толазолина гидрохлорид; сердечно-сосудистые препараты, такие как флунаризина гидрохлорид и никардипина гидрохлорид; противоаритмические агенты, такие как пропранолола гидрохлорид и алпренолола гидрохлорид;

противоаллергические агенты, такие как кетотифена фумарат и азеластина гидрохлорид; агенты против укачивания, такие как бетагистина мезилат и дифенидола гидрохлорид; противорвотные средства антагонисты серотониновых рецепторов; и тому подобное. Среди них предпочтительно используют, в частности, никотин, лидокаин и фентанил.

Вышеуказанные лекарственные компоненты могут быть использованы в форме свободного основания и в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, и обе формы могут быть использованы в комбинации. Хотя в соли присоединения кислоты основного лекарственного средства, ее водный раствор может демонстрировать от нейтральной до кислотной реакции, в зависимости от добавленной кислоты, такая соль присоединения кислоты также называется основным лекарственным средством в настоящем изобретении. Количество используемого вышеуказанного лекарственного компонента составляет предпочтительно от 1% до 60% по массе на общую массу адгезивного слоя с учетом физических качеств препарата и чрескожной всасываемости лекарственного средства. Вышеуказанные лекарственные компоненты можно использовать индивидуально или два или более из них можно использовать в комбинации.

Основа

Предпочтительно, основа является непроницаемой или плохо проницаемой для лекарственного компонента и является гибкой. Конкретные примеры включают в себя пленки из смолы, такой как полиэтилен, полипропилен, сополимер этилен-винилацетат, сополимер этилен-винилацетат-монооксид углерода, сополимер этилен-бутилакрилат-монооксид углерода, нейлон, сложный полиэфир(полиэтилентерефталат), полибутилентерефталат и тому подобное, а также алюминиевые листы и тому подобное. Они могут быть ламинированы и изготовлены в виде листа или могут быть ламинированы вместе с тканым материалом или нетканым материалом. Кроме того, с целью улучшения адгезии с адгезивным слоем поверхность основы может быть подвергнута поверхностной обработке, такой как обработка коронным разрядом, обработка плазменным разрядом и тому подобное, и подвергнута обработке адгезионным покрытием с фиксирующим агентом.

Второе воплощение чрескожно всасывающегося препарата по настоящему изобретению

Далее будет описано второе воплощение чрескожно всасывающегося препарата по настоящему изобретению. В последующем описании второго воплощения содержание, перекрывающееся с содержанием вышеуказанного первого воплощения, сокращено и в основном будут описаны другие части.

Чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению отличается от вышеуказанного первого воплощения использованием в качестве адгезивного агента смеси смол, содержащей 100 частей по массе вышеуказанного акрилового сополимера (А) и от 0,05 до 2 частей по массе полиаминного соединения, и остаток является таким же, как в вышеуказанном первом воплощении. Таким образом, в последующем описании будет описано полиаминное соединение.

Полиаминное соединение

Полиаминное соединение, используемое в настоящем воплощении, представляет собой низкомолекулярное соединение. Как использовано в данной заявке, низкомолекулярное соединение означает мономолекулярное соединение, не образующее полимер или олигомер путем полимеризации. Полиаминное соединение представляет собой соединение, имеющее две или более аминогрупп в молекуле. Как описано выше, акриловый сополимер (А) представляет собой сополимер, полученный путем полимеризации диацетонакриламида в качестве необходимого мономера, и содержит в молекуле кетогруппу, происходящую из диацетонакриламида. Полиаминное соединение сшивают с акриловым сополимером (А) путем взаимодействия кетогруппы и аминогруппы, содержащейся в полиаминном соединении.

Пример полиаминного соединения чаще всего включает в себя соединения гидразин или гидразингидрат.В свете способности демонстрировать хорошую реакционную способность в отношении кетогруппы, происходящей из диацетонакриламида, содержащегося в акриловом сополимере (А), однако аминогруппы, содержащиеся в полиаминном соединении, предпочтительно связаны с другими атомами азота. Примеры таких соединений включают в себя полигидразидные соединения, полученные путем взаимодействия гидразинового соединения с многоосновной органической кислотой.

