Данная заявка притязает на преимущество предварительной заявки на патент Соединенных Штатов с порядковым номером 60/635352, зарегистрированной 10 декабря 2004 г., содержание которой включено в этом описании путем ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Зубной налет представляет собой мягкие отложения, которые образуются на поверхности зубов. Обычно полагают, что зубной налет образуется в качестве побочного продукта бактериального роста и содержит плотный микробный слой, состоящий из множества микроорганизмов, внедренных в полисахаридную матрицу. Налет прочно прилипает к поверхностям зубов, особенно вдоль неровных и шероховатых поверхностей, и типично его находят на краевой десне, в трещинах зубной эмали и на поверхности наросшего зубного камня.
Гингивит представляет собой воспаление или инфекцию десен и альвеолярных костей, которые поддерживают зубы. Как правило, полагают, что гингивит вызван бактериями во рту (особенно бактериями, вызываемыми образованием налета) и токсинами, образованными в качестве побочных продуктов из бактерий. Периодонтит, как обычно полагают, возникает там, где неудаленный налет затвердевает, превращаясь в зубной камень (зубные плотные отложения), который оказывает влияние на периодонтальные связки. Периодонтит представляет собой постепенно ухудшенное состояние заболевания по сравнению с гингивитом. Поскольку налет и зубной камень продолжают постепенно увеличивать свою толщину, десны начинают отходить от зубов и образуются карманы между зубами и деснами, которые в конечном счете могут привести к разрушению кости и периодонтальной связки. Такие реакции приводят к разрушению поддерживающей структуры, к постоянной инфицированности и, потенциально, к последующей потере зубов.
Налет, образованный вдоль поверхностей зубов, таким образом, обеспечивает локус для образования зубного камня или зубных плотных отложений. Зубной камень, или зубные плотные отложения, представляют собой плотное минерализованное твердое вещество, образуемое на зубах, когда кристаллы фосфата кальция осаждаются на пелликуле и внеклеточном матриксе зубного налета и достаточно плотно упакованные вместе в агрегаты превращаются в кристаллический гидроксиапатит, который становится устойчивым к деформации. Регулярная чистка зубов способствует предотвращению быстрого увеличения толщины (наращивания) таких отложений, но даже регулярная чистка зубов не является достаточной для удаления зубных плотных отложений, которые прилипают к зубам. Пока не существует полного согласия в отношении пути, по которому осажденный кальций и ортофосфат в конечном счете становятся кристаллическим материалом, называемым гидроксиапатитом (HAP), обычно устанавливают, что при более высоких насыщениях (выше критического предела насыщения) предшественник кристаллического HAP представляет собой аморфный или микрокристаллический фосфат кальция. «Аморфный фосфат кальция», хотя имеет отношение к гидроксиапатиту, отличается от него строением атома, морфологией частиц и стехиометрией. Агенты, которые эффективно мешают росту кристаллов HAP, будут эффективными в качестве антикалькулезных агентов. Один предполагаемый механизм, по которому многие антикалькулезные агенты ингибируют образование зубного камня, включает увеличение барьера энергии активации, соответственно ингибирование превращения предшественника - аморфного фосфата кальция в HAP. Исследования показали, что существует хорошая корреляция между способностью соединения предотвращать рост кристаллов HAP in vitro и способностью предотвращать кальцификацию in vivo, при условии, что соединение является стабильным и инертным по отношению к другим соединениям композиции для ухода за полостью рта и к слюне в полости рта.
Таким образом, желательно иметь композицию для ухода за полостью рта, которая уничтожает налет посредством соединения с антибактериальной активностью и дополнительно предупреждает и предотвращает образование зубного камня. Трудно предсказать антиналетную эффективность антибактериальных соединений при внедрении в носитель для доставки и особенно в композиции для ухода за полостью рта, имеющие другие активные ингредиенты, такие как агенты, предупреждающие появление зубных плотных отложений. Например, было обнаружено, что катионные антибактериальные соединения, такие как хлоргексидин, хлорид бензотония и хлорид цетилпиридиния, и неионогенные антибактериальные соединения, такие как галогенированные гидроксидифениловые простые эфиры, включая Триклозан, обычно являются неэффективными, когда в композицию включают анионные поверхностно-активные вещества или анионные активные ингредиенты (например, фосфаты, предупреждающие появление зубных плотных отложений). Часто имеет место негативное взаимодействие между антибактериальным агентом и другими активными ингредиентами или другими компонентами в носителе для доставки композиции для ухода за полостью рта, что снижает эффективность действия таких композиций для ухода за полостью рта, включая зубную пасту и растворы для полоскания полости рта. Особенно это верно для многих систем, предупреждающих появление зубных плотных отложений, потому что обычно они представляют собой анионные соединения и имеют склонность негативно взаимодействовать с антибактериальными агентами, что снижает эффективность и/или биологическую усвояемость антибактериальных и/или антикалькулезных активных ингредиентов.
