ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ IV Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4439 A61K45/00 A61P9/00 A61P13/12 A61P3/10 

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, к способу лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих от сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, заключающемуся в введении указанным животным, нуждающимся в таком лечении, эффективной дозы, по меньшей мере, одного ингибитора или его фармацевтически приемлемой соли.

Ренин-ангиотензивная система (РАС) повышающей регуляции является хорошо изученным вкладом в процесс патогенеза сердечно-сосудистого заболевания и одним из гормональных механизмов, участвующих в регуляции давления/объема гомеостата и в экспрессии гипертонии. Ренин-ангиотензивная система также играет важную роль в развитии повреждений почек.

Продолжая исследования в данной области, неожиданно было обнаружено, что ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ингибитор DPP-IV) ослабляют сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечную недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью. Ингибиторы DPP-IV в высокой степени понижают утолщение сердечно-сосудистой системы, напластования матрикса, сердечно-сосудистую гипертрофию и гипертрофическую коррекцию у животных. Во-вторых, улучшение состояния этих трофических эффектов не зависело от изменений в системном кровяном давлении. Преимущество эффекта, независящего от кровяного давления, заключается в том, что в клинической практике трудно достичь рекомендуемых целей. Для этого обычно требуется 2-3 лекарственных средства. Кроме того, отсутствует порог для кровяного давления или для сердечно-сосудистых и почечных заболеваний или повреждений, поэтому независящая от кровяного давления защита может быть весьма благоприятной.

Понятия «застойная сердечная недостаточность (ЗСН)» или «сердечная недостаточность (СН)» применяются для описания каких-либо состояний, при которых сердце не может должным образом нагнетать кровь в организме/или не может предотвратить кровь от застоя в легких. Эти состояния вызывают, например, симптомы в виде частого дыхания (диспноэ), утомления, слабости и опухания (отека) ног и, иногда, живота.

Застойная сердечная недостаточность, независимо от ее этиологии, характеризуется слабостью ткани миокарда левого и/или правого желудочка сердца и, в результате, трудностью в системном нагнетании и циркуляции крови и/или нагнетании и циркуляции в легочной системе. Слабость ткани миокарда обычно связана с изменениями системы кровообращения и нейрогуморальной системы, которые выражаются в недостаточном поступлении крови и кислорода к периферическим тканям и органам. К некоторым возникающим изменениям относится повышенное легочное и системное давление, пониженный минутный сердечный выброс, повышенная сосудистая устойчивость и периферический и легочный отеки. Застойная сердечная недостаточность может также выражаться в виде учащенного дыхания, дыхания с усилием, ночной одышки в состоянии покоя или в виде приступов. Без лечения застойная сердечная недостаточность может привести к смерти.

Сердечная недостаточность может быть описана в качестве систолической или диастолической, высокого выброса крови или низкого выброса крови, острой или хронической, правосторонней или левосторонней, а также поступательной и возвратной. Такая идентификация часто применяется в клинической практике, особенно на ранних стадиях заболевания, а на более поздних стадиях различия между ними часто становятся незначительными.

Различие систолической и диастолической недостаточности: различие между этими двумя формами СН основывается на нарушении способности желудочка нормально сокращаться и выбрасывать достаточное количество крови (систолическая недостаточность) или способности расслабляться и/или нормально заполняться кровью (диастолическая недостаточность).

Различие высокого выброса крови и низкого выброса крови при сердечной недостаточности: полезно классифицировать пациентов с СН на тех, у которых пониженный минутный сердечный выброс, т.е. СН с низким выбросом крови, и тех, у которых наблюдается повышенный минутный сердечный выброс, т.е. СН с высоким выбросом крови.

Различие острой и хронической сердечной недостаточности: прототипом острой СН является внезапное развитие обширного инфаркта миокарда или разрыва клапана сердца у пациента, который ранее был совершенно здоров. Хроническая СН обычно наблюдается у пациентов с дилатационной кардиомиопатией или комбинированным пороком сердца, который развивается или прогрессирует медленно. Острая СН обычно бывает систолической и внезапное снижение минутного сердечного выброса часто приводит к системной гипотензии без периферического отека. Напротив, при хронической СН артериальное давление обычно хорошо поддерживается до поздней стадии заболевания, но часто развивается отечность.

Различие правосторонней и левосторонней сердечной недостаточности: многие клинические проявления СН являются следствием накопления избытка жидкости в одном или в двух желудочках. Эта жидкость обычно скапливается вверху по току крови, позади изначально пораженного желудочка.

Различие поступательной и возвратной сердечной недостаточности: на протяжении многих лет противоречивые версии выдвигались вокруг вопроса о механизме клинических проявлений, являющихся следствием СН. Четкая разница между поступательной и возвратной СН (как и четкая разница между правосторонней и левосторонней СН) является искусственной, поскольку оба механизма воздействуют на изменяющиеся объемы у большинства пациентов с СН.

Лечение СН может быть поделено на четыре составляющие: (1) удаление причины преципитации, (2) коррекция лежащей в основе причины, (3) предупреждение ухудшения состояния сердечной функции и (4) контроль состояния застойной СН.

Обычно для лечения СН применяют широкий круг лекарственных средств, в том числе альфа-адренергические агонисты, бета-адренергические агонисты, антагонисты кальциевых каналов, сердечные гликозиды, диуретики, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы, празозин и различные вазодилаторы.

Однако все перечисленные лекарственные средства имеют нежелательные побочные эффекты. Например, применение альфа-адренергических агонистов приводит к возникновению отека периферических тканей. Пролонгированное применение бета-адренергических агентов приводит к прогрессирующему развитию десенсибилизации по отношению к лекарственному средству. Сердечные гликозиды вызывают токсичные побочные эффекты в центральной нервной системе (ЦНС), а также в желудочно-кишечной и дыхательной системах. Они также вызывают проаритмичные эффекты. Лечение диуретиками может привести к разнообразным побочным эффектам, например к гипонатриемии, гипокалиемии, гиперхлоремическому метаболическому алкалозу.

Пролонгированное применение антагонистов кальциевых каналов, например верапамила, дилтиазема и нефедипина, делает их неэффективными. Кроме того, было показано, что антагонисты кальциевых каналов увеличивают процент смертности у пациентов, которых лечили этими лекарственными средствами, поскольку эти соединения вызывают повышенное потребление кислорода, что дополнительно приводит к нагрузке на больное сердце.

Таким образом, существует потребность в создании новых нетоксичных соединений для лечения СН, улучшения функции левого желудочка без повышения потребления кислорода миокардом. Предпочтительным также является то обстоятельство, что лекарственные средства не действуют непосредственно на сердечную сократимость и не вызывают побочных эффектов, например изменений кровяного давления и/или частоты сердечных сокращений, которые ассоциированы с повышенной смертностью у пациентов с СН.

Продолжение исследований в данной области неожиданно привело к обнаружению того обстоятельства, что ингибиторы DPP-IV могут быть полезны для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечной недостаточности (СН) или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение, соответственно, относится к применению ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

Понятие «ингибитор DPP-IV» предназначено для определения молекулы, которая ингибирует ферментативную активность DPP-IV и функционально связанных ферментов на 1-100% подавления и конкретно предохраняет действие молекул субстрата, включая, но не ограничиваясь ими, глюкагоно-подобный пептид-1, желудочный ингибиторный полипептид, гистидино-метиониновый пептид, вещество Р, нейропептид Y и другие молекулы, обычно содержащие остатки аланина или пролина во второй концевой позиции аминокислоты. Лечение ингибиторами DPP-IV пролонгирует длительность действия пептидных субстратов и увеличивает уровни их целостностных, неразрушаемых форм, приводящих к спектру биологических активностей, существенных для настоящего изобретения.

DPP-IV может применяться для контроля метаболизма глюкозы, поскольку к его субстратам относятся инсулинотропные гормоны глюкагоно-подобный пептид-1 (ГПП-1) и желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП). ГПП-1 и ЖИП действуют только будучи в целостной форме; удаление двух N-концевых аминокислот приводит к их инактивации. In vivo введение синтетических ингибиторов DPP-IV предупреждает N-концевое разрушение ГПП-1 и ЖИП, что приводит к повышенному содержанию данных гормонов в плазме, повышенной секреции инсулина и, следовательно, повышенной устойчивости к глюкозе. Для этого химические соединения тестируют с целью определить их способность ингибировать ферментную активность очищенного препарата CD26/DPP-IV. Вкратце, активность CD26/DPP-IV определяют in vitro, основываясь на его способности расщеплять синтетический субстрат Gly-Pro-p-нитроанилид (Gly-Pro-pNA). Расщепление Gly-Pro-pNA ферментом DPP-IV высвобождает продукт р-нитроанилид (pNA), чья скорость образования прямо пропорциональна активности фермента. Подавление активности фермента специфическими ингибиторами фермента снижает процент разрушения pNA. Жесткое взаимодействие ингибитора и фермента приводит к понижению скорости разрушения pNA. Таким образом, степень ингибирования скорости накопления pNA является непосредственной мерой ферментного ингибирования. Накопление pNA измеряют спектрофотометрически. Константа ингибирования, Ki, для каждого соединения определяется инкубированием смешанных количеств фермента и нескольких разных концентраций ингибитора субстрата.

