Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ
(I) антагонист AT1-рецептора (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4илметил]амин (валсартан) формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль и
(II) блокатор кальциевых каналов (ККБ) или его фармацевтически приемлемую соль и
(III) фармацевтически приемлемый носитель.
Валсартан конкретно и как характерный представитель класса соединений описан в ЕР 0443983 А.
Класс ККБ в основном включает дигидропиридины (ДГП) и ККБ, не относящиеся к ДГП (не-ДГП), такие как ККБ типа дилтиазема и типа верапамила.
ККБ, который применяют в указанной комбинации, предпочтительно выбирают из характерных представителей класса ДГП, таких как амлодипин, фелодипин, риосидин, израдипин, ласидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно выбирают из характерных представителей класса не-ДГП, таких как флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае из их фармацевтически приемлемых солей. Все эти ККБ применяют в терапевтических целях, например, в качестве гипотензивных лекарств, средств против грудной жабы или антиаритмических лекарств. Предпочтительные ККБ включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, в зависимости от конкретного ККБ его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным в качестве ДГП является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего бесилат. Особенно предпочтительными в качестве представителей не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего гидрохлорид.
Соединения, которые должны быть объединены в композиции, могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Если эти соединения имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При необходимости также могут быть получены соответствующие кислотно-аддитивные соли, имеющие дополнительный основный центр. Соединения, имеющие по меньшей мере одну кислотную группу (например, COOH), также могут образовывать соли с основаниями. Кроме того, могут быть получены внутренние соли, если соединения указанной формулы включают, например, как карбокси-, так и аминогруппу.
Предпочтительными солями соответствующих ККБ являются бесилат амлодипина, гидрохлорид дилтиазема, гидрохлорид фендилина, дигидрохлорид флунаризина, гидрохлорид галлопамила, дигидрохлорид мибефрадила, гидрохлорид никардипина и гидрохлорид верапамила.
Сосудосуживающие воздействия ангиотензина II вызываются в результате его активности в отношении клеток непоперечно-полосатой гладкой мускулатуры, стимуляции образования адренергических гормонов эпинефрина и норэпинефрина, а также повышения активности симпатической нервной системы в результате образования норэпинефрина. Ангиотензин II также оказывает влияние на электролитический баланс, обладает антинатрийуретическим и антидиуретическим действиями в почках и тем самым усиливает высвобождение, с одной стороны, пептида вазопрессина из гипофиза, а с другой стороны, альдостерона из коры надпочечников. Все эти воздействия играют важную роль в регуляции кровяного давления, в повышении объема крови и в периферическом сопротивлении сосудов. Ангиотензин II также влияет на рост и миграцию клеток и формирование внеклеточного матрикса.
Ангиотензин II взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Были идентифицированы подтипы рецепторов, обозначенные как, например, АТ1- и АТ2-рецепторы. В настоящее время предпринимаются большие усилия по выявлению веществ, которые связываются с AT1-рецептором. Такие действующие вещества часто называют антагонистами ангиотензина II. Благодаря их способности ингибировать АТ1-рецептор такие антагонисты могут применяться, например, в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.
Таким образом, под антагонистами ангиотензина II понимают действующие вещества, которые связываются с подтипом АТ1-рецептора, но не приводят в к активации рецептора.
Длительная и не сопровождающаяся лечением сосудистая гипертензия в конце концов приводит к различным патологическим изменениям в органах-мишенях, таких как сердце и почки. Длительная гипертензия может привести в повышенной вероятности удара. Таким образом, существует насущная необходимость при оценке эффективности гипотензивной терапии определять дополнительные параметры сердечно-сосудистой системы помимо понижения кровяного давления с целью получения дополнительной информации, позволяющей усовершенствовать совместную терапию.
Природа заболеваний сосудистой гипертензией является многофакторной. При определенных обстоятельствах лекарственные средства с различными механизмами действия могут применяться совместно. Однако не любое сочетание лекарственных средств, обладающих различным механизмом действия, обязательно приводит к получению комбинаций с улучшенной активностью.