Предпочтительные примеры полигидразидного соединения включают в себя дигидразиды дикарбоновых кислот. Примеры таких соединений включают в себя дигидразид фталевой кислоты, дигидразид изофталевой кислоты, дигидразид терефталевой кислоты, дигидразид щавелевой кислоты, дигидразид себациновой кислоты, дигидразид адипиновой кислоты и тому подобное. Особенно предпочтительные полигидразидные соединения включают в себя насыщенные алифатические дикарбоновые кислоты, среди них дигидразиды насыщенных алифатических дикарбоновых кислот, имеющих от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких соединений включают в себя дигидразид щавелевой кислоты, дигидразид себациновой кислоты и дигидразид адипиновой кислоты. Среди них предпочтительным является дигидразид адипиновой кислоты. Дигидразид адипиновой кислоты также называется диамином адипиновой кислоты или адипогидразидом.

Вышеуказанное полиаминное соединение смешивают с акриловым сополимером (А) с получением смеси смол, которая представляет собой адгезивный агент. Количество добавляемого полиаминного соединения составляет от 0,05 до 2 частей по массе и более предпочтительно от 0,1 до 1 части по массе на 100 частей по массе акрилового сополимера (А). Когда количество полиаминного соединения, которое добавляют, составляет 0,05 частей по массе или более на 100 частей по массе акрилового сополимера (А), тогда акриловый сополимер (А) может быть успешно сшит и может быть получен адгезивный агент, имеющий подходящую когезию. Когда количество полиаминного соединения, которое добавляют, составляет 2 части по массе или менее на 100 частей по массе акрилового сополимера (А), тогда гелеобразование акрилового сополимера (А) может подавляться.

Вышеуказанную смесь смол, а также лекарственный компонент, органическую кислоту и, при необходимости, другие компоненты растворяют в растворителе с получением раствора и раствор наносят на поверхность основы с образованием адгезивного слоя на поверхности основы. Процедура является такой же, как в описании первого воплощения, и сокращена здесь.

В настоящем воплощении в качестве первого воплощения, описанного выше, адгезивный слой дополнительно содержит органическую кислоту. Также реакция сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В), как описано выше, хотя реакция сшивания акрилового сополимера (А) с полиаминным соединением в настоящем воплощении может быть замедлена при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента, замедление ингибируется вследствие содержания органической кислоты в адгезивном слое. Таким образом, даже при использовании основного лекарственного средства в качестве лекарственного компонента период старения после изготовления чрескожно всасывающегося препарата может быть сокращен, и скорость производства при изготовлении чрескожно всасывающегося препарата может быть увеличена.

Третье воплощение чрескожно всасывающегося препарата по настоящему изобретению

Далее будет описано третье воплощение чрескожно всасывающегося препарата по настоящему изобретению. В следующем описании третьего воплощения содержание, перекрывающееся с содержанием вышеуказанных первого воплощения и второго воплощения, сокращено и в основном будут описаны другие части.

Чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению имеет "адгезивный слой", описанный в первом и втором воплощениях как слой, удерживающий лекарственное средство. Чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению имеет в качестве контактной поверхности с кожей "клеящий слой" (patching layer) для прикрепления чрескожно всасывающегося препарата к коже и для всасывания лекарственного компонента, содержащегося в чрескожно всасывающемся препарате, в кожу. Мембрану с контролируемым высвобождением помещают, при необходимости, между вышеуказанным слоем, удерживающим лекарственное средство, и клеящим слоем. То есть чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению включает с обратной стороны от кожи, на которую наносят чрескожно всасывающийся препарат, основу; слой, удерживающий лекарственное средство; мембрану с контролируемым высвобождением и клеящий слой, которые образуются последовательно, или основу; слой, удерживающий лекарственное средство, и клеящий слой, которые образуются последовательно. Слой, удерживающий лекарственное средство, идентичен "адгезивному слою", как описано выше, и может успешно удерживать лекарственный компонент внутри сетчатой структуры, образованной посредством сшивания. Чрескожно всасывающийся препарат из такого воплощения также включен в объем изобретения, поскольку имеет данный адгезивный слой (слой, удерживающий лекарственное средство) на одной поверхности основы.