Несмотря на эффективность некоторых антибактериальных агентов существует постоянный интерес в области ухода за полостью рта к композициям для ухода за полостью рта, которые улучшают лечение как при образовании налета, так и при образовании зубных плотных отложений. Таким образом, существует необходимость высокоэффективной антибактериальной, антиналетной и антикалькулезной композиции для ухода за полостью рта для предотвращения или ослабления заболеваний в полости рта, в которой отсутствует негативное взаимодействие между ингредиентами.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в целом относится к антиналетной и антикалькулезной композиции для ухода за полостью рта, содержащей стабильную и эффективную комбинацию антибактериального агента, включающего экстракт магнолии (Magnolia officinalis) и антикалькулезную систему.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают стабильную антиналетную, антикалькулезную и антигингивитную композицию для ухода за полостью рта, содержащую безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего, по меньшей мере, одно активное соединение из экстракта магнолии, а также безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, включающей тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP). TSPP присутствует в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, и STPP присутствует в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 10% исходя из общей массы композиции. Композиция для ухода за полостью рта также содержит носитель, приемлемый для перорального введения.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ухода за полостью рта является стабильной и эффективной в качестве антиналетной, антикалькулезной и антигингивитной композиции для ухода за полостью рта и содержит безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего, по меньшей мере, одно активное соединение из экстракта магнолии в концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 10% от композиции. Также композиция для ухода за полостью рта содержит безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, состоящей в основном из тетранатрий-пирофосфата (TSPP), натрий-триполифосфата (STPP) и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового простого эфира. TSPP присутствует в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, и STPP присутствует в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 10%, и сополимер присутствует в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5% исходя из общей массы композиции. Композиция для ухода за полостью рта содержит носитель, приемлемый для перорального введения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают способ лечения зубного налета и зубного камня на поверхности в полости рта субъекта, относящегося к млекопитающим, где способ включает приготовление композиции для ухода за полостью рта, содержащей носитель, приемлемый для перорального введения; безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего, по меньшей мере, одно активное соединение из экстракта магнолии; безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, включающей тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP). TSPP присутствует в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, и STPP присутствует в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 10% исходя из общей массы композиции. Способ включает контактирование композиции для ухода за полостью рта с поверхностью полости рта для снижения посредством этого как образования налета, так и образования зубного камня.
В еще одном варианте осуществления стабильная антиналетная, антикалькулезная и антигингивитная композиция для ухода за полостью рта содержит безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего, по меньшей мере, одно активное соединение из экстракта магнолии. Также композиция для ухода за полостью рта содержит безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, включающей тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP). Соотношение TSPP к STPP в антикалькулезной системе колеблется в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:4. Также композиция для ухода за полостью рта содержит приемлемый для перорального введения носитель.
Было обнаружено, что композиции и способы этого изобретения предоставляют преимущества над антибактериальными и антиналетными композициями, известными в данной области. Такие преимущества включают обеспечение композиции для ухода за полостью рта, которая является стабильной и высокоэффективной как при антибактериальном/антиналетном лечении, так и при антикалькулезном лечении для предупреждения и/или уменьшения симптомов гингивита и/или периодонтита. Дополнительно, композиция для ухода за полостью рта содержит антибактериальный активный ингредиент, который является природным и который получен из ботанического источника. Дополнительно, применения, преимущества и варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из описания, изложенного в этом документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает высокоэффективную композицию для ухода за полостью рта для предупреждения образования как налета, так и зубного камня на поверхностях зубов в полости рта, включая предупреждение одного или более из заболеваний: гингивита, периодонтита и халитоза (дурной запах изо рта), что способствует здоровью в полости рта и организма в целом.
Композиции настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, обнаруженное в экстракте магнолии. Такой «экстракт» магнолии, упоминаемый в этом описании, представляет собой экстракт высушенной первичной коры, или вторичной коры, растения из семейства Magnoliaceae, такого как Magnolia officinalis (в дальнейшем в этом документе «магнолия»), или синтетический или полусинтетический эквивалент такого экстракта или его активный компонент. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антибактериальный ингредиент в активной композиции содержит одно или более активных соединений, которые были выделены из экстракта магнолии. В других вариантах осуществления антибактериальный ингредиент содержит экстракт магнолии. Предпочтительно экстракты Magnolia Cortex (вторичной коры Magnolia officinalis) содержат активные соединения, включающие: магнолол, гонокиол, тетрагидромагнолол и тетрагидрогонокиол, которые продемонстрировали бактерицидные свойства по отношению к типичным бактериям в полости рта: S. mutans, F. nucleatum, V. parvula, A. naslundii, P. gingivitis, в тесте in vitro на Минимальную Ингибирующую Концентрацию (MIC). Следует отметить, что любое растение из семейства Magnoliaceae подходит для настоящего изобретения и может быть использовано в альтернативных вариантах осуществления, предпочтительно из условия, что экстракт содержит противомикробно эффективную концентрацию соединения, выбранного из группы, состоящей из магнолола, гонокиола, тетрагидромагнолола, тетрагидрогонокиола и их смесей.
Используемый в этом описании термин «экстрагирование» или «экстракция» твердого или жидкого материала означает контактирование материала с соответствующим материалом, таким как растворитель, для удаления веществ(а), которые желательно должны быть экстрагированы из материала. Такая экстракция может быть проведена посредством традиционного средства, известного специалисту в данной области, например, путем использования экстракционного аппарата, такого как аппарат Сокслета, в котором твердый материал закрепляют в держателе и дают растворителю протекать через материал; или путем смешивания растворителя и материала вместе и затем путем разделения жидкой и твердой фаз или двух несмешиваемых жидких фаз, например, фильтрацией или осаждением, или декантированием.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения экстракт магнолии выделяют селективной экстракцией при помощи текучей среды в надкритическом состоянии (SFE) при использовании диоксида углерода (CO2).