В контексте настоящего изобретения понятие «ингибитор DPP-IV» также распространяется на действующие метаболиты и их пролекарства, например действующие метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP-IV. Понятие «метаболит» означает действующее производное ингибитора DPP-IV, которое образуется при метаболизме ингибитора DPP-IV. Термин «пролекарство» относится к соединению, которое либо подвергается метаболизму с образованием ингибитора DPP-IV, либо в результате метаболизма образуется тот же метаболит (метаболиты), что и при метаболизме ингибитора DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV известны в данной области техники. Например, ингибиторы DPP-IV в каждом случае, в общем и детально, описаны, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих патентных заявках: WO 02053548, особенно соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, особенно соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, особенно описанные примеры, WO 02/068420, особенно все соединения, конкретно перечисленные в примерах I-LXIII, и описанные соответствующие аналоги, а также предпочтительными являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), описанные в таблице, в которой представлены значения IC50, WO 02083128, особенно примеры 1-13, US 2003096846, особенно конкретно описанные соединения, WO 2004/037181, особенно примеры 1-33, WO 0168603, особенно соединения примеров 1-109, ЕР 1258480, особенно соединения примеров 1-60, WO 0181337, особенно примеры 1-118, WO 02083109, особенно примеры 1A-1D, WO 030003250, особенно соединения примеров 1-166, наиболее предпочтительны соединения примеров 1-8, WO 03035067, особенно соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, особенно соединения, описанные в примерах, US 2003216450, особенно примеры 1-450, WO 99/46272, особенно соединения пунктов формулы изобретения 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, особенно соединения пункта формулы изобретения 2, WO 03002553, особенно соединения примеров 1-33, WO 01/34594, особенно соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, особенно примеры 1-712, ЕР 1245568, особенно примеры 1-7, ЕР 1258476, особенно примеры 1-32, US 2003087950, особенно описанные примеры, WO 02/076450, особенно примеры 1-128, WO 03000180, особенно примеры 1-162, WO 03000181, особенно примеры 1-66, WO 03004498, особенно примеры 1-33, WO 0302942, особенно примеры 1-68, US 6482844, особенно описанные примеры, WO 0155105, особенно соединения, перечисленные в примерах 1 и 2, WO 02022560, особенно примеры 1-166, WO 03004496, особенно примеры 1-103, WO 03/024965, особенно примеры 1-54, WO 0303727, особенно примеры 1-209, WO 0368757, особенно примеры 1-88, WO 03074500, особенно примеры 1-72, 4.1-4.23, 5.1-5.10, 6.1-6.30, 7.1-7.23, 8.1-8.10, 9.1-9.30, WO 02038541, особенно примеры 1-53, WO 02062764, особенно примеры 1-293, предпочтительно из примера 95 соединение (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолинил}окси}ацетамидгидрохлорид), WO 02308090, особенно примеры с 1-1 по 1-109, примеры с 2-1 по 2-9, примеры 3, с 4-1 по 4-19, с 5-1 по 5-39, с 6-1 по 6-4, с 7-1 по 7-10, с 8-1 по 8-8, с 7-1 по 7-7 на с.90, с 8-1 по 8-59 на сс.91-95, примеры с 9-1 по 9-33, с 10-1 по 10-20, US 2003225102, особенно соединения 1-115, соединения примеров 1-121, предпочтительно соединения с а) по z), с аа) по az), с ba) по bz), с са) по cz) и с da) по dk), WO 0214271, особенно примеры 1-320, и US 2003096857, WO 2004/052850, особенно конкретно описанные соединения, например примеры 1-42, и соединения пунктов формулы изобретения 1, DE 10256 264 А1, особенно описанные соединения, например, в примерах 1-181 и соединения пункта формулы изобретения 5, WO 04/076433, особенно конкретно описанные соединения, например перечисленные в таблице А, предпочтительно соединения, перечисленные в таблице В, предпочтительно соединения I-XXXXVII, или соединения пунктов формулы изобретения 6-49, WO 04/071454, особенно конкретно описанные соединения, например соединения 1-53, или соединения из таблиц Ia-If, или соединения пунктов формулы изобретения 2-55, WO 02/068420, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения I-LXIII, или Beispiele I и аналоги 1-140, или Beispiele 2 и аналоги 1-174, или Beispiele 3 и аналог 1, или Beispiele 4-5, или Beispiele 6 и аналоги 1-5, или Beispiele 7 и аналоги 1-3, или Beispiele 8 и аналог 1, или Beispiele 9, или Beispiele 10 и аналоги 1-531, также предпочтительными являются соединения пункта формулы изобретения 13, WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-59, соединения из таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения из таблицы 1 или из пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-209, WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-59, соединения таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения таблицы 1 или пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-209, WO 0238541, WO 0230890.

WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-59, соединения таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения таблицы 1 или пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-209, WO 0238541, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-53, WO 03/002531, особенно соединения, конкретно описанные, предпочтительно соединения, перечисленные на сс.9-13, наиболее предпочтительно соединения примеров 1-46, а также предпочтительное соединение примера 9, US патент 6395767, предпочтительно соединения примеров 1-109, наиболее предпочтительно соединение примера 60.

В каждом случае, в частности соединения в пунктах формул изобретения и конечные продукты в рабочих примерах, сущность конечных продуктов, фармацевтических препаратов и пунктов формул изобретений упоминаются в настоящем изобретении в виде ссылок на их публикации.

В WO 9819998 описаны N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, в частности 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]-этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин.

Предпочтительные соединения, описанные в WO 03/002553, перечислены на сс.9-11 и включены в настоящее изобретение в виде ссылки.

В DE 1961486 А1 описывается val-pyr, val-тиазолидин, изолейцил-тиазолидин, изолейцил-пирролидин и фумаровые соли изолейцил-тиазолидина и изолейцил-пирролидина.

Опубликованная заявка на патент WO 0034241 и опубликованный патент US 6110949 описывают N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Представляющие интерес ингибиторы DPP-IV конкретно упоминаются в пунктах формулы изобретения 1-4. В частности, в этих материалах описано соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]-2-циано-3-пирролидин (также известное под обозначением LAF237).

В WO 9515309 описаны аминокислотные 2-цианопирролидиновые амиды в качестве ингибиторов DPP-IV, a в WO 9529691 описаны пептидильные производные диэфиров альфа-аминоалкилфосфоновых кислот, в частности, с пролином или близкими структурами. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые приводятся в таблицах 1-8.

В WO 01/72290 представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются особенно те, которые представлены в примере 1 и пунктах формулы изобретения 1, 4 и 6.

В WO 01/52825 описаны (S)-1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237).

В WO 9310127 описаны сложные эфиры пролина и бороновых кислот, применимые в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые упоминаются в примерах 1-19.

Опубликованная заявка на патент WO 9925719 описывает ингибитор DPP-IV сульфостин, получаемый при культивировании микроорганизма рода Streptomyces.

WO 9938501 описывает N-замещенные 4-8-членные кольца гетероциклов. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые приводятся в пунктах формулы изобретения 15-20.

WO 9946272 описывает фосфорсодержащие соединения в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые приводятся в пунктах формулы изобретения 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формул I, II или III, описанные в заявке на патент WO 03/057200 на сс.14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные на сс.28 и 29.

Опубликованные заявки на патенты WO 9967278 и WO 9967279 описывают пролекарства и ингибиторы DPP-IV форм А-В-С, где С является либо стабильным, либо нестабильным ингибитором DPP-IV. Предпочтительно N-пептидил-O-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где

j обозначает 0, 1 или 2;

R_ε1 представляет боковую цепь природной аминокислоты; и

R_ε2 представляет низшую алкоксильную группу, низшую алкильную группу, галоген или нитрогруппу;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В весьма предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

N-пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa и их приготовление описаны H.U.Demuth и др. в J.Enzyme Inhibition 2, 1988, сс.129-142, конкретно на сс.130-132.

Предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV, описанные Mona Patel и др. (Expert Opinion Investig Drugs. 12, 2003, сс.623-633) в параграфе 5, конкретно ингибиторы Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, эта публикация упоминается в настоящем изобретении в виде ссылки, а именно описанных ингибиторов DPP-IV.

Соединение FE-999011 описано в патентной заявке WO 95/15309, с.14, под номером 18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в патенте US 6395767 (соединение в примере 60), также известное под названием (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбонитрил, бензоат (1:1), которое показано в формуле М заявки на патент WO 2004/052850 на с.2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М'), а также его моногидрат (М''), которые показаны в формуле М патентной заявки WO 2004/052850 на с.3.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в WO 03/002531 (пример 9), также известное как (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилгидрохлорид.

Другие весьма предпочтительные ингибиторы DPP-IV настоящего изобретения описаны в заявке на международный патент WO 02/076450 (особенно примеры 1-128), а также в работе Wallace Т.Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 2004, сс.859-863), особенно соединение 1 и соединения, перечисленные в табл.1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (табл.1) формулы

.

Соединения Р32/98 или Р3298 (CAS номер: 251572-86-8), также известные в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), показаны ниже

\tab

и описаны в WO 99/61431 под названием Probiodrug в качестве соединения Р 93/01.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в заявке на патент WO 02/083128, например, в пунктах формулы изобретения 1-5. Большинство предпочтительных ингибиторов DPP-IV представлено соединениями, конкретно описанными в примерах 1-13 и пунктах формулы изобретения 6-10.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявках на патент WO 2004/037169, особенно в примерах 1-48, и WO 02/062764, особенно описанные в примерах 1-293, также предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на с.7, а также в заявке на патент WO 2004/024184, особенно в приведенных примерах 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявке на патент WO 03/004498, особенно в примерах 1-33, и наиболее предпочтительно соединение формулы

описанное в примере 7, а также известное под обозначением МК-0431.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV также описаны в заявке на патент WO 2004/037181, особенно в примерах 1-33, наиболее предпочтительными являются соединения, описанные в пунктах 3-5.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-аллоизолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и L-аллоизолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-(S)-цианопирролидиндигидрохлорид (DPP728) формулы

особенно его дигидрохлорид,

и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LAF237) формулы

,

а также L-треоизолейцилтиазолидин (обозначение соединения по Probiodrug: Р32/98, которое приведено выше), МК-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

DPP728 и LAF237 являются высоко предпочтительными соединениями и конкретно описаны в примере 3 патента WO 98/19998 и в примере 1 патента WO 00/34241 соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) конкретно описан в Diabetes 47, 1998, сс.1253-1258. Соединения DPP728 и LAF237 могут быть выражены в виде состава согласно описанному на с.20 патента WO 98/19998 или в патенте WO 00/34241. Предпочтительные составы для введения LAF237 описаны в предварительной заявке на патент US 60/604274.

Особенно предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV перорального действия. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются предпочтительно соединения, не относящиеся к дипептидным соединениям и их производным.

Любые соединения, описанные в упоминавшихся выше патентных документах и включенные в настоящее изобретение в виде ссылок, рассматриваются в качестве потенциально пригодных ингибиторов DPP-IV, применяемых при выполнении настоящего изобретения.

Ингибитор DPP-IV, обычно применяемый один, в соответствии с настоящим изобретением может применяться вместе с носителем.

Носитель в контексте настоящего изобретения является инструментом (природным, синтетическим, пептидным, не пептидной природы), например белком, который переносит в клетку специфические вещества через клеточную мембрану, в которую он погружен. Разные носители (природные, синтетические, пептидные, не пептидной природы) требуются для транспорта разных веществ, каждый носитель предназначен только для переноса одного вещества или группы близких веществ.

Любые средства обнаружения, известные специалистам в данной области, могут применяться для обнаружения связи DPP-IV с носителем, например, за счет нанесения метки на носитель.

Ингибитор DPP-IV может быть пептидом или предпочтительно не пептидной природы.

Наиболее предпочтительными являются перорального действия ингибиторы DPP-IV и их фармацевтически приемлемые соли.

Действующие ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению также могут применяться в форме сольвата, например гидрата, или включают другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV применимы для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора DPP-IV или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

В частности, настоящее изобретение относится к новому применению (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237) формулы

,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение также относится к способу для предупреждения, от прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, заключающегося в введении теплокровному животному, включая человека, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV, предпочтительно (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237) формулы (I).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что композиции, описанные в настоящем изобретении, не имеют недостатков при сопоставлении с известными в настоящее время соединениями. Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения проявляют лечебный эффект из-за частичного окисления жирных кислот (pFox) ингибирующего свойства и из-за окисления глюкозы активирующего свойства и что они полезны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

В частности, соединения настоящего изобретения переключают потребление субстрата в сердце с жирных кислот на глюкозу/лактаты, улучшая функционирование левого желудочка, но при этом не вызывая побочных эффектов, например изменения кровяного давления и/или частоты ритма сердца, и не действуя непосредственно на стимулирование сократимости сердца, все эти изменения можно было бы ожидать от блокаторов кальциевых каналов.

Также неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV, в частности, способны замедлить или остановить прогрессирование коррекции миокарда, улучшить функцию эндотелия, улучшить зависящую от эндотелия сосудорасширяющую функцию, понизить прогрессирование атеросклероза, значительно улучшить зависящую от эндотелия сосудорасширяющую функцию ацетилхолина, улучшить сосудорасширяющую способность, о которой известно, что она сильно ослаблена у пациентов с ЗСН, снизить уровни апоптоза и некроза.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV улучшают функционирование левого желудочка без увеличения потребности миокарда в кислороде. Кроме того, ингибиторы DPP-IV не действуют непосредственно на стимулирование сократимости сердца и не вызывают побочных эффектов, например изменения кровяного давления и/или частоты ритма сердца, которые связаны с повышенной смертностью у пациентов с СН.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV практически безопасны (нетоксичны) и пригодны для долгосрочного применения, поскольку меньше вызывают побочные эффекты, хорошо всасываются в организме при пероральном введении и обладают продолжительным действием.

Способ или применение настоящего изобретения включает долгосрочное введение пациентам суточной дозы ингибитора DPP-IV, эффективного для лечения СН.

Наиболее предпочтительными согласно настоящему изобретению являются сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, выбранные из гипертрофии сердца, коррекции сердца после инфаркта миокарда, застоя крови в легких и фиброза сердца при дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или диабетической кардиомиопатии, гипертрофии левого или правого желудочка, диабетической миопатии, предупреждения инсульта при застойной сердечной недостаточности, гипертрофического утолщения средней оболочки артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза.

Другие возможные сердечно-сосудистые и почечные заболевания и повреждения выбраны из диабетического воспаления сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, инфаркта миокарда, заболевания периферических артерий, дисфункции эндотелия с провоспалительным и прооксидантным статусом, эндотелиальной дисфункции, повторного стеноза, ишемии конечностей, нефропатии, инсульта, диабетической нефропатии или коронарной болезни.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предупреждение, задержки прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания или разрушения связаны с применением ингибиторов DPP-IV для улучшения функции левого желудочка.

Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно, если заболевания или повреждения почек выбраны из гиперфильтрации почек, например, после воротной почечной абляции, протеинурии при хроническом заболевании почек, артериопатии почек, являющихся следствием гипертонии, нефросклероза, гипертонического нефросклероза или мезангиальной гипертрофии.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание представляет повреждение кровеносных сосудов в почках, наиболее предпочтительно у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание или повреждение выбрано из гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза, наиболее предпочтительно у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание или повреждение выбрано из атеросклероза, предпочтительно коронарного, церебрального и периферического атеросклероза, наиболее предпочтительно у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистые и почечные заболевания или повреждения выбраны из гипертрофии сердца, например гипертрофии левого желудочка, застоя крови в легких или кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или диабетической кардиомиопатии, или мезанглиальной гипертрофии.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание или повреждение связано с заболеваниями, характеризующимися гипертрофией или гипертрофической коррекцией в сердечно-сосудистой системе и/или в почках. Предпочтительно заболевания, характеризующиеся гипертрофией или гипертрофической коррекцией в сердечно-сосудистой системе, выбраны из гипертрофической кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка или гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое заболевание или повреждение, заболевание или повреждение почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, предпочтительно выбраны из индуцированных гипертонией сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое заболевание или повреждение, заболевание или повреждение почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, предпочтительно выбраны из диабета, индуцированного сердечно-сосудистым заболеванием или повреждением, заболеванием или повреждением почек, сердечной недостаточностью или заболеваниями, связанными с сердечной недостаточностью.

