ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТА, ОБЛАДАЮЩАЯ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/14 A61K31/661 A61K9/48 A61P25/28 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием.

На сегодняшний день остро стоит проблема смертности от цереброваскулярных заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения смертность от цереброваскулярных заболеваний уступает лишь смертности от заболеваний сердца. Профилактика ишемических цереброваскулярных заболеваний - актуальная медико-социальная проблема, обусловленная их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и инвалидизации при ишемическом инсульте и сосудистой деменции. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации. В Российской Федерации и странах СНГ отмечается прогрессирующий рост заболеваемости этой патологией: примерно каждые 1,5 мин у кого-то из россиян впервые развивается инсульт. Заболеваемость инсультом в России составляет 450000 случаев в год: только в Москве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 случаев в сутки. Общая смертность от инсульта в 2001 г. составила 1,28 на 1000 человек (у мужчин - 1,15, у женщин - 1,38). Смертность от инсульта в нашей стране одна из самых высоких в мире: только в 2000 г. стандартизированный показатель составил 319,8 на 100000 человек. Данные показатели продолжают неуклонно расти. В разных странах смертность от ОНМК варьируется от 0,61 до 2,43 на 1000 населения. В России ОНМК занимают второе место в структуре общей смертности. В остром периоде инсульта умирают 30%, а в ближайший год после него - 45-48% больных. Высоки и показатели инвалидизации пациентов, перенесших ОНМК: 75-80% выживших утрачивают трудоспособность и нуждаются в длительной дорогостоящей медико-социальной помощи.

Современные требования к терапии подобных состояний определяют необходимость поиска и внедрения в практику новых высокоэффективных нейропротекторов с минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью.

Среди лекарственных средств с ноотропной активностью особое внимание отведено препаратам, усиливающим холинергические процессы. Данная группа ноотропов является наиболее перспективной, поскольку при применении данных препаратов для лечения цереброваскулярных заболеваний наблюдается наибольший положительный эффект. Кроме того, в отличие от антихолинэстеразных препаратов данная группа ноотропов почти лишена побочных эффектов.

Однако доля таких препаратов на Российском фармацевтическом рынке невелика. В настоящее время широкое распространение для лечения сосудистых заболеваний головного мозга различного генеза, последствий черепно-мозговых травм и когнититивных расстройств получили оригинальный препарат Глиатилин® (производитель Италфармако/Фармакор (Италия/Россия)) и его дженериковая версия Церепро® (производитель Верофарм(Россия)), содержащие в качестве действующего вещества холина альфосцерат. В связи с этим в настоящее время стоит задача расширения арсенала данных средств и внедрения в практику новых высокоэффективных нейропротекторов.

Холина альфосцерат обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Препарат активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, стимулирует умственную деятельность, улучшает концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию (Регистр лекарственных средств России (РЛС 2007 (15)). М.: «РЛС», 2007, с.973).

Автор настоящего изобретения поставил перед собой задачу разработать новую дженериковую версию лекарственного препарата Глиатилин® с минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью. По совокупности существенных признаков препарат Глиатилин® является наиболее близким к предлагаемому препарату и принят в качестве прототипа.

Поставленная задача решается тем, что автором настоящего изобретения было разработано получение оригинальной фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием и содержащей в качестве активного ингредиента холина альфосцерат в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители, отличающейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых носителей она содержит макрогол (полиэтиленгликоль 400) и повидон (пласдон или коллидон). Данная фармацевтическая композиция предпочтительно имеет следующее соотношение компонентов в пересчете на 100 мас.% всей композиции:

Холина альфосцерат 55,6-75% Макрогол (полиэтиленгликоль 400) 20-40% Повидон (пласдон или коллидон) 1,6-4,2% Вода очищенная до 100 мас.%

Согласно изобретению заявляемая фармацевтическая композиция выполнена в форме мягких желатиновых капсул. Капсулы мягкие желатиновые предпочтительно состоят из желатина медицинского, глицерина, метилпарабена, пропилпарабена, титана диоксида, железа оксида желтого (краситель), воды очищенной.