В различных вариантах осуществления предпочтительно, чтобы активный антибактериальный ингредиент включал или магнолол, гонокиол, или оба компонента. Магнолол и гонокиол представляют собой неионогенные гидроксибифенильные соединения, структуры которых представлены следующим образом:
Дополнительно, в экстрактах магнолии часто обнаруживают в относительно небольших концентрациях тетрагидромагнолол и тетрагидрогонокиол, представляющие собой гидрогенизированные аналоги магнолола и гонокиола, и как таковые могут быть включены в антибактериальный ингредиент.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для ухода за полостью рта будет включать безопасное и эффективное количество, по меньшей мере, одного активного соединения из экстракта магнолии. Соответственно, количество соединения представляет собой такое количество, которое должно давать желаемый терапевтический и профилактический эффект человеку или низшему животному субъекту, которому вводят активное соединение, без недолжных/чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсический эффект, раздражение или аллергическая реакция), соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск, при использовании в способе этого изобретения. Точное безопасное и эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, физическое состояние субъекта, характер сопутствующей терапии (если имеет место таковая), конкретное используемое соединение, конкретная лекарственная форма, применяемый носитель и желательный режим дозирования.
Кроме того, концентрация соединения из экстракта магнолии в композиции для ухода за полостью рта будет варьироваться в зависимости от формы доставки, режима дозирования, конечных общих полезных результатов, патологии и/или индивидуальных необходимых условий терапии субъекта(ов), которому(ым) эта терапия назначена, зависит от относительной концентрации активных соединений в экстракте, и, по существу, предполагают, что количество присутствующего экстракта магнолии может варьироваться по усмотрению специалиста в данной области. Кроме того, концентрация активных ингредиентов типично зависит от формы композиции для ухода за полостью рта. Например, растворы для полоскания полости рта типично имеют относительно низкую концентрацию активного ингредиента, в то время как зубные пасты, гели или зубные порошки имеют более высокую концентрацию для достижения аналогичной доставляемой дозы, исходя из того, насколько легко образуется дисперсия. Подобным образом, кондитерские композиции типично имеют относительно высокую концентрацию активного ингредиента, позволяющую сделать возможной дисперсию с достаточной концентрацией по мере их растворения или пережевывания.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения активное(ые) соединение(я) из магнолии присутствует в композиции для ухода за полостью рта в концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 10% по массе. В одном варианте осуществления оно присутствует в композиции для ухода за полостью рта в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 3% по массе. В других вариантах осуществления оно присутствует в концентрации менее чем 1%, например экстракт присутствует в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 1%. В одном предпочтительном варианте осуществления соединение присутствует в композиции для ухода за полостью рта в концентрации приблизительно 0,3%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в композиции для ухода за полостью рта могут быть включены дополнительные антибактериальные ингредиенты. При добавлении антибактериальных активных ингредиентов желательно, чтобы добавка не уменьшала существенно эффективность и биологическую усвояемость агентов, предупреждающих появление зубных плотных отложений, или активного соединения экстракта. Предпочтительно дополнительные антибактериальные активные ингредиенты являются неионогенными.
Подходящие дополнительные антибактериальные агенты для использования в настоящем изобретении включают другие известные антибактериальные ботанические экстракты или активные соединения, выделенные из таких экстрактов, такие как экстракты и активные соединения, выделенные из зеленого или черного китайского чая, золотой нити, клюквы и других растений семейства вересковых (Ericaceae), жимолости, семян плодов винограда, алычи, розмарина, альбиции Лебекка, мелии индийской, нирури, сосны Бунге, соединения, выделенные из чайного куста (camellia sinensis), катехин, эпокатехин, эпигаллокатехин, эпикатехингаллат, галлокатехин, эпигаллокатехин, экстракты из растений семейств Annonaceae, Berberidaceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Rutaceae, Zingiberaceae, Nadina, Mahonia, Thalictrum spp, берберин, экстракты Lonicera ceprifolium, хлорогенная кислота (3-[[3-(3,4-Дигидроксифенил)-1-оксо-2-пропенил]окси]-1,4,5-тригидроксициклогексанкарбоновая кислота), флавоноиды лютенолина. Другие подходящие дополнительные антибактериальные агенты включают соединения, выделенные из растений семейства вересковых (Ericaceae), такие как соединения, раскрытые в патенте США №5980869, содержание которого включено в этом описании путем ссылки. В некоторых вариантах осуществления экстракты из растений рода Vaccinium являются полезными в качестве добавочных антибактериальных активных агентов, такие как клюквенные экстракты (Vaccinium macrocarpon).
Экстракты, подходящие для применения в настоящем изобретении, могут быть получены из любой части растения, включающей лист, ствол, вторичную кору, пульпу, семена, мякоть (плода), сок, корень и их комбинацию. Предпочтительно, когда экстракт получают из листа, пульпы и семян, более предпочтительно из листа, цветка или вторичной коры.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для ухода за полостью рта содержит антикалькулезную систему, которая предотвращает образование зубного камня на поверхности зубов субъекта. Один тип полезного антикалькулезного ингредиента представляет собой линейную молекулярно дегидратированную полифосфатную соль. Полифосфатные соли, как правило, применяют в форме их полностью или частично нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, соли калия, натрия или аммония и их любые смеси).