Понятие «заболевания, связанные с сердечной недостаточностью» в контексте настоящего изобретения обозначает подвергаемое лечению одно или несколько состояний, лежащих в основе СН, включая, без ограничений, пониженную сердечную сократимость, пониженное давление в желудочке, например систолическое давление в левом желудочке, нарушенную податливость сердца во время диастолы, пониженный ударный объем сердца, инфекцию клапанов сердца и/или самой сердечной мышцы (эндокардит и/или миокардит) и пониженный минутный сердечный выброс, а также минимизирующие или ослабляющие вредные воздействия, обычно связанные с продолжительным введением соединений, известных в предшествующем уровне техники, например, «потребляющих кислород эффектов», аритмии, и обострение стенокардии. В настоящем изобретении приводящееся ниже понятие «потребляющие кислород эффекты» обозначает, без ограничений, симптомы и признаки застоя из-за повышенного давления при наполнении желудочков и утомление, связанное с низким минутным сердечным выбросом.

В настоящем изобретении понятие «продолжительное введение» означает введение на протяжении, по меньшей мере, трех недель.

В настоящем изобретении понятие «сердечно-сосудистое заболевание или повреждение» означает сердечное и/или сосудистое заболевание и сердечное и/или сосудистое повреждение.

Понятие «дисфункция эндотелия с провоспалительным и прооксидантным статусами», применяемое в настоящем изобретении, обозначает, но не ограничивается им, хроническое повреждение эндотелия, в котором в высокой степени участвует Ang II.

Понятие «индуцированные гипертонией сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью», используемое в настоящем изобретении, обозначает сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечную недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, у животных или людей, больных гипертонией. Индуцированные гипертонией сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, предпочтительно являются сосудистыми повреждениями системы зрения, почек, сердца, общей системы кровообращения и мозга.

Понятие «индуцированные диабетом сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью», используемое в настоящем изобретении, обозначает сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек у животных или людей, болеющих диабетом, например диабетом второго типа, а именно атеросклероз, гипертрофическую кардиомиопатию, предупреждение инсульта при застойной сердечной недостаточности, сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка или сосудистые повреждения системы зрения, почек, сердца, общей системы кровообращения и мозга, например предпочтительно атеросклероз.

Гипертрофия или гипертрофическая коррекция сердца, сосудов или почек характеризуется увеличением массы сердца, артерий, крупных сосудов или почек.

Индуцированные гипертонией сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью. Гипертония - состояние повышенного кровяного давления, которое наблюдается у значительной части членов сообщества. Последствиями стойкой гипертонии являются повреждения сосудов зрительной, почечной, сердечной и мозговой систем, и риск осложнений увеличивается по мере увеличения кровяного давления. Повреждения, связанные с гипертонией, согласно настоящему изобретению предпочтительно связаны с гипертрофией сердца, но не ограничиваются ею; в основном они представлены гипертрофией правого или левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с гипертонией, артериопатией почек и сосудистыми заболеваниями.

Дисфункция эндотелия на ранней стадии заболевания характеризуется нарушенной сосудодвигательной реакцией/тонусом, протромботическим статусом, провоспалительным статусом и/или пролиферацией артериальных стенок. Предполагается, что развитие эндотелиальной дисфункции является одним из факторов, который может повлиять на патогенез атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Гипертрофия сердца или гипертрофия миоцитов сердца является адаптивным процессом, проистекающим в сердце и направленным на снижение напряжения стенки, когда нагрузка повышенного давления накладывается на миокард. Было постулировано, что активация ренин-ангиотензинной системы играет важную роль в патофизиологии гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Исследования in vivo показали, что ангиотензин II повышает массу левого желудочка и влияет на фенотипические модуляции сердца независимо от воздействия на артериальное давление. С помощью исследований in vitro было показано, что ангиотензин II вызывает гипертрофию миоцитов сердца и корректирует интерстициальный фиброз.

Неблагоприятная коррекция сердца после инфаркта миокарда: потеря ткани, способной к сокращению, в результате инфаркта миокарда (ИМ) частично компенсируется за счет гипертрофии оставшегося жизнеспособным миокарда. Более крупные трансмуральные инфаркты имеют тенденцию к увеличению в объеме и расширению всего желудочка. Адаптация к повышенной нагрузке остаточного миокарда включает упрочение миокарда за счет повышенного отложения коллагена. Весь процесс называется коррекцией сердца (кардиальной коррекцией) и происходит под контролем механических и гуморальных факторов. Важно, что коррекция включает макроскопические морфологические, гистологические, клеточные и молекулярные изменения инфаркта и рубцов, а также остаточного миокарда. Прогрессирующее расширение сопровождается прогрессированием дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и электрической нестабильностью сердца. Пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда, подвергаются риску возникновения повторной ишемии, аритмии и коррекции даже при отсутствии симптомов. При оценке пациентов, перенесших ИМ, важно представлять степень риска возникновения коррекции и применять вторичную превентивную терапию, которая заключается в прерывании или задержке процесса коррекции.

Застой крови в легких и фиброз сердца при дилатационной кардиомиопатии или гипертрофической кардиомиопатии. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМ), наиболее распространенная причина внезапной смерти от сердечного приступа в молодом возрасте, характеризуется гипертрофией сердца, рассеиванием миоцитов и интерстициальным фиброзом.

Предупреждение инсульта при застойной сердечной недостаточности. Атеросклероз является системным заболеванием стенок сосудов, которое присутствует в каротидных артериях, аорте, коронарных артериях и других периферических артериях. Основными составляющими атеросклеротических бляшек являются (1) внеклеточный матрикс соединительной ткани, в том числе коллаген, протеогликаны и эластичные волокна фибронектина; (2) клетки, например производные моноцитов макрофаги, Т-лимфоциты и клетки гладкой мускулатуры; и (3) кристаллический холестерин, сложные эфиры холестерина и фосфолипиды. В ходе прогрессирования атеросклероза происходит существенная коррекция сосудов, приводящая к увеличению сосудов и, соответственно, к концентрическим или эксцентрическим стенозированным разрушениям.

Среди методик визуализации для оценки атеросклеротических бляшек у людей лидирующей стала методика магнитного резонанса с высоким разрешением, позволяющая характеризовать бляшки in vivo.

Патогенез гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) или гипертрофии гипертонического левого желудочка (ГЛЖ) включает механические, гормональные и нейтральные факторы. Увеличивается масса и толщина стенок левого желудочка для противодействия нагрузке от возрастающего давления. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является главным фактором риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смерти, например гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, связанной с гипертонией, и других сердечно-сосудистых осложнений, независящих от кровяного давления (КД). Индивидуальный прогноз ГЛЖ может быть определен с помощью эхокардиографии.

Нефросклероз или гипертонический нефросклероз характеризуется интерстициальным накоплением коллагена I, III, IV, V и VI типов, являющегося компонентом внеклеточного матрикса, и фибронектина (коррекция). Такие изменения матрикса сопровождаются прогрессирующей инфильтрацией мононуклеарных клеток в кортикальном интерстиции, подтверждая, что макрофаги и Т-лимфоциты участвуют в развитии фиброгенеза.

Артериопатия почек, являющаяся следствием гипертонии. Это заболевание приводит к утолщению артериальной стенки, сопровождающемуся нарушением эластичности, гипертрофией клеток гладкой мускулатуры и коллагеновых тяжей.

Протеинурия при хроническом заболевании почек. Внутриклубочковая гипертония стимулирует протеинурию, которая затем активирует ренин-ангиотензинную систему (РАС).

Гиперфильтрация в почках, например, после воротной почечной абляции. Частичная абляция массы почки инициирует цикл прогрессирующего поражения клубочков в остатке. Этот процесс связан с гипертрофией клубочков, гиперфильтрацией и системной гипертонией.

Диабетическая нефропатия характеризуется персистентной альбуминурией (>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), это заболевание может диагностироваться клинически при условии, что следующие дополнительные критерии присутствуют: наличие диабетической ретинопатии при отсутствии клинического или лабораторного подтверждения заболевания почек или мочевыводящих путей помимо диабетического гломерулосклероза. Диабетическая нефропатия является самой распространенной причиной заключительной стадии почечной недостаточности в западном обществе.

Диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический отек желтого пятна сетчатки (ДОЖП) являются обычными сосудистыми осложнениями у больных диабетом и могут иметь внезапное и подтачивающее здоровье воздействие на остроту зрения (ОЗ), в конечном счете приводящую к слепоте. Продвинутые стадии развития ДР характеризуются аномальным ростом кровеносных сосудов сетчатки, этот процесс является следствием ишемии. Эти кровеносные сосуды растут, стремясь обеспечить обогащенной кислородом кровью сетчатку глаза, страдающую от недостатка кислорода. Во время прогрессирования ДР в любой момент у пациентов с диабетом может развиться ДОЖП, при этом происходит ретинальное утолщение в области желтого пятна. ДОЖП развивается после разрушения барьера кровеносных сосудов сетчатки из-за просачивания из расширенных капилляров с повышенной проницаемостью и микроаневризмами.

Диабетическая нейропатия является в наименьшей степени исследованным сосудистым осложнением, вызванным диабетом, которое выражается в морфологических и метаболических изменениях в периферических нервах.

В настоящем описании понятие «лечение» включает и профилактику или превентивное лечение, и целительное или подавляющее заболевание лечение, в том числе лечение пациентов с риском развития заболевания или при подозрении на развитие заболевания, а также больных пациентов. Это понятие также включает лечение с целью задержки прогрессирования заболевания.

Понятие «исцеление», употребляемое в настоящем изобретении, означает эффективность лечения проистекающих в настоящее время сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Понятие «предупреждение» в контексте настоящего изобретения означает профилактическое введение комбинации здоровым пациентам для предупреждения развития состояний, упомянутых в контексте настоящего изобретения. Кроме того, понятие «предупреждение» означает профилактическое введение таких комбинаций пациентам, пребывающим в стадии, предшествующей начальной стадии состояния, подлежащего лечению.

Понятие «профилактика» означает предупреждение начала или рецидива сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Понятие «задержка прогрессирования» в контексте настоящего изобретения означает введение действующего соединения пациентам, находящимся на предварительной или начальной стадии заболевания, подвергаемого лечению, у которых, например, предварительная стадия соответствующего заболевания была установлена или которые находятся в состоянии, например, в ходе медицинского лечения или состояния, возникающего в результате несчастного случая, в результате которого соответствующее заболевание может возникнуть.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения объектом настоящего изобретения является введение дозы ингибитора DPP-IV, предназначенной для лечения состояний, лежащих в основе СН, включая, без ограничений, пониженную сердечную сократимость, аномальную диастолическую растяжимость, пониженный ударный объем сердца, инфекцию клапанов сердца и/или сердечной мышцы (эндокардит и/или миокардит) и пониженный минутный сердечный выброс, наряду с которым происходит минимизирование, ослабление или уменьшение вредных эффектов, обычно связанных с долгосрочным введением других соединений, известных в предшествующем уровне техники, например истощения кислорода, аритмии и обострения стенокардии. Предпочтительно доза ингибитора DPP-IV является таковой, что вредные эффекты, обычно связанные с долгосрочным введением других соединений, известных в предшествующем уровне техники, исчезают.

Наиболее предпочтительно состояние СН, подвергаемое лечению, является вторичным по отношению к дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) и/или коронарной ишемической болезни (болезни коронарной артерии - БАК).

Наиболее предпочтительно состоянием СН, подвергаемым лечению, является сердечная недостаточность, связанная с диабетом, например диабетом второго типа, или сердечная недостаточность, связанная с гипертонией.

В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к лечению или предупреждению сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, у людей, больных диабетом, например диабетом второго типа, или гипертонией.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих ингредиентов ингибитор DPP-IV в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, с целью приготовления фармацевтической композиции для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих ингредиентов ингибитор DPP-IV в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих ингредиентов ингибитор DPP-IV в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, с целью приготовления фармацевтической композиции для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, заключающийся в введении теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в этом, совместно терапевтически эффективных количеств фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих ингредиентов ингибитор DPP-IV в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции могут быть приготовлены способом, известным в данной области, и являются применимыми для приема внутрь, например перорального или ректального, а также парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения фармакологического действия, одного или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и особенно предназначены для приема внутрь или для парентерального применения.

Эти фармацевтические препараты предназначены для приема внутрь, например перорального, а также ректального, или для парентерального введения теплокровным животным вместе с препаратами, включающими соединение фармакологического действия, одного или в комбинации с обычными фармацевтическими веществами. Например, фармацевтические препараты содержат примерно от 0,1 до 90%, предпочтительно примерно от 1% до примерно 80% действующего соединения. Фармацевтическими препаратами для энтерального или парентерального, а также внутриглазного введения являются, например, единичные дозовые формы, например таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Эти препараты приготовляют способом, сущность которого известна, например, с применением традиционных методов перемешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования действующего соединения с твердыми эксципиентами, при желании, путем гранулирования полученной смеси и, при желании или необходимости, путем переработки смеси или гранулята в таблетки или сердцевины таблеток с покрытием после добавления подходящих дополнительных веществ.

Дозы действующего соединения могут зависеть от различных факторов, например от способа введения, вида теплокровного животного, возраста и/или индивидуального состояния.

В сообществе сердечной недостаточностью в первую очередь болеют люди в возрасте 50 лет и старше, наиболее часто в возрасте 65 лет и старше.

Предпочтительно пациентами, людьми или животными, для которых предназначены применение и способы согласно настоящему изобретению, являются люди и животные, больные гипертонией или диабетом.

Предпочтительными дозами для данных действующих ингредиентов в составе фармацевтической комбинации согласно настоящему изобретению являются коммерчески доступные, особенно терапевтические эффективные коммерчески доступные дозы.

Доза действующего соединения может зависеть от различных факторов, например от способа введения, вида теплокровного животного, возраста и/или индивидуального состояния.

Соответствующий действующий ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также могут применяться в форме гидрата или могут включать другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Для указанных показаний точная приписанная доза курса лечения варьирует в зависимости от применяемого соединения, способа введения и желаемого лечения. Соединение может вводиться любым обычным способом, предпочтительно пероральным или иным способом.

В общих чертах, удовлетворительные результаты получают при введении суточной дозы в количестве примерно от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно в диапазоне доз 0,1-50 мг/кг.

Для более крупных млекопитающих показанная общая суточная доза соединения находится в диапазоне примерно от 0,01 до 100 мг/кг и обычно вводится поделенной на 2-4 приема в сутки в виде единичной дозовой формы, содержащей, например, примерно от 10 до примерно 100 мг соединения в форме устойчивого высвобождения.

Другая предпочтительная суточная пероральная доза составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг, например 10 мг, более предпочтительно 25-100 мг или 25-50 мг, например 25 мг, или 40 мг, или 50 мг, или 70 мг, или 100 мг.

Назначенные единичные дозы для перорального введения содержат, например, примерно от 10 до примерно 100 мг соединений. Подходящие дозы для парентерального введения содержат, например, примерно от 10 до примерно 50 мг или от 25 до примерно 100 мг соединения, например 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.

Соединения могут вводиться способом, схожим с известными стандартными способами для применений с указанными применениями. Приемлемая суточная доза для отдельного соединения может зависеть от ряда факторов, например от относительной силы проявляемой активности. Специалисты в данной области способны определить терапевтически эффективную дозу.

Соединение настоящего изобретения может вводиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, аддитивной или четвертичной соли аммония. Такие соли могут быть получены обычным способом и проявляют активность того же порядка, что и свободные формы. Если эти соединения имеют, например, по меньшей мере, один основный центр, они могут формировать кислые аддитивные соли. Соответствующие кислые аддитивные соли при желании также могут быть сформированы при наличии дополнительного основного центра. Соединения, имеющие кислотную группу (например, СООН), также могут образовывать соли с основаниями. Например, объединяемые соединения могут быть в форме натриевой соли, например малеата или дигидрохлорида. Действующий ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также могут применяться в форме гидрата или включать другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, которые могут быть приготовлены способом, известным в данной области, и являются приемлемыми для введения внутрь, например перорального или ректального, а также парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), в том числе человеку, содержащие терапевтически эффективное количество соединения фармакологического действия, одного или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и особенно подходящие для приема внутрь или для парентерального применения.

Также было обнаружено, что определенный режим улучшает лечение сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью. Неожиданно было установлено, что ингибитор DPP-IV можно вводить вместе с пищей, предпочтительно незадолго до начала приема пищи или в начале приема пищи, необязательно во время приема пищи или даже вскоре после приема пищи. Режим введения лекарственного средства, связанный с приемом пищи, согласно настоящему изобретению приводит к неожиданному снижению сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, особенно у пациентов с диабетом, например диабетом второго типа, или с гипертонией.

Режим введения лекарственного средства, связанный с приемом пищи, согласно настоящему изобретению приводит к неожиданному снижению атеросклероза у пациентов с диабетом, например диабетом второго типа.