Подбор компонентов для заявленной лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.

Для придания особых технологических свойств заявляемой фармацевтической композиции автором изобретения было подобрано оригинальное соотношение (качественное и количественное) вспомогательных веществ.

В данной композиции в качестве вспомогательных веществ использованы макрогол (полиэтиленгликоль 400) и повидон (пласдон или коллидон).

Полиэтиленгликоль 400 (предпочтительно в количестве 20-40% на 100 мас.% всей композиции) используется в составе фармацевтической композиции как наполнитель и придает пластичность и подвижность массе, за счет чего уменьшаются потери при капсулировании.

Повидон (пласдон или коллидон) (предпочтительно в количестве 1,6-4,2% на 100 мас.% всей композиции) используется в качестве стабилизатора и способствует сохранению свойств фармацевтической композиции при длительном хранении. Кроме того, повидон способствует лучшему растворению активного вещества (холином альфосцерата) в воде за счет образования растворимого комплекса повидона с холином альфосцератом.

Технический результат заявленного изобретения заключается, во-первых, в расширении арсенала лекарственных средств, обладающих ноотропной активностью и холиномиметическим действием, а также в получении стабильной в течение длительного времени лекарственной формы указанного выше лекарственного средства (4 года, в отличие от капсул в соответствии с прототипом, срок хранения которых составил около 3 лет) с минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью.

Представленный ниже пример иллюстрирует (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждает возможность получения заявляемой фармацевтической композиции.

В мерную колбу объемом 1000 мл помещают полиэтиленгликоль 400, предпочтительно в количестве 20-40%, и добавляют расчетное количество воды очищенной (до 100%).

В чистые емкости взвешивают на весах:

холина альфосцерат, предпочтительно 55,6-75% (активное вещество и все вспомогательные компоненты используются для составов I, II, III в количествах в соответствии с таблицей);

- повидон (пласдон или коллидон) (предпочтительно 1,6-4,2%);

В реактор при перемешивании последовательно помещают повидон (пласдон или коллидон), перемешивают в течение 5-10 мин до полного растворения. К полученному раствору прибавляют холина альфосцерат, перемешивают в течение 10 мин до полного растворения компонентов.

Получают фармацевтическую композицию в виде раствора, который передают на стадию капсулирования. Процесс капсулирования проводится по стандартной процедуре.

Соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей композиции. Выход на стадии составляет 99,0%. Таким образом, способ позволяет получить заявляемую фармацевтическую композицию с максимально возможным выходом.

  Состав I Состав II Состав III Холина альфосцерат, мг 200 480 800 Макрогол (полиэтиленгликоль 400) 144 130 216,8 Повидон (пласдон или коллидон), мг 6 15 44,8 Вода очищенная, мг 10 15 5,1

Было проведено сравнительное токсикологическое исследование капсулированной лекарственной формы холина альфосцерата, полученной по заявляемой фармацевтической композиции, и стандартного образца (оригинальный препарат Глиатилин® (производитель Италфармако/Фармакор (Италия/Россия)).

Подострый эксперимент проведен на 50 нелинейных крысах-самцах со средней массой тела 226±6 г. Сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно в дозах 10,0 (терапевтическая) и 100,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель.

По результатам эксперимента не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта у подопытных животных при воздействии обоих препаратов. Сравниваемые препараты не оказывали существенного влияния на прирост массы тела и другие интегральные показатели. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии различий со стороны периферической крови, липидной и углеводной функций печени, а также выделительной функции почек.

Таким образом, в изученных дозах экспериментально подтверждена безопасность заявленной фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием (препарат-прототип Глиатилин®).

