ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ХОЛИН АЛЬФОСЦЕРАТА В ФОРМЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (ХОЛИТИЛИН), ОБЛАДАЮЩАЯ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ/ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС И ПОСЛЕДСТВИЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВЫХ ТРАВМ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/685 A61K47/32 A61K9/08 A61P25/28 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием.

Сосудистые заболевания мозга - актуальная медицинская и социальная проблема. На сегодняшний день в мире около 9 миллионов человек страдают цереброваскулярными болезнями. Основное место среди них занимают инсульты, каждый год поражающие от 5,6 до 6,6 миллионов человек и уносящие 4,6 миллиона жизней; смертность от цереброваскулярных заболеваний уступает лишь смертности от заболеваний сердца и опухолей различных локализаций и достигает в экономически развитых странах 11-12%.

Острые нарушения мозгового кровообращения сокращают длительность предстоящей жизни мужчин на 1,62-3,41, а женщин на 1,07-3,02 года. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении больных с ОНМК, приведшие к значительному снижению летальности, одной из ведущих проблем при данном заболевании остается высокий процент инвалидности (до 80%). В связи с этим актуальными вопросами являются повышение эффективности и дальнейшее совершенствование системы нейрореабилитации [1].

В Российской Федерации и странах СНГ отмечается прогрессирующий рост заболеваемости этой патологией: примерно каждые 1,5 мин у кого-то из россиян впервые развивается инсульт. Заболеваемость инсультом в России составляет 450000 случаев в год: только в Москве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 случаев в сутки. Общая смертность от инсульта в 2001 г. составила 1,28 на 1000 человек (у мужчин - 1,15, у женщин - 1,38). Смертность от инсульта в нашей стране одна из самых высоких в мире: только в 2000 г. стандартизированный показатель составил 319,8 на 100000 человек. Данные показатели продолжают неуклонно расти. В разных странах смертность от ОНМК варьируется от 0,61 до 2,43 на 1000 населения. В России ОНМК занимают второе место в структуре общей смертности. В остром периоде инсульта умирают 30%, а в ближайший год после него - 45-48% больных. Высоки и показатели инвалидизации пациентов, перенесших ОНМК: 75-80% выживших утрачивают трудоспособность и нуждаются в длительной, дорогостоящей медико-социальной помощи.

Современные требования к терапии подобных состояний определяют необходимость поиска и внедрения в практику новых высокоэффективных нейропротекторов с минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью.

Среди лекарственных средств с ноотропной активностью особое внимание отведено препаратам, усиливающим холинергические процессы. Данная группа ноотропов является наиболее перспективной, поскольку при применении данных препаратов для лечения цереброваскулярных заболеваний наблюдается наибольший положительный эффект. Кроме того, в отличие от антихолинэстеразных препаратов, данная группа ноотропов почти лишена побочных эффектов.

В настоящее время среди зарегистрированных и разрешенных к медицинскому применению препаратов на Российском фармацевтическом рынке широкое распространение для лечения сосудистых заболеваний головного мозга различного генеза, последствий черепно-мозговых травм и когнитивных расстройств получили оригинальный препарат Глиатилин^® (производитель Италфармако/Фармакор (Италия/Россия)) и его дженериковые версии Церепро^® (производитель Верофарм (Россия)) и Церетон^® (производитель Сотекс (Россия)), содержащие в качестве действующего вещества холин альфосцерат.

Холин альфосцерат обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Препарат активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, стимулирует умственную деятельность, улучшает концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию (Регистр лекарственных средств России (РЛС 2007 (15)). М.: «РЛС», 2007, с.973).

Автор настоящего изобретения поставил перед собой задачу разработать новую дженериковую версию лекарственного препарата Глиатилин^® в форме раствора для инъекций с минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью. По совокупности существенных признаков препарат Глиатилин^® является наиболее близким к предлагаемому препарату и принят в качестве прототипа.

Применение фармацевтического препарата в инъекционной форме имеет ряд преимуществ перед другими формами применения, а именно: более быстрое действие фармацевтически активного вещества из-за непосредственного введения препарата в кровь пациента, отсутствие раздражающего воздействия препарата на органы желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев применение инъекционной формы фармацевтического препарата оказывается весьма эффективно в случае невозможности его приема внутрь.