Еще один объект настоящего изобретения связан с применением ингибитора DPP-IV, предпочтительно (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, в котором ингибитор DPP-IV вводится вместе с пищей.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, включающему введение теплокровному животному, включая человека, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV, предпочтительно (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237) формулы (I), введение ингибитора DPP-IV производится вместе с пищей.

Применение или способ, описанный выше, для лечения пациента с диабетом, в частности с диабетом второго типа, наиболее предпочтительно для лечения или предупреждения атеросклероза.

Применение или способ, описанный выше, для лечения пациента с диабетом, в частности с диабетом второго типа, или гипертонией, наиболее предпочтительно для лечения или предупреждения сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Применение или способ, описанный выше, для лечения пациента с диабетом, в частности с диабетом второго типа, наиболее предпочтительно для лечения или предупреждения диабетического воспаления сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, инфаркта миокарда, заболевания периферических артерий, дисфункции эндотелия с провоспалительным и прооксидантным статусом, эндотелиальной дисфункции, повторного стеноза, нефропатии, инсульта, диабетической нефропатии или коронарной болезни.

Понятие «питание», применяемое в настоящем изобретении, относится к завтраку, обеду, ужину или полуночному приему пищи.

Употребление понятия «связанный с пищей» в настоящем изобретении связано с введением ингибитора DPP-IV и предпочтительно обозначает, что ингибитор DPP-IV вводят незадолго до приема пищи или в начале приема пищи. Однако введение также, очевидно, может осуществляться во время приема пищи или даже вскоре после окончания приема пищи, что не является отступлением от настоящего изобретения. Таким образом, понятие «связанный с пищей» предпочтительно обозначает введение ингибитора DPP-IV примерно за 30 мин до начала приема пищи, предпочтительно за 10 мин до начала приема пищи, или примерно через 10 мин после окончания приема пищи, более предпочтительно примерно от 5 мин до начала приема пищи и до окончания приема пищи, наиболее предпочтительно с началом приема пищи.

Фармацевтические активности, вызываемые введением представителей класса ингибиторов DPP-IV, которые применяются согласно настоящему изобретению, могут быть показаны, например, с помощью применения соответствующих фармакологических моделей, известных в данной области техники. Специалисты в данной области техники вполне способны выбрать релевантную модель животного для подтверждения описанных в настоящем изобретении терапевтических показаний и лечебных эффектов.

Протоколы экспериментов, которые ни в коем случае не являются ограничительными и предназначены для доказательства фармакологической активности соединений и композиций согласно настоящему изобретению при сердечно-сосудистых или почечных заболеваний, описаны ниже (см. также приводящиеся ссылки):

- Оценка лечебных эффектов при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при диабете, от применения ингибиторов DPP-IV может быть выполнена с помощью таких моделей, как, например, тучные крысы линии Zucker, описанные в публикации Nawano и др., Metabolism 48, 1999, сс.1248-1255. Кроме того, исследования с применением крыс с самопроизвольной гипертонией описаны в публикации Sato и др., Metabolism 45, 1996, сс.457-462, Модели крыс, например линия крыс с диабетической гипертонией Cohen-Rosenthal (Rosenthal и др. Hypertension, 29, 1997, сс.1260-1264), также могут применяться для одновременных оценок эффектов ингибитора DPP-IV на кровяное давление и сердечно-сосудистые заболевания.

- Оценка лечебных эффектов при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при гипертрофии левого желудочка, может быть выполнена согласно описанию, приведенному в работе Gaudio С. и др. в J Cardiovasc Pharmacol 42, 2003, сс.622-628.

- Оценка лечебных эффектов при атеросклерозе от применения ингибиторов DPP-IV может быть выполнена с помощью протоколов, например, описанных в публикации Prescott MF и др. в Ann N Y Acad Sci 30, 1999, сс.179-190.

- Оценка лечебных эффектов от применения ингибиторов DPP-IV, проявляемых при гипертрофии левого желудочка, может быть выполнена с помощью протоколов, например, описанных в публикации Arnfried U и др. в Am J Med 41, 2003, сс.41-46.

Протоколы экспериментов, которые ни в коем случае не являются ограничительными и предназначены для доказательства фармакологической активности соединений и композиций согласно настоящему изобретению при сердечной недостаточности и заболеваниях, связанных с сердечной недостаточностью, описаны ниже (см. также приводящиеся ссылки):

- Оценка того, что ингибиторы DPP-IV согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения сердечной недостаточности, может быть проведена, например, методами, описанными SmithHJ, Nuttalll А в Cardiovasc Res 19, 1985, сс.181-186. Молекулярные подходы, например, трансгенные методы, также описаны, например, Luft и др. в Hypertension, 33, 1999, сс.212-218. Кроме того, модели крыс с гипертонией и сердечной недостаточностью, описанные Doggrell SA, Brown L (Cardiovasc Res 39, 1998, cc 89-105), могут применяться для фармакологической оценки ингибиторов DPP-IV. Оценка лечебных эффектов, оказываемых на сердечно-сосудистые заболевания, особенно при диабете, от применения агентов по отдельности или в комбинации, может быть выполнена с помощью таких моделей, как, например, тучные крысы линии Zucker, описанные в публикации Nawano и др., Metabolism 48, 1999, сс.1248-1255.

- Кроме того, протоколы экспериментов описаны в патентах US 6087360 (в данном патенте в качестве модели сердечной недостаточности применяли сельскохозяйственных свиней) и US 20030045469.

- Полезное клиническое исследование сердечной недостаточности описано Stephan Schmidt-Schweda и Christian Holubarsch (Clinical Science, 99, 2000, сс.27-35).

- Также описаны клинические исследования Jay N. Cohn и Gianni Tognoni (A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure, 345, 2001, cc.1667-1675) и в патенте US 5998458 (пример 1).

Структуру действующих агентов, обозначаемых генерическими или торговыми названиями, можно почерпнуть из современного издания стандартного справочника «The Merck Index» или из баз данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующая информация приведена в настоящем изобретении в виде ссылок. Любой специалист в данной области способен идентифицировать действующие агенты и на основании данных источников также может получать и тестировать фармацевтические показания и свойства с помощью стандартных тест-моделей и in vitro, и in vivo.

Фармацевтическое действие, например, может быть показано при проведении клинических исследований или с помощью экспериментов, сущность которых описывается в настоящем изобретении и понятна специалистам, работающим в данной области.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV для применений и способов согласно настоящему изобретению являются 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2(S)-цианопирролидиндигидрохлорид (DPP728), особенно его дигидрохлорид, (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LA237), L-треоизолейцилтиазолидин (кодовый номер Probiodrug: P32/98, указанный выше), МК-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Экспериментальная часть

Приводимые ниже примеры могут быть выполнены с применением ингибиторов DPP-IV для того, чтобы показать их активность, заявляемую в формуле изобретения.

Пример 1

Животные: сорок восемь самцов крыс линии Sprague Dawley в возрасте 8 недель анестезируют, используя энфлюран (фирма Abbott Australasia, Kurnal, NSW, Австралия) и осмотический мини-насос (фирма Alzet Model 2002, Alzet Corporation, Palo Alto), вставленный в межлопаточную область. Крыс рандомизируют для введения с помощью мини-насосов наполнителя (0,15 М NaCl, 1 ммоль/л уксусной кислоты), содержащего или не содержащего ангиотензин II (58 нг/мин), согласно ранее описанному (Cao Z и др. в Kidney Int 58, 2000, сс.2437-2451). Затем животных дополнительно рандомизируют и либо не подвергают лечению, либо вводят ингибиторы DPP-IV в дозе 60 мг/кг в сутки и через 12 суток крыс забивают. В ходе исследования крысы имеют неограниченный доступ к воде и стандартному корму для крыс. Систолическое кровяное давление (СКД) измеряют с помощью плетизмографии (непрямым методом tail-cuff) у предварительно согретых не подвергнутых анестезии животных, согласно описанному ранее (Bunag RD в Journal of Applied Physiology 34, 1973, сс.279-282). В каждой группе находится 16 животных, 8 используют для гистологических исследований, а другие 8 крыс используют для исследования генной экспрессии. В последней группе животных умерщвляют обезглавливанием, после чего брыжеечные сосуды удаляют и обнажают окружающий жир, соединительную ткань и вены для получения верхнего брыжеечного артериального дерева, согласно описанному ранее (Rumble J и др. в J Hypertension 14, 1996, сс.601-607). Сосуды взвешивают, немедленно замораживают в жидком азоте и затем хранят при -80°С.

