ТЕКСТИЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ОСТАНОВКИ КРОВОТЕЧЕНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61L15/28 A61K38/36 A61L15/32 A61K31/197 A61L15/38 A61P7/04 A61K47/38 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) средств на основе частично окисленной целлюлозы.

В патенте РФ №2235539 (прототип) описан способ получения порошкообразного материала для остановки кровотечений, который включает смешивание в водной среде основы - частично окисленной целлюлозы - с факторами свертывания крови, например тромбином и фибриногеном, к названным веществам дополнительно прибавляют желатин, ε-аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу в форме полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6%, при следующих соотношениях между компонентами:

диальдегидцеллюлоза 1 г фибриноген 18-22 мг желатин 27+33 мг ε-аминокапроновая кислота 45-55 мг лизоцим 9,5-10,5 мг тромбин 350 ед. вода 6,5 мл

Компоненты выдерживают до полного ковалентного связывания лекарственных средств с диальдегидцеллюлозой с последующим высушиванием и размалыванием в порошок.

Известный способ имеет существенные недостатки, к которым следует прежде всего отнести сложный и громоздкий технологический процесс. С целью предупреждения взаимодействия тромбина и фибриногена процесс получения препарата ведут в две стадии. Отдельно готовят раствор фибриногена, ε-аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатина в половинном от общего количества воды и раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатина в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4 часов по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу. Дополнительное введение желатина, ε-аминокапроновой кислоты и лизоцима объясняется следующими причинами: ε-аминокапроновая кислота - вещество, угнетающее фибринолиз. Блокируя активаторы плазминогена и частично угнетая действие плазмина, аминокапроновая кислота может оказывать специфическое кровоостанавливающее действие при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Лизоцим оказывает бактериолитическое действие, обладает способностью разрушать полисахариды микробной оболочки. Желатин представляет собой продукт денатурации коллагена под действием нагревания или в присутствии солей, образующийся в процессе разрушения тройной спирали коллагена. Гелеобразный, растворимый в воде желатин отличается тем, что содержит отдельные α-цепочки, богатые остатками лизина и пролина (или гидроксипролина); последние аминокислоты, как известно, обладают ранозаживляющим действием.

Известный гемостатик не лишен недостатков. Способ получения включает многостадийность и длительность процесса, а также сложность состава.

Задачей настоящего изобретения является разработка кровоостанавливающего материала на основе частично окисленной целлюлозы и способа его получения, который был бы лишен перечисленных выше недостатков.

Указанная задача достигается следующим образом.

Углубленные исследования показали, что присутствие в материале для "остановки кровотечений тромбина и фибриногена не является обязательным. В крови нормальных людей и животных эндогенные фибриноген и тромбин находятся в количествах, достаточных при легких травмах и ранениях для самопроизвольной остановки кровотечений. При тяжелых операциях, травмах и ранениях, конечно, необходимо введение в перевязочный материал дополнительных факторов свертывания крови, таких как ε-аминокапроновая кислота и желатиноль. Дополнительные исследования показали, что для обеспечения полной стерильности такого материала достаточно 5 мг бактериолитика лизоцима на 1 г носителя.

Выведение из состава композиции тромбина и фибриногена и снижение в 2 раза содержания лизоцима позволило значительно упростить технологический процесс производства нового гемостатика и удешевить конечный продукт.

- Дополнительное, можно сказать психологическое, преимущество нового материала состоит в том, что во многих странах все большее количество врачей и пациентов с настороженностью относится к использованию препаратов, получаемых из организма людей и животных из-за опасности внесения пациенту опасных для здоровья веществ и вирусов.

Желатин, имеющий молекулярную массу 50-70 тыс., в новом гемостатике заменен на желатиноль - продукт частичного расщепления пищевого желатина с молекулярной массой 20±5 тыс., выпускаемый в виде 8% раствора в изотоническом растворе натрия хлорида. Такая замена придает материалу большую мягкость и драпируемость.

Таким образом, предложенный новый материал для остановки кровотечений имеет следующие характеристики: степень окисления диальдегидцеллюлозы 6,5±0,33% при следующих соотношениях компонентов:

диальдегидцеллюлоза 1г желатиноль 60±3 мг (0,75 мл); ε-аминокапроновая кислота 50±2,5 мг; лизоцим 5±0,25 мг; вода 5,75 мл.