Настоящее изобретение включает эффективную комбинацию антикалькулезных ингредиентов, содержащую полифосфатные соединения. В частности, первый предпочтительный активный антикалькулезный ингредиент представляет собой натрий-триполифосфат (STPP). Второй предпочтительный активный антикалькулезный ингредиент представляет собой тетранатрий-пирофосфат (TSPP). В различных вариантах осуществления комбинация STPP и TSPP повышает эффективность антикалькулезной системы, без сопутствующего увеличения уровня необходимой дозы или скорости введения, так, что могут быть введены более низкие количества общей системы, предупреждающей образование зубных плотных отложений, тем не менее при достижении желаемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение первого антикалькулезного активного ингредиента, тетранатрий-пирофосфата, ко второму антикалькулезному активному ингредиенту колеблется в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:4. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый антикалькулезный активный ингредиент, тетранатрий-пирофосфат, присутствует в композиции для ухода за полостью рта в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 2,5%, и второй антикалькулезный активный ингредиент, натрий-триполифосфат, присутствует в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 10%. Однако как обсуждалось ранее в контексте об экстракте магнолии, такие концентрации активных ингредиентов могут варьироваться исходя из формы композиции для ухода за полостью рта, где они, как правило, являются выше для кондитерских изделий и для зубных паст и как, правило, ниже для растворов для промывания или полоскания полости рта.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение первого антикалькулезного активного ингредиента, тетранатрий-пирофосфата, ко второму антикалькулезному активному ингредиенту колеблется в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:4. В одном варианте осуществления первый антикалькулезный активный ингредиент, TSPP, присутствует в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 2,5%, и второй антикалькулезный активный ингредиент, STPP, присутствует в концентрации от приблизительно 3 до приблизительно 7%. В еще одном варианте осуществления соотношение TSPP к STPP составляет приблизительно 2:3. Например, антикалькулезная система содержит первый антикалькулезный активный ингредиент, TSPP, присутствующий в концентрации приблизительно 2%, и второй антикалькулезный активный ингредиент, STPP, присутствующий в концентрации приблизительно 3% от композиции для ухода за полостью рта.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения включают антикалькулезную систему, которая дополнительно содержит синтетический анионный линейный поликарбоксилатный полимер. Анионный линейный поликарбоксилат обычно синтезируют при использовании карбоновой кислоты, ненасыщенной по олефиновому или этиленовому типу, которая содержит активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и, по меньшей мере, одну карбоксильную группу. Кислота содержит олефиновую двойную связь, которая легко вступает в реакцию полимеризации вследствие ее присутствия в молекуле мономера либо в положении альфа-бета относительно карбоксильной группы либо как части терминальной метиленовой группы. Иллюстративными примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, 2,4-дигидроксикоричная (umbellic), фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие олефиновые мономеры, сополимеризуемые с такими мономерами, содержащими карбоксильные группы, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и тому подобное. Синтетический анионный линейный полимерный поликарбоксилатный компонент главным образом представляет собой углеводород с необязательными галоген- и О-содержащими заместителями и связями, которые присутствуют, например, в сложноэфирных, эфирных и гидроксильных группах. Сополимеры предпочтительно содержат достаточное количество карбоксильных солевых групп для растворяемости в воде. Термины «синтетический» и «линейный» не включают ни известные сгущающие или гелеобразующие агенты, содержащие карбоксиметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы и природных камедей, ни Carbopols, имеющие пониженную растворимость из-за поперечных/межмолекулярных связей. Также исключенными являются комплексы таких полимерных поликарбоксилатов с цинком, магнием и подобными металлами.
Предпочтительными являются сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым мономером, ненасыщенным по этиленовому типу, предпочтительно с метилвиниловым эфиром (метоксиэтилен), имеющим молекулярную массу (M.W.) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000, с соотношением 1:4-4:1. Такие сополимеры являются коммерчески доступными, например, как Gantrez AN-139 (M.W. 1000000), AN-119 (M.W. 200000) и Раствор S-97 (M.W. 1500000), в компании ISP Corporation.
Так, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, антикалькулезная система дополнительно содержит синтетический анионный поликарбоксилатный полимер, в дополнение к тетранатрий-пирофосфату и натрий-триполифосфату. В одном варианте осуществления синтетический анионный поликарбоксилат присутствует в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%. В еще одном варианте осуществления синтетический анионный поликарбоксилат присутствует в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5%, наиболее предпочтительно в концентрации приблизительно 1% от композиции для ухода за полостью рта. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением антикалькулезная система содержит сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, такого как, например, продукт Gantrez S-97, обсуждаемый выше.
Так, в некоторых вариантах осуществления, композиция для ухода за полостью рта имеет соотношение первого антикалькулезного активного ингредиента, TSPP, ко второму антикалькулезному активному ингредиенту, STPP, к синтетическому анионному поликарбоксилату, которое колеблется в пределах диапазона приблизительно 5:10:1 - приблизительно 5:20:10 (или 1:4:2). В одном варианте осуществления антикалькулезная система композиции для ухода за полостью рта содержит TSPP в концентрации приблизительно 1%, STPP в концентрации приблизительно 7% и сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира в концентрации приблизительно 1% (или при соотношении 1:7:1). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антикалькулезная система может не допускать другие активные ингредиенты, предупреждающие появление зубных плотных отложений и может главным образом состоять из: тетранатрий-пирофосфата (TSPP) и натрий-триполифосфата (STPP) и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира. В еще одном варианте осуществления антикалькулезная система главным образом состоит из комбинации с соотношением TSPP к STPP к сополимеру малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, от приблизительно 1:2:1 до приблизительно 2:7:1. Например, в одном варианте осуществления антикалькулезная система главным образом состоит из TSPP, присутствующего в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, STPP, присутствующего в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 10%, и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, присутствующего в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5%.