Чрескожно всасывающиеся препараты из вышеуказанных первого и второго воплощений имеют в качестве контактной поверхности с кожей "адгезивный слой", имеющий хорошее свойство приклеивания к коже и свойство удерживать лекарственное средство. Таким образом, хотя чрескожно всасывающиеся препараты из первого и второго воплощений обладают хорошей способностью доставлять лекарственное средство к коже, хорошая способность доставки лекарственного средства может сильно зависеть от типов лекарственного компонента. Соответственно, в чрескожно всасывающемся препарате согласно настоящему воплощению "адгезивный слой", содержащий лекарственный компонент, используют в качестве слоя, удерживающего лекарственное средство, который не контактирует с кожей, и, при необходимости, помещают мембрану с контролируемым высвобождением для контроля скорости доставки лекарственного компонента из слоя, удерживающего лекарственное средство, между слоем, удерживающим лекарственное средство, и клеящим слоем, который является поверхностью контакта с кожей. Когда чрескожно всасывающийся препарат не имеет мембраны с контролируемым высвобождением, тогда вышеуказанный клеящий слой контролирует скорость доставки лекарственного компонента из слоя, удерживающего лекарственное средство. Чрескожно всасывающийся препарат согласно настоящему воплощению предпочтительно используют для лекарственного компонента, особенно необходимого для поддержания стабильной концентрации в крови в течение длительного периода времени.

Слой, удерживающий лекарственное средство, согласно настоящему воплощению идентичен "адгезивному слою", описанному выше, и не описывается здесь. Поскольку "адгезивный слой" (т.е. слой, удерживающий лекарственное средство) в настоящем воплощении не является слоем, предназначенным для непосредственного нанесения на кожу, клеящее свойство не является необходимым.

Мембрану с контролируемым высвобождением помещают между слоем, удерживающим лекарственное средство, и клеящим слоем, и она контролирует скорость доставки лекарственного компонента из слоя, удерживающего лекарственное средство, в клеящий слой. Посредством этого контролируется скорость доставки лекарственного компонента из чрескожно всасывающегося препарата к коже.

Известные мембраны с контролируемым высвобождением могут быть использованы без специального ограничения. Пример такой мембраны с контролируемым высвобождением включает в себя сополимер этилен-винилацетат (EVA) или полиэтиленовую пористую мембрану. Толщина, качество, размер образующихся пор и тому подобные характеристики мембраны могут быть соответствующим образом определены в свете желаемой скорости доставки лекарственного компонента. Способ, при котором слой мембраны с контролируемым высвобождением помещают в чрескожно всасывающийся препарат, не ограничивается конкретно, и его пример включает способ, при котором мембрану с контролируемым высвобождением, изготовленную в виде листа, наносят путем прессования на адгезивную поверхность слоя, удерживающего лекарственное средство, образованного на поверхности основы.

Клеящий слой размещают для прикрепления чрескожно всасывающегося препарата к коже. Клеящий слой представляет собой поверхность контакта с кожей в чрескожно всасывающемся препарате, таким образом, он играет роль в доставке лекарственного компонента к коже. Кроме того, в форме, в которой не используют вышеуказанную мембрану с контролируемым высвобождением, такой клеящий слой имеет функцию контролирования скорости доставки лекарственного средства из слоя, удерживающего лекарственное средство.

Вещество для образования клеящего слоя не ограничивается конкретно до тех пор, пока оно обладает адгезией, и его примеры включают в себя каучуковые вещества, такие как полиизобутилен, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер и натуральный каучук; акриловые вещества, такие как сополимер акрилат-октилакрилат, сополимер 2-этилгексилакрилат-2-этилгексилметакрилат-додецилметакрилат и сополимер 2-этилгексилакрилат-диацетонакриламид-ацетоацетоксиэтилметакрилат-метилметакрилат; и тому подобное. Эти вещества можно использовать индивидуально или несколько веществ можно использовать в комбинации. Способ образования клеящего слоя не ограничивается конкретно, и его примеры включают способ, при котором вышеуказанное вещество растворяют в подходящем растворителе и затем раствор наносят на поверхность мембраны с контролируемым высвобождением с ее последующей сушкой; способ, при котором вышеуказанное вещество изготавливают в виде листа, и лист затем путем прессования помещают на поверхность мембраны с контролируемым высвобождением; и тому подобное. Толщина клеящего слоя не ограничивается конкретно и может быть определена соответствующим образом с учетом свойств, необходимых для чрескожно всасывающегося препарата.

При необходимости, к клеящему слою может быть добавлен усилитель клейкости, пластификатор, антиоксидант, стабилизатор и тому подобное, отличное от вышеуказанных веществ.