Все компоненты растворяют в воде одновременно, диальдегидцеллюлозу выдерживают в растворе 1,5-2 часа (что в 2 раза короче, чем в известном способе), отжимают, высушивают на воздухе, разрезают на салфетки требуемого размера, упаковывают и стерилизуют гамма-облучением в дозе 25 кГр.

При травмах, сопровождающихся повреждением не только капилляров, но и мелких артерий, гемостатического действия факторов свертывания крови может оказаться недостаточно для быстрой остановки кровотечений. В этом случае новый текстильный материал целесообразно скрепить, например, швейным способом с впитывающим слоем и эластичным бинтом, создающим давление 60 мм ртутного столба, что обеспечивает уменьшение просвета сосудов в области раны в 2 раза.

К отдаленному концу эластичного бинта длиной около 40 см крепятся крючки для закрепления бинта. К повязке, с другой стороны, крепится полоска лейкопластыря шириной около 5 см. Лейкопластырь накладывают на неповрежденную кожу рядом с раной. Повязка с гемостатическим и впитывающим слоями накладывается на рану и фиксируется двумя-тремя турами эластичного бинта и закрепляется крючками. Степень компрессии можно регулировать натяжением эластичного бинта.

Изобретение иллюстрируется на примерах его осуществления.

Пример 1.

Образец 1. В 575 мл дистиллированной воды растворяли последовательно 5 г ε-аминокапроновой кислоты, 75 мл желатиноля (6,0 г) и 0,5 г лизоцима при комнатной температуре, после полного растворения компонентов в раствор помещали 100 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 1,5% в виде полотна и выдерживали в течение 2 часов. Потом полотно отжимали, сушили на воздухе (до остаточной влажности не более 10%), раскраивали на 4-слойные салфетки весом около 1,0 г и размером 7,5×5,0 см, запаивали в полиэтиленовые пакеты и стерилизовали гамма-облучением в дозе 25 кГр.

Пример 2.

Образец 2. В 575 мл дистиллированной воды растворяли последовательно 5 г ε-аминокапроновой кислоты, 75 мл желатиноля и 0,5 г лизоцима, помещали в раствор 100 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 3,0% в виде полотна, выдерживали в течение 2 часов при комнатной температуре, отжимали, сушили на воздухе до остаточной влажности не более 10%, разрезали на 4-слойные салфетки весом около 1 г и размером 7,5×5,0 см, запаивали в полиэтиленовые пакеты и стерилизовали гамма-облучением в дозе 25 кГр.

Пример 3.

Образец 3. В 575 мл дистиллированной воды растворяли последовательно 5 г ε-аминокапроновой кислоты, 75 мл желатиноля и 0,5 г лизоцима при комнатной температуре, после полного растворения компонентов в раствор помещали 100 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 6,5% в виде полотна и выдерживали в течение 2 часов. Потом полотно отжимали, сушили на воздухе до остаточной влажности не более 10%, раскраивали на салфетки весом около 1 г и размером 7,5×5,0 см, запаивали в полиэтиленовые пакеты и стерилизовали гамма-облучением в дозе 25 кГр.

Пример 4.

Образец 4. В 650 мл дистиллированной воды растворяли последовательно 5 г ε-аминокапроновой кислоты, 75 мл желатиноля и 0,5 г лизоцима при комнатной температуре, после полного растворения компонентов в раствор помещали 100 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 12% в виде полотна и выдерживали в течение 2 часов. Потом полотно отжимали, сушили на воздухе до остаточной влажности не более 10%, раскраивали на салфетки весом около 1 г и размером 7,5×5,0 см, запаивали в полиэтиленовые пакеты и стерилизовали гамма-облучением в дозе 25 кГр.

Влияние полученных образцов на остановку кровотечения в эксперименте на кроликах показано в таблице.

Как видно из таблицы, лучшие результаты были получены при использовании для остановки кровотечения салфеток, содержащих на 1 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 6,5%, желатиноля 60 мг (75 мл), лизоцима 5 мг и ε-аминокапроновой кислоты 5 мг.

На группе добровольцев из 25 человек текстильный материал для остановки кровотечений был испытан при колотых, резаных ранах, пулевых, минно-осколочных ранениях, размозженных ранах и других травмах, сопровождавшихся местными кровотечениями. Во всех случаях время полной остановки кровотечения составило 60±3 секунды.

Приложение: Пример 5.