В различных вариантах осуществления композиция включает носитель. Носитель может включать водную фазу. Для специалиста в данной области является очевидным то, что композиции для ухода за полостью рта настоящего изобретения необязательно включают другие вещества, такие как, например, антикариесные вещества, десенсибилизирующие вещества, модификаторы вязкости, разбавители, поверхностно-активные агенты, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, и пенные модуляторы, вещества, регулирующие рН, абразивные вещества, увлажнители, вещества, регулирующие осязание во рту, подслащивающие добавки, вкусовые/ароматизирующие добавки, красители, консерванты и их комбинации. Понятно, что, наряду с тем, что основные свойства каждой из вышеупомянутых категорий веществ могут отличаться, может быть несколько общих свойств, и любое данное вещество может служить многим целям в пределах двух или более категорий веществ. Предпочтительно такие вещества-носители выбирают так, чтобы они были совместимы с антибактериальным активным ингредиентом магнолии и антикалькулезной системой, предупреждающей появление зубных плотных отложений, а также с другими ингредиентами композиции.
Термин «раствор для полоскания полости рта» в настоящем изобретении относится к композициям для ухода за полостью рта, которые в основном представляют собой по своей природе жидкость, таким как раствор для промывания рта, спрей или средство для полоскания. В таком препарате носитель, приемлемый для перорального введения, типично имеет водную фазу, содержащую воду и спиртовую смесь. Дополнительно, в различных вариантах осуществления, носитель, приемлемый для перорального введения, содержит увлажнитель и поверхностно-активное вещество, описываемые ниже. Как правило, массовое соотношение воды к спирту находится в пределах диапазона приблизительно 1:1 - приблизительно 20:1, предпочтительно приблизительно 3:1 - 10:1, более предпочтительно приблизительно 4:1 - приблизительно 6:1. Общее количество водноспиртовой смеси в препарате такого типа типично составляет в пределах диапазона от приблизительно 70 до приблизительно 99,9% от препарата. В различных вариантах осуществления спирт типично представляет собой этанол или изопропанол.
рН такой жидкости и других препаратов изобретения, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 9. рН может быть установлен посредством кислоты (например, лимонной кислоты или бензойной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия), или может быть приготовлен буферный раствор (например, посредством цитрата, бензоата, карбоната, или бикарбоната натрия, гидрофосфата динатрия, или дигидрофосфата натрия).
В различных вариантах осуществления водная композиция для ухода за полостью рта (например, раствор для полоскания рта) содержит увлажнитель. Увлажнитель, как правило, представляет собой смесь увлажнителей, такую как глицерин и сорбит, и многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль. Содержание увлажнителя находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 40% и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30%. Поверхностно-активные вещества, полезные в настоящем варианте осуществления, включают анионные, неионогенные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активное вещество присутствует в водных композициях для ухода за полостью рта настоящего изобретения в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, предпочтительно от приблизительно 0,6% до приблизительно 2,0%.
Термин «кондитерская композиция», используемый в этом описании, включает жевательные резинки и таблетки, растворимые в полости рта, шарики и лепешки. Слюна растворяет продукт в виде лепешки или жевательной резинки и содействует пролонгированному контакту с поверхностями полости рта так, что доставка антибактериального агента и антикалькулезной системы в форме лепешки, таблетки, шарика или жевательной резинки обеспечивает адекватную дозу активных ингредиентов, доставляемую к поверхности полости рта при использовании продукта.
В настоящем варианте осуществления носитель, приемлемый для перорального введения, находится в форме пастилки/лепешки, шарика, таблетки или жевательной резинки или другой подобной системы доставки твердого вещества. Такие системы доставки хорошо известны специалисту в данной области и, как правило, влекут за собой смешивание активных антибактериальных и антикалькулезных агентов к подогретой основе с вкусовым/ароматизирующим веществом и подслащивающими веществами, не вызывающими кариес.
Приемлемая для перорального введения основа или носитель в лепешке, шарике или таблетке представляет собой не вызывающий кариес, твердый водорастворимый многоатомный спирт (полиол), такой как маннит, ксилит, сорбит, малитол, гидрогенизированный гидрозилат крахмала, гидрогенизированная глюкоза, гидрогенизированные дисахариды или гидрогенизированные полисахариды, в количестве приблизительно 85 - приблизительно 95% от всей композиции. Для облегчения приготовления таблеток, шариков или лепешек в состав таблеток, шариков или лепешек могут быть введены эмульгаторы, такие как глицерин, и скользящие вспомогательные вещества при таблетировании в меньших количествах приблизительно 0,1-5%. Подходящие скользящие вещества включают растительные масла, такие как кокосовое масло, стеарат магния, стеарат алюминия, тальк и крахмал. Подходящие не вызывающие кариес камеди включают каппа-каррагинан, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и тому подобное.