Чрескожно всасывающийся препарат по настоящему изобретению был описан с помощью конкретных воплощений. Однако настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными воплощениями и может быть осуществлено на практике с модификацией или изменением, находящимися в пределах объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Чрескожно всасывающийся препарат по настоящему изобретению далее будет описан более подробно с помощью его примеров. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается следующими ниже примерами.

Пример получения: получение адгезивного агента (смеси смол)

Раствор акрилового сополимера (А) и раствор акрилового сополимера (В), полученные согласно методам синтеза, описанным ниже, смешивали так, чтобы массовое соотношение смолы, сдержащейся в растворе, составляло 100:5 (акриловый сополимер (А): акриловый сополимер (В)) с получением адгезивного агента (смесь смол).

- Акриловый сополимер (А)

К 200 частям по массе 2-этилгексилакрилата добавляли 100 частей по массе бутилакрилата, 50 частей по массе диацетонакриламида и 300 частей по массе этилацетата и смешивали. Эту смесь переносили в съемную колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, и нагревали до 75°С при перемешивании и продувании азотом. Раствор, в котором 2 части по массе бензоилпероксида были растворены в 20 частях по массе этилацетата, разделяли на пять аликвот и одну аликвоту добавляли в съемную колбу для инициирования реакции полимеризации. Каждую аликвоту из оставшихся четырех аликвот добавляли с интервалами в один час через 2 часа после инициирования реакции полимеризации. После завершения добавления реакцию осуществляли в течение еще 2 часов. После инициирования реакции 50 частей по массе этилацетата добавляли четыре раза с 2-часовыми интервалами для корректировки вязкости. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и затем добавляли в нее этилацетат с получением раствора акрилового сополимера (А) с 30%-ной концентрацией твердого вещества по массе. В полученном акриловом сополимере (А) среднечисленная молекулярная масса составляла примерно 680000, и средневесовая молекулярная масса составляла примерно 1200000.

- Акриловый сополимер (В)

К 660 частям по массе этилакрилата добавляли 70 частей по массе диацетонакриламида, 40 частей по массе додецилмеркаптана в качестве модификатора молекулярной массы и 400 частей по массе этилацетата и смешивали. Эту смесь переносили в съемную колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, и нагревали до 70°С при перемешивании и продувании азотом. Раствор, в котором 5 частей по массе азобисизобутиронитрила было растворено в 100 частях по массе этилацетата, разделяли на пять аликвот и одну аликвоту добавляли в съемную колбу для инициирования реакции полимеризации. Каждую аликвоту из оставшихся четырех аликвот добавляли с интервалами в один час через 2 часа после инициирования реакции полимеризации. После завершения добавления реакцию осуществляли в течение еще 2 часов. После инициирования реакции 50 частей по массе этилацетата добавляли четыре раза с 2-часовыми интервалами для корректировки вязкости. Затем к смеси добавляли раствор, в котором 40 частей по массе дигидразида адипиновой кислоты были растворены в смешанной жидкости, состоящей из 40 частей по массе очищенной воды, 1600 частей по массе метанола и 260 частей по массе этилацетата, и затем к смеси добавляли 5 частей по массе концентрированной соляной кислоты, и полученную смесь затем нагревали до 70°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и затем трижды промывали очищенной водой. Полученный продукт растворяли в смешанном растворителе, состоящем из 700 частей по массе этилацетата, 1400 частей по массе ацетона и 400 частей по массе метанола, с получением раствора акрилового сополимера (В) с 30%-ной концентрацией твердого вещества по массе. В полученном акриловом сополимере (В) среднечисленная молекулярная масса составляла примерно 6500, и средневесовая молекулярная масса составляла примерно 11000.

Примеры 1-11

К раствору адгезивного агента (смеси смол), полученному в примере получения выше, добавляли никотин (свободную форму) в качестве лекарственного компонента и различные органические кислоты и весь раствор перемешивали до однородности с получением смешанной жидкости. С целью получения адгезивного слоя толщиной 67 мкм после сушки эту смешанную жидкость наносили на основу, где основа имеет поверхность покрытия, которую подвергали обработке коронным разрядом и которая представляет собой PET (полиэтилентерефталат) пленку толщиной 25 мкм, и сушили с получением адгезивного слоя. Получали чрескожно всасывающиеся препараты из Примеров 1-11. Органические кислоты, используемые в каждом примере, показаны в Таблице 1. Каждый компонент добавляли так, чтобы значение в % по массе после сушки составляло, как показано в Таблице 1. Каждое значение, показанное в Таблице 1, означает % по массе.