Поставленная задача решается тем, что в соответствии с настоящим изобретением автором был разработан и успешно испытан состав (фармацевтическая композиция) лекарственного препарата с торговым названием Холитилин^® (Свидетельство №302122 от 15.10.2004) в форме раствора для инъекций, содержащего в качестве действующего вещества холин альфосцерат.

Данная фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием и содержащая в качестве активного ингредиента холин альфосцерат в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, отличается тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя она содержит повидон (пласдон или коллидон) и предпочтительно имеет следующее соотношение компонентов в пересчете на 100 мас.% всей композиции:

Холин альфосцерат 18,75-52,5% Повидон (пласдон или коллидон) 0,2-0,8% Вода для инъекций до 100 мас.%

Подбор компонентов для заявленной лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.

В данной композиции в качестве вспомогательного вещества использован повидон (пласдон или коллидон).

Повидон (пласдон или коллидон) (предпочтительно в количестве 0,2-0,8% на 100 мас.% всей композиции) используется в качестве стабилизатора и способствует сохранению свойств фармацевтической композиции при длительном хранении. Кроме того, повидон способствует лучшему растворению активного вещества (холин альфосцерата) в воде за счет образования растворимого комплекса повидона с холин альфосцератом.

Технический результат заявленного изобретения заключается в получении стабильной в течение длительного времени лекарственной формы указанного выше лекарственного средства (6 лет в отличие от ампул в соответствии с прототипом, срок хранения которых составил около 5 лет) с минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью. Стабильность и длительность хранения раствора холин альфосцерата определяли после вскрытия и хранения ампул при комнатной температуре и относительной влажности воздуха 60%.

Также было обнаружено, что при применении препарата Холитилин^® (раствор для инъекций) достигаются значительные улучшения и нормализация когнитивных функций у 85% пациентов, что является несравненно более высоким показателем, чем при пероральном приеме препарата Холитилин^® (желатиновые капсулы) с аналогичной суммарной дозой холин альфосцерата в течение 3-6 мес 3 раза в сутки (в соответствии с инструкцией к применению).

Представленный ниже пример иллюстрирует (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждает возможность получения заявляемой фармацевтической композиции.

В чистых емкостях взвешивают на весах:

холин альфосцерат, предпочтительно 18,75% (187,5 мг) - 52,5% (525 мг) (все компоненты используются для составов I, II, III в количествах в соответствии с таблицей);

повидон (пласдон или коллидон) (предпочтительно 0,2% (2 мг) - 0,8% (8 мг)).

В мерную колбу объемом 1000 мл помещают пласдон или коллидон (2-8 мг) и добавляют расчетное количество воды для инъекций (до 100%).

В мерную колбу при перемешивании последовательно помещают повидон (пласдон или коллидон), перемешивают в течение 10-15 мин при комнатной температуре до полного растворения компонентов. К полученному раствору прибавляют холин альфосцерат, перемешивают в течение 10-15 мин при комнатной температуре до полного растворения компонентов.

Отбирают пробу раствора для определения значения рН и полноты растворения. Значение pH раствора должно быть от 5,5 до 7,0. В случае необходимости доводят значение pH 0,2 М раствором натрия гидроксида.

Получают фармацевтическую композицию в виде раствора и передают на стадию ампулирования.

Соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей композиции. Выход на стадии составляет 97,0%.

Таблица   Состав I Состав II Состав III Холин альфосцерат, мг 187,5 250 525 Повидон (пласдон или коллидон), мг 2 4 8 Вода очищенная, мг 810,5 746 467

Было проведено сравнительное токсикологическое исследование инъекционной формы раствора холин альфосцерата, полученной по заявляемой фармацевтической композиции, и стандартного образца (оригинальный препарат Глиатилин^® (производитель Италфармако/Фармакор (Италия/Россия)).

Подострый эксперимент проведен на 55 нелинейных крысах-самцах со средней массой тела 225±6 г. Сравниваемые препараты вводили внутривенно в дозах 10,0 (терапевтическая) и 100,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель.

