СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ Российский патент 2010 года по МПК G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской гастроэнтерологии, и может быть использовано для обеспечения дифференцированного подхода к использованию интерферонотерапии в лечении вирусных гепатитов у детей.

В настоящее время общепризнанным способом этиотропного лечения хронических вирусных гепатитов, в том числе у детей, является длительное применение препаратов интерферона, несмотря на то, что положительный эффект достигается не более чем у 30% больных гепатитом С и у половины больных гепатитом В и имеются многочисленные выраженные побочные реакции.

Кроме того, лечение хронических вирусных гепатитов отдельными препаратами интерферона или их комбинацией представляет собой серьезную финансовую проблему для самих больных и здравоохранения в целом из-за высокой стоимости препаратов и необходимости их длительного применения.

В этих условиях особую актуальность приобретает выбор тактики лечения на основе препаратов интерферона.

Известен способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии хронических диффузных заболеваний печени (Патент РФ 2222016), основанный на анализе динамики активности интерферона альфа в сыворотке крови после внутримышечного введения циклоферона.

В данном способе эффективность терапии прогнозируют по определению раннего вирусологического ответа в виде повышения активности интерферона альфа в крови больного.

Данный способ используется, по сути, для прогнозирования эффективности циклоферона в терапии хронических диффузных заболеваний печени и не может использоваться для оценки эффективности комбинированной терапии вирусных гепатитов, поскольку терапия вирусных гепатитов требует комбинации препаратов с альфа интерфероном (Н.В.Мухина. «Лекарственный вестник», 2005, №5, С.11-14).

Известно решение задачи выбора тактики лечения больных хроническим вирусным гепатитом В и С на основе прогнозирования эффективности противовирусного лечения путем определения анатомических, анамнестических, иммунологических, биохимических данных (С.Н.Соринсон. Вирусные гепатиты. - СПб.: ТЕЗА. 1998. С.147, 234; В.Т.Ивашкин. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - №5. - С.57-60).

При этом прогностически благоприятными, в плане выбора интерферонотерапии, считают следующие факторы:

- женский пол, молодой возраст, низкий вес, генотип не 1 (при хроническом вирусном гепатите С),

- продолжительность заболевания до 2-х лет,

- наличие HBeAg-позитивного штамма (при хроническом вирусном гепатите В),

- отсутствие дельта суперинфекции,

- повышение активности трансаминаз более чем в 2 раза,

- низкая концентрация вирусов в крови,

- отсутствие иммунодефицитного состояния,

- низкое содержание железа и т.д.

Данный подход к прогнозированию эффективности противовирусного лечения основан на интегральной оценке различных показателей здоровья пациента, что всегда представляет собой сложную задачу и не исключает субъективизма при конечном заключении.

Использование данного способа в детской гастроэнтерологической практике имеет низкую информативность и эффективность.

Это обусловлено тем, что состояние функционирования иммунной системы у детей и взрослых имеет качественные и количественные отличия по показателям клеточного и гуморального звеньев иммунитета (Р.Я.Мешкова. "Руководство по иммунопрофилактике для врачей"), в связи с чем возникает необходимость определения критериев оценки эффективности терапии именно с учетом детского возраста.

За прототип предлагаемого способа прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей выбран способ, включающий определение иммунологических показателей крови ребенка (А.С.Журкин, С.В.Соловьев. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999. - №5. - С.27-29).

Данный способ основан на определении цитокинового статуса, поскольку установлено, что у детей с хроническим вирусным гепатитом С, достигших первичной вирусологической ремиссии, определялись исходно повышенные уровни содержания интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли, и также отмечено повышение этих показателей в крови у детей, ответивших на терапию.

Однако данные критерии не используются в виде прогностических ввиду противоречивости, выявленной в результате их использования на практике с этой целью.

В нашем исследовании не отмечено достоверных различий показателей цитокинов интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли у больных с позитивным и негативным ответом на интерферонотерапию.

Таким образом, данный способ не обладает прогностической точностью.

Задачей предлагаемого способа является обеспечение точности прогноза до начала интерферонотерапии.

Решение поставленной задачи достигается тем, что в способе определения прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей в качестве иммунологических показателей крови определяют показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови и при значении 0,31 у.е. и выше прогнозируют низкую эффективность интерферонотерапии.

Обоснованием новизны данного способа служит отсутствие в литературных и патентных источниках информации об использовании предлагаемого показателя в качестве прогностического критерия раннего вирусологического ответа.