Сравнительные примеры 1-3

Чрескожно всасывающиеся препараты из Сравнительных примеров 1-3 получали с помощью таких же процедур, как и в Примерах 1-11 выше, за исключением того, что вместо органической кислоты добавляли неорганическую кислоту или не добавляли кислоту. Каждый компонент добавляли так, чтобы значение % по массе после сушки было таким, как показано в Таблице 2. Каждое значение, показанное в Таблице 2, означает % по массе.

Оценка скорости сшивания

Каждый чрескожно всасывающийся препарат из Примеров 1-11 и Сравнительных примеров 1-3 оставляли при 25°С после изготовления и исследовали время (сутки), которое требуется для того, чтобы адгезивный слой приобрел когезию, не оставляя адгезивного агента на коже. Это время соответствует периоду старения. Более короткое время указывает на большую скорость сшивания адгезивного агента. Результаты показаны в Таблицах 1 и 2.

Таблица 1   Пример 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 адгезивный агент 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 никотин 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 молочная кислота 0,7                     салициловая кислота - 0,7 - - - - - - - - - янтарная кислота - - 0,7 - - - - - - - - тиогликолевая кислота       0,7               малеиновая кислота         0,7             малоновая кислота           0,7         - адипиновая кислота - - - - - - 0,7 - - - - бензойная кислота - - - - - ~ ~ 0,7       каприновая кислота                 0,7     сорбиновая кислота                   0,7   яблочная кислота                     0,7 зарегистрированный 1 1 1 1 сутки 1 сутки 1 сутки 2 1 3 2 2 период старения сутки сутки сутки       суток сутки суток суток суток

Таблица 2   Сравнительный пример 1 2 3 адгезивный агент 52,6 52,6 53,3 никотин 46,7 46,7 46,7 соляная кислота 0,7 - - фосфорная кислота - 0,7 - зарегистрированный период старения 14 суток 11 суток 11 суток

Примеры 12-33

Чрескожно всасывающиеся препараты из Примеров 12-33 получали с помощью таких же процедур, как в Примерах 1-11 выше, за исключением того, что в качестве лекарственного агента использовали лидокаин и изопропилмиристат (IPM) добавляли в качестве пластификатора. Органические кислоты, используемые в каждом Примере, показаны в Таблицах 3 и 4. Каждый компонент добавляли так, чтобы величина в % по массе после сушки была такой, как показано в Таблицах 3 и 4. Каждое значение, показанное в Таблицах 3 и 4, означает % по массе.

Затем также оценивали скорости сшивания чрескожно всасывающихся препаратов из Примеров 12-33 таким же способом, как для чрескожно всасывающихся препаратов в Примерах 1-11 и Сравнительных примерах 1-3 выше. Результаты показаны в Таблицах 3 и 4.

Сравнительные примеры 4-6

Чрескожно всасывающиеся препараты из Сравнительных примеров 4-6 получали с помощью таких же процедур, как в Примерах 12-33 выше, за исключением того, что вместо органической кислоты добавляли неорганическую кислоту. Каждый компонент добавляли так, чтобы величина в % по массе после сушки была такой, как показано в Таблице 5. Каждое значение, показанное в Таблице 5, означает % по массе.

Скорости сшивания чрескожно всасывающихся препаратов из Сравнительных примеров 4-6 также оценивали таким же способом, как для чрескожно всасывающихся препаратов из Примеров 1-11 и Сравнительных примеров 1-3 выше. Результаты показаны в Таблице 5.