Гистохимия и иммуногистохимия: гистологические исследования сосудистой архитектуры проводят в подгруппе животных (n=8/группу). Животных в такой подгруппе анестезируют пентобарбиталом натрия (продукт нембутал, фирма Bomac Laboratories, Asquith, Австралия) и сосуды заполняют при артериальном давлении 10% нейтральным буферным формалином через катетер, вставленный в аорту. Ткани затем препарируют описанным ранее способом (Cooper ME и др. в Diabetes 43, 1994, сс.1221-1228). Вкратце, брыжеечные сосуды помещают в ледяной фосфатный буфер, в который также помещают жир, соединительную ткань и вены, удаленные прямым иссечением. Полученные препараты сосудов затем погружают в парафин. Срезы затем окрашивают гистохимическими или иммуногистохимическими красителями. Гистохимическое окрашивание заключается в применении либо гематоксилина и эозина, либо трихрома Массона (Masson Р в J Tech Methods 2, 1929, сс.75-90) для оценки внеклеточного матрикса. Гладкую мускулатуру окрашивают, применяя в качестве иммунокрасителя поликлональное антитело к α-актину гладких мышц (фирма Biogenes, San Ramon, Калифорния, США), а также проводят иммуногистохимическое исследование, применяя непрямой способ с использованием комплекса авидина-биотина, согласно описанному ранее (Rumble JR и др. в J Clin Invest 99, 1997, сс.1016-1027).

Количественная оценка гистопатологии: часть стенки сосуда, занятую средней оболочкой кровеносного сосуда, идентифицируют с помощью иммунометки для α-актина гладких мышц, и соотношение стенка:просвет подсчитывают с помощью видеовизуализирующей системы (Video Pro 32, фирма Leading Edge, Bedford Park, Южная Австралия, Австралия), соединенной со световым микроскопом (фирма Zeiss, Oberkocken, Германия) с приставкой для фотографирования (фирма Axiophot, Zeiss, Oberkocken, Германия). Используя это устройство определяют среднюю оболочку стенок кровеносных сосудов (области, окрашенные антителом к актину) и соответствующие области просвета в среднем у 20 сосудов (диапазон 10-35) у каждого животного и выражают в виде соотношения стенка:просвет, согласно ранее описанному на других моделях сосудистой гипертрофии (Kakinuma Y и др. в Kidney Int 42, 1992, сс.46-55).

Количественную оценку ЕСМ проводят на срезах, окрашенных трихромом, путем подсчета зон, занятых ЕСМ, с применением анализа компьютерной визуализации, ранее описанного (Lehr НА и др. в J Histochem Cytochem 45, 1997, сс.1559-1565). Вкратце, диапазоны окрашивания матрикса (синего цвета на срезах, окрашенных трихромом), гладкой мускулатуры средней оболочки стенки кровеносных сосудов (красного цвета на срезах, окрашенных трихромом) выбирают и проводят визуализирующий анализ с применением хромоген-разделительного метода (Lehr НА и др.). Срез исследуют целиком с применением световой микроскопии (микроскоп Olympus BX-50, фирма Olympus Optical, Токио, Япония) и фиксируют с помощью цифровой камеры (Fujix НС-2000, фирма Fujifilm, Токио, Япония). Все изображения получают, используя линзы объектива с 20-кратным увеличением. Цифровые изображения затем загружают в компьютер Power Macintosh G3 (фирма Apple Computer Inc., Cupertino, Калифорния, США), оборудованный встроенной графической платой, и оценивают с применением аналитического компьютерного обеспечения (фирма Analytical Imaging Software, Онтарио).

Статистика: все результаты показаны в виде средних значений ±SE, если не указано иначе. Полученные данные анализируют с применением дисперсионного анализа ANOVA с помощью программы StatView IV (фирма Brainpower, Calabasas, Калифорния, США) на компьютере Macintosh G3. Сопоставление между средними значениями по группам проводят методом наименьших значимых различий Фишера. При значении р менее 0,05 результат оценивают в качестве статистически достоверного.

Результаты:

Данные, полученные на животных: инфузия ангиотензина II связана с повышенным систолическим кровяным давлением (СКД) по сравнению с животными, получавшими только наполнитель (141±2 ммНg при применении наполнителя по сравнению с 202±7 ммНg при применении ангиотензина II, р<0,001). Масса брыжеечных сосудов также является повышенной у крыс, которым путем инфузии вводили ангиотензин II (52 мг, р<0,001), по сравнению с контрольными животными, получавшими наполнитель (32 мг, р<0,001). Ингибиторы DPP-IV не оказывают существенного воздействия на систолическое кровяное давление (205±10 ммHg), но значительно снижают брыжеечную массу у животных, получающих ангиотензин II (42 мг, р<0,001).

Гистология и иммуногистохимия: гистоморфометрический анализ показывает значительное увеличение соотношения стенки средней оболочки кровеносных сосудов: просвета у крыс, которым путем инфузии вводили ангиотензин II (при введении крысам наполнителя - >0,39; при инфузии крысам ангиотензина II - >0,52, р<0,001). Лечение ингибитором DPP-IV может, например, существенно понизить соотношение стенка:просвет в обеих группах до уровней, близких к уровням контрольных животных. Окрашенные трихромом срезы показывают и гипертрофию средней стенки оболочки кровеносных сосудов, и расширение коллагеновой ЕСМ у сосудов брыжейки животных, которым путем инфузии вводили ангиотензин II. Исследования показали, что лечение ингибитором DPP-IV может понизить и гипертрофию стенки средней оболочки кровеносных сосудов, и расширение ЕСМ у животных, которым путем инфузии вводили ангиотензин II.

Пример 2

Нефропатия: антипротеинурическое действие у крыс с неинсулин-зависимым диабетом (НИЗД) (линия тучных крыс Wistar) [протокол, описанный Н.Ikeda и др., Diabetes 30, 1981, с.1045, или с помощью модели очагового гломерулосклероза; T.W.Meyer и H.G.Renake, Am. J. Physiol. 254, 1988, с.F856 или в WO 01/64200].

Неожиданно установленный диапазон свойств означает, что ингибиторы DPP-IV являются особенно интересными для получения лекарственных средств для лечения описанных в настоящем изобретении заболеваний, особенно гипертрофии или гипертрофической коррекции сердечно-сосудистой системы и/или почек и связанных с ними заболеваний, описанных в настоящем изобретении.

Этот эффект может быть особенно клинически значимым для пациентов с повреждениями в связи с гипертонией, например, описанными в настоящем изобретении.

Эксперимент 3: воздействие на гипертрофию сердца.

Материалы и методы: используют группы самцов крыс линии Wistar массой 100-120 г, которых содержат по 5 животных на клетку (размер клетки: 425 мм × 266 мм × 180 мм с подстилкой из опилок) при температуре 21±10°С и влажности 50±15% при цикле смены дня и ночи 12/12 ч и 15-20-кратной смене объема воздуха/ч. Животным дают корм LP ALTROMIN (REIPER) и родниковую воду по желанию.

Индукция гипертрофии сердца: гипертрофию левого желудочка индуцируют у крыс, анестезированных натриевой солью нембутала, путем сужения брюшной аорты зажимом (диаметр 0,8 мм), помещенным на брюшную аорту между диафрагмой и почечными ветвями; животных в одной группе, которую затем используют в качестве контрольной группы, подвергают той же процедуре, но не производят сужения аорты (имитация).

Затем животных наугад распределяют по следующим группам:

Животные с имитацией: оперируют без зажима аорты (n=8)

Контрольные животные: оперируют с зажимом аорты (n=8)

CLO: оперируют с зажимом аорты и лечат на протяжении 12 недель, начиная со дня после операции, ингибиторами DPP-IV, которые вносят в корм (60-100 мг/кг/сутки (n=11).

Оценка функции сердца: в конце лечения оценивают функцию сердца у животных, анестезированных натриевой солью нембутала, с помощью полиэтиленового катетера, вставленного в левый желудочек через сонную артерию и подсоединенного к датчику давления (Statham p23 XL) с усилителем (Biomedica Magnoni bm 61).

Записываемыми параметрами являются: частота сердечного пульса, желудочковое давление крови на стадии систолы и в конце диастолы, а также позитивные и негативные производные желудочкового давления, которые записываются на персональный компьютер с помощью системы фиксирования данных (IDAS). Измерения производят на протяжении 30 мин.

Макроскопическая оценка: в конце экспериментов животных умерщвляют с помощью летальной дозы нембутала, брюшную полость вскрывают, органы выводят на поверхность тела, чтобы выверить точное расположение зажима аорты, затем сердце, легкие и печень удаляют, тщательно высушивают и взвешивают после внешнего осмотра с целью выявления каких-либо отклонений от нормы.