Лепешка, шарик или таблетка могут быть необязательно покрыты глазировочным веществом, таким как воск, шеллак, карбоксиметилцеллюлоза, сополимер полиэтилен/малеиновый ангидрид или каппа-каррагинан, для дополнительного увеличения времени, которое требуется для растворения таблетки или лепешки во рту. Таблетка или лепешка без глазировочной оболочки медленно растворяется, обеспечивая замедленную скорость высвобождения активных ингредиентов приблизительно 3-5 минут. Соответственно, твердые композиции в виде лекарственных таблеток, шариков и лепешек этого варианта осуществления предоставляют относительно более длительный период времени контакта зубов в полости рта с антибактериальными и антикалькулезными активными ингредиентами настоящего изобретения.
Жевательная резинка настоящего изобретения предпочтительно представляет собой жевательную резинку без сахара, содержащую антибактериальные и антикалькулезные соединения. Составы жевательных резинок типично содержат, в дополнение к основе жевательной резинки, пластификаторы, по меньшей мере, одно подслащивающее вещество и, по меньшей мере, одно вкусовое/ароматизирующее вещество.
Вещества для основы жевательной резинки, подходящие для использования при практическом применении этого изобретения, хорошо известны в данной области и включают природные или синтетические основы для жевательной резинки или их смеси. Типичные природные камеди/каучуки или эластомеры включают чикл, натуральный каучук, джелутонг, балату, гуттаперчу, лечи каспи, сорва, гуттакей, краун камедь, перилло или их смеси. Типичные синтетические камеди/каучуки или эластомеры включают бутадиен-стирольные сополимеры, полиизобутилен и изобутилен-изопреновые сополимеры. Основу жевательных резинок вводят в продукт - жевательную резинку - в концентрации приблизительно 10 - приблизительно 40% и предпочтительно приблизительно 20 - приблизительно 35%.
Пластифицирующие/умягчающие вещества, обычно используемые в композициях жевательных резинок, включающие желатин, воска и их смеси, в количествах приблизительно 0,1 - приблизительно 5%, являются подходящими для использования в этом изобретении. Подслащивающий ингредиент, используемый при практическом применении этого изобретения, может быть выбран из широкого диапазона веществ и включает искусственные и полиольные (полигидроксильные) подслащивающие вещества, аналогичные используемым при приготовлении таблеток, шариков и лепешек. Полиольные подслащивающие вещества, такие как сорбит и малитол, присутствуют в композиции жевательной резинки настоящего изобретения в количествах приблизительно 40 - приблизительно 80%, предпочтительно приблизительно 50 - приблизительно 75%. Искусственное подслащивающее вещество присутствует в композиции жевательной резинки настоящего изобретения в количествах приблизительно 0,1 - приблизительно 2%, предпочтительно приблизительно 0,3 - приблизительно 1%.
В некоторых других желательных формах этого изобретения композиция для ухода за полостью рта может представлять собой зубную пасту/зубной порошок. «Зубная паста/зубной порошок», упоминаемые в этом описании, представляют собой композицию, которая предназначена для очищения твердой поверхности в пределах полости рта. Такие зубные пасты/порошки включают зубной порошок, зубную таблетку, зубную пасту (зубной крем) или гель. В зубной пасте приемлемый для перорального введения носитель может содержать воду и увлажнитель типично в количестве, колеблющемся в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 80% от композиции для ухода за полостью рта.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения подходящими увлажнителями/носителями являются глицерин, пропиленгликоль, сорбит, полипропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль (например, 400-600). Также преимущественными являются жидкие смеси воды, глицерина и сорбита. В некоторых вариантах осуществления, где носитель представляет собой прозрачный гель и где коэффициент преломления имеет важное значение, композиция содержит приблизительно 3 - приблизительно 30% воды, 0 - приблизительно 70% глицерина и приблизительно 20-80% сорбита.
Композиции для ухода за полостью рта могут содержать другие традиционные ингредиенты, такие как увлажнители, загустители, поверхностно-активные вещества, вкусовые/ароматизирующие вещества, красители, абразивные вещества, отбеливающие вещества, полирующие вещества, воду, спирт, активные фармацевтические вещества, консерванты и подслащивающие вещества.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, как указывалось выше, в композиции для ухода за полостью рта также присутствует вода. Вода, применяемая в приготовлении подходящих с коммерческой точки зрения зубных паст, гелей и растворов для полоскания полости рта, предпочтительно должна быть деионизированной и свободной от органических примесей. Вода, как правило, составляет приблизительно 10%-50%, предпочтительно приблизительно 20%-40%, композиций зубных паст этого изобретения. Вода представляет собой свободную воду, которую добавляют, плюс воду, которую вводят с другими веществами, например, такую воду, которую добавляют с сорбитом.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения/обработки налета и зубного камня на поверхности в полости рта (поверхности зуба) субъекта, относящегося к млекопитающему, где способ включает сначала приготовление композиции для ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта содержит приемлемый для перорального введения носитель, а также безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего экстракт магнолии. Композиция для ухода за полостью рта также содержит безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, включающей тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP). В одном варианте осуществления TSPP присутствует в концентрации приблизительно 0,5 - приблизительно 2,5% от композиции, и STPP присутствует в концентрации приблизительно 1 - приблизительно 10% от композиции для ухода за полостью рта. Композицию для ухода за полостью рта приводят в контакт с поверхностью полости рта субъекта, относящегося к млекопитающему, для уничтожения посредством этого бактерий и снижения образования налета, образования зубного камня и снижения воспаления высокоэффективным способом, без негативного взаимодействия между антикалькулезной системой, антибактериальной системой или приемлемым для перорального введения носителем. В различных вариантах осуществления предпочтительно, когда композицию для ухода за полостью рта применяют и приводят в контакт с поверхностью полости рта, по меньшей мере, один раз в день и повторяют применение в течение многих дней.