Таблица 3   Пример 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 адгезивный агент 51,95 51,9 51,7 51,5 51,0 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 лидокаин 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 IPM 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 молочная кислота 0,05 0,1 0,3 0,5 1,0             салициловая кислота           0,5           адипиновая кислота             0,5         каприновая кислота               0,5       янтарная кислота                 0,5 - - сорбиновая кислота - - - - - - - - - 0,5 - тиогликолевая кислота - - - - - - - - - - 0,5 зарегистрированный период старения 3 суток 2 суток 1 сутки 1 сутки 1 сутки 1 сутки 3 суток 3 суток 1 сутки 3 суток 1 сутки

Таблица 4   Пример 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 адгезивный агент 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 лидокаин 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 IPM 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 лимонная кислота 0,5                     винная кислота   0,5                   пальмитиновая кислота     0,5                 фумаровая кислота       0,5               пропионовая кислота         0,5             бегеновая кислота           0,5           миристиновая кислота             0,5         малеиновая кислота               0,5     " малоновая кислота                 0,5     яблочная кислота - - - - -         0,5   бензойная кислота                     0,5 зарегистрированный период старения 5 суток 5 суток 5 суток 5 суток 5 суток 5 суток 5 суток 1 сутки 1 сутки 1 сутки 1 сутки

Таблица 5   Сравнительный пример 4 5 6 адгезивный агент 51,5 51,5 51,5 лидокаин 18,0 18,0 18,0 IPM 30,0 30,0 30,0 соляная кислота 0,5 - - серная кислота - 0,5 - фосфорная кислота - - 0,5 зарегистрированный период старения 14 суток 11 суток 11 суток

Оценка количества проникшего лекарственного препарата

Из кожи юкатанской микросвиньи (возраст 5 месяцев, самка) удаляли ненужный подкожный жир и тому подобное и вырезали куски определенного подходящего размера. Тестируемый чрескожно всасывающийся препарат наносили на одну поверхность кожи и исследовали общие количества проникшего лекарственного средства путем измерения общих количеств никотина, элюированного в приемник через кожу через 4 часа, 8 часов и 24 часа после начала теста. Результаты показаны в Таблице 6. Тест проводили с использованием чрескожно всасывающегося препарата из Примера 1 и имеющегося в продаже никотинового пластыря (NICODERM (ТМ)), и площади пропитанных лекарственным средством поверхностей для чрескожно всасывающихся препаратов, используемых в тесте, составляли 0,95 см² для чрескожно всасывающегося препарата из Примера 1 и 1,77 см² для имеющегося в продаже никотинового пластыря.

Таблица 6   Количество никотина, элюированное в приемник (мкг) Через 4 часа Через 8 часов Через 24 часа Пример 1 151,4±87,8 744,3±307,2 1915,7±257,4 контроль 164,2±80,3 663,2±206,4 1863,4±240,11

Оценка эффекта ингибирования окрашивания антиоксидантом (Примеры 34-38)

В раствор адгезивного агента (смеси смол), полученный в примере получения выше, добавляли никотин (свободную форму) в качестве лекарственного компонента, молочную кислоту в качестве органической кислоты и дибутилгидрокситолуол (ВНТ, название IUPAC: 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенол) в качестве антиоксиданта, и весь раствор перемешивали до однородности с получением смешанной жидкости. С целью получения адгезивного слоя толщиной 67 мкм после сушки эту смешанную жидкость наносили на основу, имеющую поверхность покрытия, которая была подвергнута обработке коронным разрядом и представляла собой PET пленку толщиной 25 мкм, и сушили с получением адгезивного слоя. Получали чрескожно всасывающиеся препараты из Примеров 34-38. Каждый компонент добавляли так, чтобы значение в % по массе после сушки было таким, как показано в Таблице 7. Каждое значение, показанное в Таблице 7, означает % по массе.

Чрескожно всасывающиеся препараты из Примеров 34-38 оставляли при 40°С в течение месяца и оценивали степень окрашивания адгезивного слоя (пропитанной лекарственным средством поверхности) от получения чрескожно всасывающихся препаратов посредством цветового различия (ДЕ). Результаты показаны в Таблице 7. Для цветового различия (АЕ) измеряли хроматичность поверхности адгезивного слоя, используя спектрофотометр (Модель SP64, произведенный X-Rite Inc.), и получали изменения хроматичности препаратов непосредственно после изготовления и после выдерживания при 40°С в течение месяца с использованием следующей формулы для вычислений. Когда степень черно-белого, красно-зеленого и сине-желтого представлена в виде L-шкалы, а-шкалы и b-шкалы соответственно, тогда цветовое различие представлено в виде квадратного корня из суммы квадратов различий по каждой из шкал ΔE(=((Δa)²+(Δb)²+(ΔL)²)^1/2).