Кроме того, в результате проведенных исследований неожиданно было обнаружено, что заявляемая по настоящему изобретению фармацевтическая композиция обладает улучшенной, по сравнению с препаратом-прототипом биодоступностью. Биодоступность холина альфосцерата, входящего в состав заявляемой фармацевтической композиции, измеренная с помощью меченного ¹⁴С-изотопа углерода, составила - 88-91%, что на 7-10% выше препарата по прототипу. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, ТС_mах - 1 ч. Терапевтическая концентрация в плазме - 10-20 нг/мл. При парентеральном введении объем распределения - 5,3 л/кг, Т_1/2 - 4,74-5 ч. Легко проникает через гистогематические барьеры.

Автор настоящего изобретения отмечает, что вероятно более высокая биодоступность заявляемой фармацевтической композиции обусловлена оригинальным составом вспомогательных веществ. Вследствие присутствия в заявляемой фармацевтической композиции полиэтиленгликоля 400 (предпочтительно в количестве 20-40% на 100 мас.% всей композиции) и повидона (пласдон или коллидон) (предпочтительно в количестве 1,6-4,2% на 100 мас.% всей композиции) обеспечивается улучшенное проникновение активного вещества (холина альфосцерата) и тем самым увеличивается его биодоступность.

Фармацевтическая композиция, заявляемая в соответствии с настоящим изобретением, может применяться для лечения и профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм по следующим показаниям: черепно-мозговая травма с преимущественно стволовым уровнем поражения (острый период), цереброваскулярная недостаточность, дисциркулярная энцефалопатия, психоорганический синдром на фоне дегенеративных заболеваний и инволюционных процессов головного мозга, мультиинфарктная деменция, болезнь Альцгеймера, инфаркт мозга, снижение памяти.

Введение человеку заявляемой фармацевтической композиции осуществляют внутримышечно или внутривенно.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием. Предложена оригинальная фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента холина альфосцерат в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых носителей она содержит макрогол (полиэтиленгликоль 400) и повидон (пласдон или коллидон). Также предложен способ ее получения, который позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. Фармацевтическая композиция, полученная заявленным способом, обладает минимальными побочными эффектами, улучшенной биодоступностью и сохраняет свою стабильность при длительном хранении. Изобретение может быть использовано для лечения или профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Капсулированная фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, содержащая в качестве активного ингредиента холина альфосцерат в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых носителей она содержит 20-40% макрогола (полиэтиленгликоль 400) и 1,6-4,2% повидона (пласдона или коллидона).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание холина альфосцерата составляет 55,6-75 мас.%.

3. Способ получения капсулированной фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием и содержащей в качестве активного ингредиента холина альфосцерат в терапевтически эффективном количестве, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
а) в мерную колбу объемом 1000 мл помещают полиэтиленгликоль 400 и добавляют расчетное количество воды очищенной (до 100%);
б) взвешивают на весах холина альфосцерат и повидон;
в) в реактор при перемешивании последовательно помещают повидон (пласдон или коллидон), перемешивают в течение 5-10 мин до полного растворения;
г) к полученному на стадии в) раствору прибавляют холин альфосцерат и перемешивают в течение 10 мин до полного растворения компонентов;
д) осуществляют стадию капсулирования и получают фармацевтическую композицию по любому из пп.1,2.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии а) в мерную колбу помещают полиэтиленгликоль 400 в количестве 20-40 мас.%.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии б) взвешивают 55,6-75 мас.% холина альфосцерата и 1,6-4,2 мас.% повидона;

6. Способ лечения/профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм, отличающийся тем, что осуществляют введение внутрь фармацевтической композиции по любому из пп.1, 2.

7. Способ лечения/профилактики заболеваний ЦНС по п.6, отличающийся тем, что к заболеваниям ЦНС относятся цереброваскулярная недостаточность, дисциркулярная энцефалопатия, психоорганический синдром на фоне дегенеративных заболеваний и инволюционных процессов головного мозга, мультиинфарктная деменция, болезнь Альцгеймера, инфаркт мозга, снижение памяти.

8. Способ лечения/профилактики по п.6, отличающийся тем, что черепно-мозговая травма представляет собой черепно-мозговую травму с преимущественно стволовым уровнем поражения (острый период).