Научно-технический уровень предлагаемого способа обусловлен тем, что хотя на данный момент в науке известен факт зависимости лейкоцитмодулирующей активности от баланса ее про- и противовоспалительных компонентов в крови (Диагностическая ценность лейкоцитарных тестов. Ч. 2: Определение биоцидности лейкоцитов: Методические рекомендации. Д.Н.Маянский, Д.Д.Цырендоржиев, О.П.Макарова и др. - Новосибирск, 1996), факт повышения ЛМА у детей с хроническим вирусным гепатитом В и С, не ответивших на терапию препаратами интерферона, впервые был выявлен нашими исследованиями, проведенными в рамках изучения механизмов возникновения и хронизации патологических процессов в печени у детей.

Работоспособность способа подтверждается следующими данными.

Под наблюдением находилось 33 ребенка, из них 12 - с хроническим вирусным гепатитом В и 21 - с хроническим вирусным гепатитом С.

Все дети получали терапию препаратами α-интерферона (пероральным Реафероном-ЕС-липинт и парентеральным Интроном-А) в комбинации с индуктором интерферона циклофероном.

До начала терапии нами была изучена лейкоцитмодулирующая активность сыворотки крови у детей с хроническими вирусными гепатитами и выявлены достоверно высокие ее показатели в группе больных, не имеющих положительного эффекта по сравнению с детьми, позитивно ответившими на противовирусную терапию 0,72±0,11 у.е. и 0,15±0,02 у.е. (р=0,000).

При анализе индивидуальных показателей лейкоцитмодулирующей активности было определено, что при значении ≥0,31 у.е. все дети в 100% не дали вирусологического ответа; при значении ЛМА <0,31 у.е. у 77,7% пациентов отмечалось исчезновение вирусов из крови.

Способ осуществляют следующим образом.

Больному ребенку натощак производят забор венозной крови, получают сыворотку, центрифугируя кровь 5 минут при 1500 оборотах. ЛМА сыворотки определяют с помощью хемилюминесцентной реакции с использованием лейковзвеси здоровых доноров. Значение ЛМА представляет собой отношение индуцированной (в присутствии сыворотки) к спонтанной (с раствором Хенкса) реакции. Результат выражают в условных единицах (Д.Н.Маянский, С.Д.Маянская, Д.Д.Цырендоржиев, А.В.Мышкин. Определение лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови при остром коронарном синдроме // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - №7. - С.21-22). При величине показателя выше 0,31 у.е. прогнозируют отсутствие раннего вирусологического эффекта от противовирусной терапии.

Примеры конкретного использования способа даны в виде выписок из историй болезни.

Пример 1.

Больной Илья С., 5 лет, № истории болезни 466.

Поступил в клинику института с жалобами на плохой аппетит, повышенную утомляемость, боли в правом подреберье при физической нагрузке.

Из анамнеза заболевания было установлено, что мальчик болен гепатитом С с рождения. Этиотропная терапия не проводилась, в лечении периодически получал курсы гепатопротекторов, обменных препаратов.

Наследственность отягощена - у мамы хронический вирусный гепатит С.

При поступлении - состояние по заболеванию средней степени тяжести.

По результатам биохимического анализа крови активность трансаминаз АЛАТ и АСАТ в пределах нормы. По данным иммунограммы - иммунодефицитное состояние. ПЦР - выявлена РНК HCV 1×10⁵ вир.ч./мл, генотип 1в.

При УЗИ печени - нерезкие диффузные изменения печени.

Показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови составил 0,30 у.е.

В лечении была назначена комбинированная противовирусная терапия парентеральным препаратом интерферона-α - Интроном-А и индуктором интерферона - циклофероном.

При динамическом обследовании через 1, 3, 6 месяцев от начала терапии РНК HCV в крови не выявлялась. Таким образом, у больного констатирован положительный вирусологический ответ на проводимую терапию.

Пример 2.

Больная Ирина С, 14 лет, № истории болезни 2719.

Поступила в клинику института с жалобами на повышенную утомляемость, слабость, периодическую тошноту, боли в правом подреберье при физической нагрузке.

Из анамнеза заболевания было установлено, что девочка больна гепатитом В с рождения. Этиотропная терапия не проводилась, в лечении регулярно получала курсы витаминов, гепатопротекторов, обменных препаратов.

Наследственность отягощена - у мамы хронический вирусный гепатит В.