Таблица 7   Пример 34 35 36 37 38 адгезивный агент 52,6 52,1 51,6 49,6 47,6 никотин 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 молочная кислота 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 ВНТ - 0,5 1,0 3,0 5,0 цветовое различие (ДЕ) 10,5 2,4 2,1 1,3 1,0

Как показано в Таблицах 1, 3 и 4, обнаружили, что в случае чрескожно всасывающихся препаратов из Примеров 1-33, содержащих органическую кислоту в адгезивном слое, приобретение достаточной когезии адгезивного слоя заняло от примерно 1 до 5 суток после изготовления (т.е. степень реакции сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В) становилась достаточной). Напротив, как показано в Таблицах 2 и 5, обнаружили, что в случае чрескожно всасывающихся препаратов из Сравнительных примеров 1-6, содержащих неорганическую кислоту в адгезивном слое и не содержащих кислоту, приобретение достаточной когезии адгезивного слоя заняло 11 суток или более. Таким образом, понятно, что реакция сшивания акрилового сополимера (А) и акрилового сополимера (В), содержащихся в адгезивном агенте, была ускорена путем добавления в адгезивный слой органической кислоты, и период старения после изготовления чрескожно всасывающегося препарата мог быть сокращен. Понятно, что такая тенденция наблюдалась и при использовании никотина и при использовании лидокаина в качестве лекарственного компонента.

Также, как показано в Таблице 3, чрескожно всасывающийся препарат из Примера 1 имеет количество лекарственного средства, проникшего в кожу, примерно эквивалентное количеству из имеющегося в продаже никотинового пластыря, таким образом, понятно, что чрескожно всасывающийся препарат по настоящему изобретению может быть предпочтительно использован для никотинового пластыря.

Также, по сравнению с Примерами 34-38, показанными в Таблице 7, понятно, что окрашивание адгезивного слоя со временем ингибировалось путем добавления ВНТ в адгезивный слой. Таким образом, понятно, что стабильность во времени чрескожно всасывающегося препарата может быть улучшена путем добавления ВНТ в адгезивный слой.

Пример 39

После втирания и сушки получали смешанную жидкость, состоящую из 53 частей по массе адгезивного агента, полученного в примере получения выше (смесь смол), 42 частей по массе никотина (свободная форма) в качестве лекарственного компонента, 0,2 частей по массе молочной кислоты и 4,8 частей по массе ВНТ. Смешанную жидкость наносили на нетканый материал, где нетканый материал является основой, в которой нетканый материал, имеющий основную массу 12 г/см², наслаивали на PET пленку толщиной 12 мкм и сушили, так чтобы толщина после сушки составляла 87 мкм, с образованием слоя, удерживающего лекарственное средство. Пористую полиэтиленовую мембрану, мембрану с контролируемым высвобождением (наименование продукта: CoTran 9719, изготовлен 3М) путем прессования наносили на поверхность слоя, удерживающего лекарственное средство. Затем к раствору из 40 частей по массе полиизобутилена в гептане добавляли 50 частей по массе алифатической углеводородной смолы, усилитель клейкости (наименование продукта: ARKON Р-100, изготовлен ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) и жидкий парафин и полученный раствор наносили на полиэфирную пленку, которую подвергали обработке силиконом и сушили, так чтобы толщина после сушки составляла 67 мкм, с получением клеящего слоя. Клеящий слой покрывали стороной мембраны с контролируемым высвобождением слоя, удерживающего лекарственное средство, полученного ранее, с получением чрескожно всасывающегося препарата из Примера 39. Скорость сшивания слоя, удерживающего лекарственное средство, в чрескожно всасывающемся препарате из Примера 39 оценивали тем же способом, как описано выше.

Зарегистрированный период старения составлял одни сутки и был достаточно коротким.

Количество проникшего лекарственного средства из чрескожно всасывающегося препарата из Примера 39 (площадь пропитанной лекарственным средством поверхности: 0,95 см², содержание 3,7 мг/см никотина) оценивали таким же способом, как и для чрескожно всасывающегося препарата из Примера 1. Имеющийся в продаже никотиновый пластырь (NICODERM (ТМ), содержащий 5,2 мг/см² никотина), имеющий такой же размер, как и чрескожно всасывающийся препарат из Примера 39 (0,95 см), использовали в качестве контрольного образца. Соответственно, как показано в Таблице 8, общие количества никотина, элюированного в приемник через 4 часа, 8 часов и 24 часа с начала теста, составляли соответственно 198 мкг, 451,9 мкг и 942,8 мкг на 1 см² чрескожно всасывающегося препарата. Результаты подтвердили, что тип чрескожно всасывающегося препарата, имеющего мембрану с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, также успешно доставлял лекарственный компонент к коже.