Статистический анализ: Полученные данные выражают в виде среднего значения ± стандартное отклонение и сравнивают, используя критерий Стьюдента для независимых данных. Отличия с Р<0,05 оценивают в качестве статистически достоверных.

Результаты

Параметры массы: параметры массы определяют в конце эксперимента;

масса тела животных существенно не изменяется ни в результате сужения аорты, ни в результате лечения. Сужение аорты вызывает значительную гипертрофию желудочка; установлено, что масса сердца у животных с зажимом увеличивается примерно на 35% по сравнению с животными с имитацией (Р<0,05); лечение путем введения препарата не модифицирует массу тела по сравнению с контролями, не подвергавшимися лечению. Значения массы печени и легких не изменяются ни в результате сужения аорты, ни в результате лечения путем введения препарата.

Оценка функции сердца: сужение аорты индуцирует значительное увеличение и систолического давления в левом желудочке, и давления в конце диастолы; при развившемся давлении и позитивные, и негативные вариации давления в желудочке не показывают статистически достоверных изменений в абсолютных значениях у животных с сужением аорты по сравнению с животными с имитацией.

Если давление нормализуется относительно массы желудочка, статистически достоверное уменьшение этого параметра может наблюдаться у животных с сужением аорты; сходным образом позитивное производное желудочкового давления может быть существенно понижено, если оно нормализовано для желудочкового систолического давления.

Лечение животных с сужением аорты нормализует давление в конце диастолы, и давление развивается в соответствии с массой желудочка, со значительным улучшением и позитивных, и негативных производных желудочкового давления.

Лечение ингибиторами DPP-IV может индуцировать, например, дальнейшее увеличение систолического давления в левом желудочке и нормализацию давления в конце диастолы у животных с сужением аорты.

Давление развивается в соответствии с массой желудочка, и позитивные, и негативные производные желудочкового давления могут быть существенно улучшены лечением ингибиторами DPP-IV.

Эксперимент 4. Влияние на функцию эндотелия (сердечная недостаточность).

Данный пример описывает исследование, которое проводят для определения влияния лечения, осуществляемого согласно настоящему изобретению, на функцию эндотелия у кроликов линии Watanabe, о которых известно, что у них развивается комплекс атеросклеротических поражений в течение первого года жизни. Ранее упоминалось, что эндотелиальная дисфункция связана с патофизиологией СН.

Кроликов используют в начале исследования в возрасте 7-8 месяцев, их рандомизируют на три группы; животных из первой группы умерщвляют сразу же для получения исходных замеров, животные из второй группы (n=10) получают ингибитор DPP-IV, а животные в третьей группе получают имитацию лечения (плацебо; контрольные животные).

Лечение заключается в ежедневном введении ингибитора DPP-IV на протяжении 10 недель.

Всех животных умерщвляют в возрасте 11 месяцев. Кольцевые препараты берут из подвздошных артерий животных и оценивают с целью количественной оценки релаксации, вызванной ацетилхолином (зависимым от эпителия вазодилатором) после начала лечения фенилэфедрином (в качестве сосудосуживающего средства).

Оценка кольцевых препаратов, например, показывает существенное увеличение опосредованной эндотелием вазорелаксации у подвергавшихся лечению животных по сравнению с контрольными животными.

Релаксация не наблюдается, если эндотелий удаляется с кольцевых препаратов, дополнительно подтверждая эндотелий-специфический эффект лечения, описанного в настоящем изобретении. Ингибиторы DPP-IV могут восстанавливать аттенуированную зависящую от эпителия релаксацию.

Настоящее изобретение описано выше в виде ссылок на предпочтительные варианты его осуществления, но специалисты в данной области понимают, что многие дополнения, пробелы и модификации возможны в рамках изложенных ниже пунктов формулы изобретения.

Предложены применение ингибитора дипептидилпептидазы IV (ингибитора DPP-IV), предпочтительно (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, соответствующие способ и фармацевтическая композиция того же назначения. Показано: соединение не только снижает гипертрофию стенки кровеносных сосудов и левого желудочка сердца, вызывает опосредованное эндотелием увеличение вазорелаксации, но и снижает риск отека при длительном применении по сравнению с другими DPP-IV. 3 н. и 23 з.п. ф-лы.

1. Способ предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью, включающий продолжительное введение теплокровному животному, включая человека, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV (S)-1-[(3-гидрокси-1-адама-нтил)амино]ацетил-2-цианопирролидина, его фармацевтически приемлемой соли, где продолжительное введение включает введение суточной дозы ингибитора DPP-IV в течение периода времени 3 недели или более.

2. Способ по п.1, при котором сердечно-сосудистые заболевания или повреждения выбраны из гипертрофии сердца, коррекции сердца после инфаркта миокарда, застоя крови в легких и фиброза сердца при дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, кардиомиопатии, например дилатациионной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или диабетической кардиомиопатии, гипертрофии левого или правого желудочка, диабетической миопатии, предупреждения инсульта при застойной сердечной недостаточности, гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза.

3. Способ по п.1, при котором заболевания или повреждения почек выбраны из гиперфильтрации почек, например после воротной почечной абляции, протеинурии при хроническом заболевании почек, артериопатии почек, являющихся следствием гипертонии, нефросклероза, гипертонического нефросклероза или мезангиальной гипертрофии.

4. Способ по п.1, при котором сердечно-сосудистые и почечные заболевания или повреждения выбраны из гипертрофии сердца, например гипертрофии левого желудочка, застоя крови в легких или кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или мезангиальной гипертрофии.

5. Способ по п.1, при котором сосудистое заболевание или повреждение выбрано из гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

6. Способ по п.5, при котором сосудистым заболеванием или повреждением является атеросклероз.

7. Способ по п.1 для улучшения функции левого желудочка.

8. Способ по п.1 для лечения сердечно-сосудистого заболевания или ассоциированного с сердечной недостаточностью.

9. Способ по п.1, при котором подвергаемое лечению состояние сердечной недостаточности является вторичным по отношению к идиопатической дилатационной кардиомиопатии и/или коронарному ишемическому заболеванию.

10. Способ по п.4, при котором подвергаемое лечению животное или человек больно гипертонией или диабетом.

11. Способ по пп.2-10, при котором суточная пероральная доза ингибитора составляет 1-100 мг.

12. Способ по п.11, при котором суточная пероральная доза ингибитора составляет 25-100 мг.

13. Применение ингибитора DPP-IV (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина, его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для продолжительного введения теплокровному животному, включая человека, для задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

14. Применение по п.13, при котором ингибитором DPP-IV является (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин, где ингибитор DPP-IV вводят вместе с пищей.

15. Применение по п.13, при котором сердечно-сосудистые заболевания или повреждения выбраны из гипертрофии сердца, коррекции сердца после инфаркта миокарда, застоя крови в легких и фиброза сердца при дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или диабетической кардиомиопатии, гипертрофии левого или правого желудочка, диабетической миопатии, предупреждения инсульта при застойной сердечной недостаточности, гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза.

16. Применение по п.13, при котором заболевания или повреждения почек выбраны из гиперфильтрации почек, например после воротной почечной абляции, протеинурии при хроническом заболевании почек, артериопатии почек, являющихся следствием гипертонии, нефросклероза, гипертонического нефросклероза или мезангиальной гипертрофии.

17. Применение по п.13, при котором сердечно-сосудистые и почечные заболевания или повреждения выбраны из гипертрофии сердца, например гипертрофии левого желудочка, застоя крови в легких или кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или мезангиальной гипертрофии.

18. Применение по п.13, при котором сосудистое заболевание или повреждение выбрано из гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

19. Применение по п.18, при котором сосудистым заболеванием или повреждением является атеросклероз.

20. Применение по п.13 для улучшения функции левого желудочка.

21. Применение по п.13 для лечения сердечно-сосудистого заболевания или ассоциированного с сердечной недостаточностью.

22. Применение по п.13, при котором подвергаемое лечению состояние сердечной недостаточности является вторичным по отношению к идиопатической дилатационной кардиомиопатии и/или коронарному ишемическому заболеванию.

23. Применение по п.13, при котором подвергаемое лечению животное или человек больно гипертонией или диабетом.

24. Применение по пп.14-23, при котором суточная пероральная доза ингибитора составляет 1-100 мг.

25. Применение по п.24, при котором суточная пероральная доза ингибитора составляет 25-100 мг.

26. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, которая используется для продолжительного лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.