По результатам эксперимента сравниваемые препараты не оказывали существенного влияния на прирост массы тела и другие интегральные показатели. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии различий со стороны периферической крови, липидной и углеводной функций печени, а также выделительной функции почек.

Таким образом, в изученных дозах экспериментально подтверждена безопасность заявленной фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием.

Кроме того, в результате проведенных исследований неожиданно было обнаружено, что заявляемая по настоящему изобретению фармацевтическая композиция обладает улучшенной, по сравнению с препаратом-прототипом, биодоступностью. Биодоступность холин альфосцерата, входящего в состав заявляемой фармацевтической композиции и препарата по прототипу, изучали на кроликах-самцах (порода Шиншилла) с массой тела 2,55+/-0,15 кг на протяжении 24 часов после однократного введения в/м и в/в в дозе 25 мг/кг. После перорального введения препаратов кровь отбирали из краевой вены уха кролика через 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 7 и 24 часа после введения препарата. Анализ проб с целью определения концентрации холин альфосцерата в образцах осуществляли методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе модели LC-6A (Shimadzu-Europe GmbH, Германия). Биодоступность заявляемой фармацевтической композиции по результатам эксперимента составила - 91-94%, что на 9-12% выше препарата по прототипу. При введении внутримышечно или внутривенно быстро и полностью всасывается. TC_max - 0,5 ч. Терапевтическая концентрация в плазме составила 15-25 мг/мл. Время полувыведения Т_1/2 - 3-4 ч.

Фармацевтическая композиция, заявляемая в соответствии с настоящим изобретением, может применяться для лечения и профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм по следующим показаниям: черепно-мозговая травма с преимущественно стволовым уровнем поражения (острый период), цереброваскулярная недостаточность, дисциркулярная энцефалопатия, психоорганический синдром на фоне дегенеративных заболеваний и инволюционных процессов головного мозга, мультиинфарктная деменция, болезнь Альцгеймера, инфаркт мозга, снижение памяти.

Введение человеку заявляемой фармацевтической композиции осуществляют внутримышечно или внутривенно.

Источники информации

1. А.Ю.Суворов, Ю.В.Нивина, О.В.Панина, Г.Е.Иванова. Российский Государственный медицинский университет. Кафедра реабилитации, спортивной медицины и физической культуры с курсом физиотерапии, лечебной физкультуры и спортивной медицины ФУВ. Зав. кафедрой - д.м.н., акад. РАЕН, профессор Б.А.Поляев «К вопросу о вертикализации больных с церебральным инсультом в остром периоде».

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции холин альфосцерата в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента холина альфосцерат в терапевтически эффективном количестве и в качестве фармацевтически приемлемого носителя - повидон (пласдон или коллидон) в количестве 0,2-0,8 мас.% в пересчете на 100% всей композиции. Фармацевтическая композиция по изобретению используется для лечения или профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм. Фармацевтическая композиция по изобретению сохраняет свою стабильность при длительном хранении, обладает минимальными побочными эффектами, улучшенной биодоступностыо. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, содержащая в качестве активного ингредиента холина альфосцерат в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя она содержит повидон (пласдон или коллидон) в количестве 0,2% - 0,8 мас.% в пересчете на 100% всей композиции.

2. Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций по п.1, отличающаяся тем, что содержание холина альфосцерата составляет 18,75%-52,5 мас.% в пересчете на 100% всей композиции.

3. Способ лечения/профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм, отличающийся тем, что осуществляют введение внутрь фармацевтической композиции по п.1 или 2.

4. Способ лечения/профилактики заболеваний ЦНС по п.3, отличающийся тем, что к заболеваниям ЦНС относятся цереброваскулярная недостаточность, дисциркулярная энцефалопатия, психоорганический синдром на фоне дегенеративных заболеваний и инволюционных процессов головного мозга, мультиинфарктная деменция, болезнь Альцгеймера, инфаркт мозга, снижение памяти.

5. Способ лечения/профилактики по п.3, отличающийся тем, что черепно-мозговая травма представляет собой черепно-мозговую травму с преимущественно стволовым уровнем поражения (острый период).