Таким образом, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения зубную пасту, кондитерское изделие или раствор для промывания полости рта, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно регулярно наносят на поверхность полости рта, предпочтительно ежедневно, по меньшей мере, один раз в день в течение многих дней, но альтернативно каждый второй или третий день. Наиболее предпочтительно композицию для ухода за полостью рта наносят на поверхности полости рта от 1 до 3 раз в день, при рН приблизительно 4,5 - приблизительно 9, обычно приблизительно 5,5 - приблизительно 8, предпочтительно приблизительно 6-8, в течение, по меньшей мере, от 2 недель вплоть до 8 недель или более, вплоть до всей жизни.
Композиции для ухода за полостью рта настоящего изобретения могут быть получены путем надлежащего смешения ингредиентов. Например, при приготовлении раствора для полоскания полости рта антибактериальный активный ингредиент, включающий экстракт магнолии, и антикалькулезную систему диспергируют в смеси ингредиентов, например спирта, увлажнителей, поверхностно-активных веществ, и ароматизирующего вещества. Затем ингредиенты смешивают под вакуумом в течение приблизительно 15-30 минут. Затем получающийся в результате продукт для полоскания упаковывают. Зубные пасты приготавливают аналогичным образом, на последней стадии вводят дополнительные загуститель и абразивные вещества.
Антиналетная, антикалькулезная и антигингивитная композиция для ухода за полостью рта этого изобретения может быть введена в состав кондитерского изделия и тропов. Такие способы изготовления кондитерского изделия (например, жевательной резинки) или тропов (например, лепешек) хорошо известны специалисту в данной области, они могут быть приготовлены путем примешивания к подогретой основе жевательной резинки или к глазировочному веществу для оболочки основы жевательной резинки (например, джелутон, каучуковый латекс, винилитовые камеди, между прочим), желательно с традиционными пластификаторами или мягчителями, сахаром или другими подслащивающими веществами или углеводами, такими как глюкоза, сорбит и тому подобное.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих неограничивающих примеров.
ПРИМЕР I
Приготавливают состав зубной пасты, содержащий 0,3% раствора экстракта магнолии, экстрагированного посредством HFA-13A, содержащего приблизительно 15% гонокиола и 37% магнолола, и систему для предупреждения появления зубных плотных отложений, содержащую тетранатрий-пирофосфат (TSPP), натрий-триполифосфат (STPP) и сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира (жидкость GANTREZ® S97). Конкретно, композицию зубной пасты, имеющую ингредиенты, перечисленные в Таблице I, изготавливают следующим способом. Увлажнители, например глицерин и сорбит, диспергируют в воде в стандартном смесителе при перемешивании. Отвешивают ароматизирующее масло и затем в ароматизирующее масло добавляют магнолию. Смесь ароматизирующего масла и магнолии добавляют с натрий-лаурилсульфатом (SLS) в смеситель. Затем добавляют органические загустители, такие как каррагинан, любые соли, такие как антикариесные вещества на основе фторида натрия, и антикалькулезную систему активных ингредиентов: тетранатрий-пирофосфат (TSPP), натрий-триполифосфат (STPP) и жидкость GANTREZ®; а также подслащивающие вещества (сахарин). Получающуюся в результате смесь перемешивают до образования однородной гелевой фазы. В гелевую фазу добавляют пигмент, такой как TiO2, и любую кислоту или основание (например, NaOH), необходимые для доведения рН до 6-7. Эти ингредиенты смешивают до получения однородной фазы. Смесь затем перемещают в высокоскоростной вакуумный смеситель; куда добавляют абразивное вещество на основе диоксида кремния SYLODENT® XWA 650 и загуститель на основе диоксида кремния ZEODENT® 165. Смесь затем смешивают при высокой скорости в течение 5-30 минут, под вакуумом приблизительно 20-50 мм рт.ст., предпочтительно приблизительно 30 мм рт.ст. Получившийся в результате продукт представляет собой однородный, полутвердый, выдавливаемый продукт в виде пасты или геля.
ПРИМЕР II
Состав зубной пасты, содержащий композицию для ухода за полостью рта настоящего изобретения, создают способом, описанным выше в Примере I. Однако в настоящем примере в композицию для ухода за полостью рта добавляют антикалькулезную систему, составленную из TSPP и STPP и без Gantrez.
Примеры и другие варианты осуществления, описанные в этом документе, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения при описании полного объема композиций и способов этого изобретения. Эквивалентные изменения, модификации и отклонения конкретных вариантов осуществления, веществ, композиций и способов могут быть сделаны в рамках объема настоящего изобретения, по существу, с аналогичными результатами.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции по уходу за полостью рта. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая активное соединение из экстракта магнолии Cortex и антикалькулезную систему, включающую тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP), взятые в определенном количестве. Способ предотвращения образования зубного налета и зубного камня на поверхности в полости рта. Способ стимулирования или поддержания системного здоровья человека. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая антибактериальный ингредиент, включающий экстракт магнолии Cortex и безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, состоящей из тетранатрий-пирофосфата (TSPP), натрий-триполифосфата (STPP), сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, и приемлемый для перорального введения носитель. Способ лечения от зубного налета и зубного камня на поверхности в полости рта. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая антибактериальный ингредиент, включающий, по меньшей мере, одно активное соединение из экстракта магнолии Cortex; безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, включающей тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP), и приемлемый для перорального введения носитель. Вышеописанные композиции эффективны для ухода за полостью рта, обладают антиналетным, антикалькулезным и антигингивитным действиями. 6 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл.