В частности, чрескожно всасывающийся препарат имеет меньшее количество лекарственного средства, чем количество в имеющемся в продаже никотиновом пластыре, однако он имеет количество проникшего лекарственного средства, примерно эквивалентное количеству из имеющегося в продаже продукта. Таким образом, понятно, что чрескожно всасывающийся препарат по настоящему изобретению может быть предпочтительно использован для никотинового пластыря.

Таблица 8   Количество никотина, элюированного в приемник (мкг/см²) через 4 часа через 8 часов через 24 часа Пример 39 198,0±14,8 451,9±18,3 942,8±23,5 контроль 223,0±23,0 511,7±25,6 999,8±25,8

Изобретение относится к чрескожно всасывающемуся препарату, имеющему основу и адгезивный слой, который помещен на основу и который содержит адгезивный агент и лекарственный компонент. Адгезивный агент содержит смесь смол, содержащую 100 частей по массе акрилового сополимера (А) и от 0,1 до 30 частей по массе акрилового сополимера (В) или от 0,05 до 2 частей по массе низкомолекулярного полиаминного соединения, имеющего по меньшей мере две аминогруппы в одной молекуле и не полимеризующегося с образованием полимера или олигомера. Адгезивный слой дополнительно содержит органическую кислоту. Акриловый сополимер (А) представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и содержит от 3 до 45% по массе диацетонакриламида в качестве необходимого мономерного компонента, но не содержит свободную карбоксильную группу. Акриловый сополимер (В) представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и содержит первичную аминогруппу и/или карбоксигидразидную группу на боковых цепях, но не содержит свободную карбоксильную группу. Технический результат изобретения заключается в значительном сокращении периода старения адгезивного слоя. 6 з.п. ф-лы, 8 табл., 39 пр.

1. Чрескожно всасывающийся препарат, имеющий основу и адгезивный слой, который помещен на основу и который содержит адгезивный агент и лекарственный компонент,
где адгезивный агент содержит смесь смол, содержащую 100 частей по массе акрилового сополимера (А), описанного ниже, и от 0,1 до 30 частей по массе акрилового сополимера (В), описанного ниже, или от 0,05 до 2 частей по массе низкомолекулярного полиаминного соединения, имеющего по меньшей мере две аминогруппы в одной молекуле и не полимеризующегося с образованием полимера или олигомера, и где адгезивный слой дополнительно содержит органическую кислоту,
где акриловый сополимер (А) представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и содержит от 3 до 45% по массе диацетонакриламида в качестве необходимого мономерного компонента, но не содержит свободную карбоксильную группу,
где акриловый сополимер (В) представляет собой акриловый сополимер, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного мономерного компонента и содержит первичную аминогруппу и/или карбоксигидразидную группу на боковых цепях, но не содержит свободную карбоксильную группу.

2. Чрескожно всасывающийся препарат по п. 1, содержащий в качестве органической кислоты по меньшей мере любую из молочной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, тиогликолевой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, адипиновой кислоты, бензойной кислоты, каприновой кислоты, сорбиновой кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, пальмитиновой кислоты, фумаровой кислоты, пропионовой кислоты, бегеновой кислоты, миристиновой кислоты и их гидратов.

3. Чрескожно всасывающийся препарат по п. 1, где лекарственный компонент представляет собой никотин, или лидокаин, или их соли.

4. Чрескожно всасывающийся препарат по п. 3, где лекарственный компонент представляет собой никотин или его соль.

5. Чрескожно всасывающийся препарат по п. 1, где адгезивный слой дополнительно содержит антиоксидант.

6. Чрескожно всасывающийся препарат по п. 5, где антиоксидант представляет собой дибутилгидрокситолуол.

7. Чрескожно всасывающийся препарат по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащий клеящий слой, который обеспечивает свойство приклеивания к коже, или последовательно содержащий мембрану с контролируемым высвобождением, которая контролирует высвобождение лекарственного компонента из адгезивного слоя, и клеящий слой, который обеспечивает свойство приклеивания к коже на поверхности адгезивного слоя.