При поступлении - состояние по заболеванию средней степени тяжести.

По результатам биохимического анализа крови активность трансаминаз АЛАТ и АСАТ в пределах нормы. По данным иммунограммы - иммунодефицитное состояние. Маркерный спектр - HbsAg положительный в титре 1:512, HBeAg отрицательный. По ПЦР - выявлена ДНК HBV 2×10² вир.ч./мл.

При УЗИ печени - нерезкие диффузные изменения печени.

Показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови составил 0,29 у.е.

В лечении была назначена комбинированная противовирусная терапия пероральным препаратом интерферона-α - реафероном-ЕС-липинт и индуктором интерферона - циклофероном.

При динамическом обследовании через 1, 3, 6 месяцев от начала терапии ДНК HBV в крови не выявлялась. Таким образом, у больной констатирован ранний положительный вирусологический ответ на проводимую терапию.

Пример 3.

Больной Алексей Ф., 14 лет, № истории болезни 671.

Поступил в клинику института с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, головные боли.

Из анамнеза заболевания было установлено, что мальчик болен гепатитом С в течение 8 лет. Ранее проводилась противовирусная терапия препаратами интерферона

- вифероном, реафероном-ЕС-липинт - без эффекта. Регулярно получает курсы гепатопротективной, обменной терапии.

Наследственность не отягощена.

При поступлении - состояние по заболеванию средней степени тяжести.

По результатам биохимического анализа крови выявлено увеличение активности трансаминаз АЛАТ и АСАТ, соответствующее синдрому цитолиза 1 степени. По данным иммунограммы - иммунодефицитное состояние. ПЦР - выявлена РНК HCV 1×l0⁵ вир.ч./мл, генотип 1в.

При УЗИ печени - нерезкие диффузные изменения печени.

Показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови составил 0.32 у.е.

В лечении была назначена комбинированная противовирусная терапия парентеральным препаратом интерферона-α - интроном-А и индуктором интерферона - циклофероном.

При динамическом обследовании через 1, 3, 6 месяцев от начала терапии РНК HCV в крови выявлялась. Таким образом, у больного не наблюдалось положительного вирусологического ответа на проводимую терапию.

Пример 4.

Больной Сергей С, 10 лет, № истории болезни 2831.

Поступил в клинику института впервые, жалоб не предъявлял.

Из анамнеза заболевания было установлено, что мальчик болен гепатитом В в течение 9 лет. Этиотропная терапия не проводилась, в лечении периодически получал курсы гепатопротекторов.

Наследственность - не отягощена.

При поступлении - состояние по заболеванию средней степени тяжести. По результатам биохимического анализа крови активность трансаминаз АЛАТ и ACAT в пределах нормы, небольшая гипербилирубинемия до 29,3 мкмоль/л. По данным иммунограммы - иммунодефицитное состояние. Маркерный спектр - HbsAg положительный в титре 1:8192, HBeAg положительный. По ПЦР - выявлена ДНК HBV 2×10⁵ вир.ч./мл.

При УЗИ печени - нерезкие диффузные изменения печени; признаки холестаза.

Показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови составил 0,33 у.е.

В лечении была назначена комбинированная противовирусная терапия пероральным препаратом интерферона-α - реафероном-ЕС-липинт и индуктором интерферона - циклофероном.

При динамическом обследовании через 1, 3, 6 месяцев от начала терапии ДНК HBV в сыворотке крови выявлялась. Таким образом, у больного не наблюдалось раннего вирусологического ответа на проводимую терапию.

Техническим результатом решения поставленной задачи является обеспечение дифференцированного подхода к использованию интерферонотерапии для лечения вирусных гепатитов у детей.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к детской гастроэнтерологии, и может быть использовано для обеспечения дифференцированного подхода к использованию интерферонотерапии в лечении вирусных гепатитов у детей. Для осуществления способа до начала интерферонотерапии определяют показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови и при значении показателя ниже 0,31 у.е. прогнозируют эффективность терапии, а при значении 0,31 у.е. и выше - ее неэффективность. Использование изобретения позволяет повысить точность прогноза до начала интерферонотерапии.

Способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей, включающий определение иммунологических показателей крови ребенка, отличающийся тем, что в качестве иммунологического показателя крови определяют показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови до начала интерферонотерапии и при значении показателя ниже 0,31 у.е. прогнозируют эффективность терапии, а при значении 0,31 у.е. и выше - неэффективность терапии.