1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая:
(a) активное соединение из экстракта магнолии Cortex; и
(b) антикалькулезную систему, включающую тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP), где указанный TSPP присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, и указанный STPP присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10% от массы композиции.
2. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 10%.
3. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 3%.
4. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение присутствует в количестве менее чем приблизительно 1%.
5. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где антикалькулезная система дополнительно содержит анионный поликарбоксилат.
6. Композиция для ухода за полостью рта по п.5, где анионный поликарбоксилат представляет собой сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира.
7. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где антикалькулезная система содержит TSPP в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5%, STPP в количестве от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5%.
8. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где антикалькулезная система содержит TSPP в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, STPP в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 3%.
9. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение выбирают из магнолола, гонокиола, тетрагидромагнолола и тетрагидрогонокиола.
10. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение представляет собой магнолол в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 95%.
11. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение представляет собой магнолол в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 50%.
12. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где композиция для ухода за полостью рта находится в форме, выбранной из группы, состоящей из раствора для полоскания полости рта, кондитерского изделия, зубной пасты и растворяемой таблетки.
13. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение представляет собой гонокиол в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 95%.
14. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение представляет собой гонокиол в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 50%.
15. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где активное соединение экстрагируют из магнолии посредством селективной экстракции с текучей средой в надкритическом состоянии.
16. Способ предотвращения образования зубного налета и зубного камня на поверхности в полости рта у субъекта, относящегося к млекопитающему, включающий:
(a) нанесение композиции для ухода за полостью рта по п.1 на поверхность зуба; и
(b) повторение (а) в течение многих дней для минимизирования образования зубного налета и зубного камня на поверхности в полости рта.
17. Способ стимулирования или поддержания системного здоровья человека, включающий нанесение эффективного количества композиции для ухода за полостью рта по п.1 на полость рта.
18. Способ по п.17, где композиция дополнительно содержит анионный поликарбоксилат.
19. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая:
(a) безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего экстракт магнолии Cortex в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 10% от композиции;
(b) безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, состоящей в основном из тетранатрий-пирофосфата (TSPP), натрий-триполифосфата (STPP), и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, где указанный TSPP присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, указанный STPP присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10%, и указанный сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5%, исходя из общей массы композиции; и
(c) приемлемый для перорального введения носитель.
20. Способ лечения от зубного налета и зубного камня на поверхности в полости рта субъекта, относящегося к млекопитающим, включающий:
получение композиции для ухода за полостью рта по п.1; и
контактирование упомянутой композиции для ухода за полостью рта с полостью рта.
21. Способ по п.20, где указанная композиция для ухода за полостью рта дополнительно содержит сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5%.
22. Способ по п.20, где указанное контактирование указанной композиции для ухода за полостью рта с поверхностью полости рта повторяют, по меньшей мере, один раз в день в течение многих дней.
23. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая:
(a) безопасное и эффективное количество антибактериального ингредиента, включающего, по меньшей мере, одно активное соединение из экстракта магнолии Cortex;
(b) безопасное и эффективное количество антикалькулезной системы, включающей тетранатрий-пирофосфат (TSPP) и натрий-триполифосфат (STPP), где соотношение указанного TSPP к указанному STPP колеблется в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:4 в указанной антикалькулезной системе; и
(c) приемлемый для перорального введения носитель.
24. Композиция для ухода за полостью рта по п.23, где указанное, по меньшей мере, одно активное соединение из указанного экстракта магнолии Cortex присутствует в композиции для ухода за полостью рта в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мас.%.
25. Композиция для ухода за полостью рта по п.23, где указанное, по меньшей мере, одно активное соединение из указанного экстракта магнолии присутствует в композиции для ухода за полостью рта в количестве менее чем приблизительно 1 мас.%.
26. Композиция для ухода за полостью рта по п.23, где указанная антикалькулезная система дополнительно содержит сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, и соотношение указанного TSPP к указанному STPP к указанному сополимеру колеблется в диапазоне от приблизительно 5:10:1 до приблизительно 1:4:2 в указанной антикалькулезной системе.
27. Композиция для ухода за полостью рта по п.23, где указанная антикалькулезная система дополнительно содержит сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, и соотношение указанного TSPP к указанному STPP к упомянутому сополимеру колеблется в диапазоне от приблизительно 1:2:1 до приблизительно 2:7:1 в указанной антикалькулезной системе.
| US 6500409 B1, 31.12.2002 | |||
| ГАЛОГЕНСЕРЕБРЯНЫЙ ФОТОГРАФИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ | 1986 |
|
RU2091848C1 |
| JP 10152426 A, 09.06.1998 | |||
| Установка для обеззараживания воды электрическими разрядами | 1983 |
|
SU1151512A1 |
| WO 2004000235 A, 31.12.2003. | |||