При получении текстильного материала для остановки кровотечений используют медицинскую марлю. В реактор заливают 3,3 л дистиллированной воды, включают мешалку и добавляют 121,875 г йодной кислоты. В другой реактор заливают 3,3 л дистиллированной воды, включают мешалку и добавляют 20,31 г едкого натра. Оба раствора перемешивают до полного растворения кислоты и щелочи в течение 5-15 мин. Затем раствор щелочи приливают при перемешивании к раствору кислоты в течение 3-6 мин. В полученный раствор перйодата натрия помещают 1 кг медицинской хлопчатобумажной марли в виде полотна и выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 14 часов. После активации полотно отжимают, промывают 4 раза дистиллированной водой по 10 л, снова отжимают и высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не выше 10% при комнатной температуре.

Степень окисления марли составляет 6,5%.

Таблица Характеристика образцов Время остановки кровотечений, сек Степень гемолиза, % Степень окисления носителя, % Факторы свертывания крови 1,5 Желатиноль 60 мг/ч 118±15 2   (0,75 мл 8% раствора)       ε-аминокапроновая кислота-       - 50 мг/ч       Лизоцим - 5 мг/ч     3,0 Желатиноль 60 мг/ч 92±10 10   (0,75 мл 8% раствора)       ε-аминокапроновая кислота-       - 50 мг/ч       Лизоцим - 5 мг/ч     6,5 Желатиноль 60 мг/ч 60±3 15   (0,75 мл 8% раствора)       ε-аминокапроновая кислота-       - 50 мг/ч       Лизоцим - 5 мг/ч     12,0 Желатиноль 60 мг/ч 60±3 35   (0,75 мл 8% раствора)       ε-аминокапроновая кислота-       - 50 мг/ч       Лизоцим - 5 мг/ч     Контроль - 228±30 -

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) средств на основе частично окисленной целлюлозы. Материал для остановки кровотечений содержит диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 6,5±0,33% 1 г, желатиноль 60±3 мг (0,75 мл), ε-аминокапроновую кислоту 50±0,25 мг, лизоцим 5±0,25 мг, вода 5,75 мл. Способ получения текстильного материала, обладающего кровоостанавливающим действием, заключается в том, что в дистиллированной воде растворяют последовательно ε-аминокапроновую кислоту, желатиноль и лизоцим при комнатной температуре, после полного растворения компонентов в полученный раствор помещают диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 6,5%±0,33% в виде полотна и выдерживают в течение 2 часов, далее полотно отжимают, сушат на воздухе до остаточной влажности не более 10% и раскраивают на салфетки весом около 1 г и размером 7,5×5,0 см, затем запаивают в полиэтиленовые пакеты и стерилизуют гамма-облучением в дозе 25 кГр. Кроме того, для остановки кровотечений из глубоких колотых, пулевых и минно-осколочных ран сложной конфигурации полученный материал размалывают в роторно-ударной мельнице до состояния корпии (ваты). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Текстильный материал для остановки кровотечений, состоящий из частично окисленной диальдегидцеллюлозы в виде полотна с химически иммобилизованными на ней фактором свертывания крови - ε-аминокапроновой кислотой, бактериолитическим ферментом лизоцимом и дистиллированной воды, отличающийся тем, что в качестве частично окисленной целлюлозы он содержит диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 6,5±0,33% и дополнительно желатиноль при следующем содержании компонентов:
диальдегидцеллюлоза   со степенью окисления 6,5±0,33% 1 г желатиноль 60±3 мг (0,75 мл) ε-аминокапроновая кислота 50±0,25 мг лизоцим 5±0,25 мг вода 5,75 мл

2. Способ получения текстильного материала, обладающего кровоостанавливающим действием, предусматривающий смешивание в водной среде основы - частично окисленной целлюлозы с е аминокапроновой кислотой и лизоцимом, отличающийся тем, что в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 6,5±0,33%, при этом отдельно в дистиллированной воде растворяют последовательно ε- аминокапроновую кислоту, желатиноль и лизоцим при комнатной температуре, после полного растворения компонентов в полученный раствор помещают диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 6,5%±0,33% в виде полотна и выдерживают в течение 2 ч, далее полотно отжимают, сушат на воздухе до остаточной влажности не более 10% и раскраивают на салфетки весом около 1 г и размером 7,5×5,0 см, затем запаивают в полиэтиленовые пакеты и стерилизуют гамма-облучением в дозе 25 кГр.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что для остановки кровотечений из глубоких колотых, пулевых и минно-осколочных ран сложной конфигурации полученный материал размалывают в роторно-ударной мельнице до состояния корпии (ваты).