Антагонисты АТ1 и ККБ понижают содержание внутриклеточного кальция с помощью различных и взаимно дополняющих механизмов и облегчают сосудорасширяющие воздействия оксида азота, являясь особенно эффективными в отношении реверсии эндотелиальной дисфункции.
При создании изобретения совершенно неожиданно экспериментально доказано, что совместное введение антагониста АТ1-рецептора валсартана или его фармацевтически приемлемой соли и ККБ или его фармацевтически приемлемой соли приводит не только к синергетическому терапевтическому действию, но также и к другим дополнительным преимуществам такого совместного введения, таким как неожиданная более длительная эффективность и более широкий спектр терапевтического действия. Это включает гемодинамическое, почечное, антипролиферативное, антитромботическое и антиатерогенное действия.
Измерение массы сердца с целью оценки вызванного лечением регресса гипертрофии позволяют получить данные, подтверждающие наличие действия комбинации по настоящему изобретению, превышающего аддитивное. Гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда. Таким образом, эффективное снижение кровяного давления в сочетании со способностью обеспечивать регресс или препятствовать развитию гипертрофии левого желудочка оказывают воздействие на два важных фактора, участвующих в развитии сердечной недостаточности.
Дополнительным преимуществом является то, что согласно изобретению могут применяться более низкие совместные дозы отдельных лекарственных средств, что приводит к снижению режима дозировки, при этом часто не только применяются более низкие дозы, но и их вводят с меньшей частотой, или они могут использоваться для понижения риска возникновения побочных воздействий. Это зависит от поставленных целей и состояний пациента, подлежащего лечению.
Было установлено, что совместная терапия валсартаном и блокатором кальциевых каналов является более эффективным методом лечения гипертензии (в том числе злокачественной, эссенциальной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другими вторичными типами гипертензии) в результате повышенной активности, а также более высокой скорости реакции. Комбинация также может применяться для лечения или предупреждения застойной сердечной недостаточности (острой или хронической), дисфункции и гипертрофической кардиомиопатии левого желудочка, диабетической сердечной миопатии, суправентрикулярной и вентрикулярной аритмий, предсердной фибрилляции или трепетания предсердий. Также было установлено, что терапия валсартаном+ККБ обладает преимуществом в отношении лечения и предупреждения инфаркта миокарда и связанных с ним осложнений. Комбинация валсартан+ККБ также может применяться для лечения атеросклероза, стенокардии (стабильной или нестабильной) и почечной недостаточности (диабетического или недиабетического происхождения). Кроме того, совместная терапия с использованием валсартана и ККБ может уменьшить эндотелиальную дисфункцию, тем самым облегчая состояние при таких болезнях, при которых нарушается нормальная функция эндотелия, таких как сердечная недостаточность, грудная жаба и диабет, например инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM). Совместная терапия с использованием валсартана и ККБ также может применяться для лечения или предупреждения вторичного альдостеронизма, первичного и вторичного легочного гиперальдостеронизма, первичной и легочной гипертензии, состояний почечной недостаточности, таких как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечная сосудистая гипертензия, диабетическая ретинопатия, и других сосудистых нарушениях, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и удар.
Специалист в данной области может выбрать соответствующею модель для тестирования, с помощью которой можно оценить указанные выше или ниже терапевтические показания.
Репрезентативные исследования проводят с использованием комбинации валсартана и амлодипина, например, с использованием следующей методологии. Все эксперименты проводят с использованием крыс со спонтанной гипертензией (SHR), которые поставляет фирма Taconic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SRF)fBR). Радиотелеметрическое устройство (фирма Data Sciences International Inc. St. Paul, Minnesota) имплантируют в нижнюю брюшную аорту всех тестируемых животных возрастом от 14 до 16 недель. Всем SHR дают восстановиться после процедуры хирургической имплантации по меньшей мере в течение 2 недель до начала экспериментов. Радиопередатчик прикрепляют вентрально к мускулатуре внутренней брюшной стенки с помощью шелкового шовного материала для того, чтобы препятствовать его смещению. Параметры сердечно-сосудистой системы постоянно регистрируются с помощью радиопередатчика и передаются в радиоприемник, в котором собираются цифровые сигналы и запасаются с использованием компьютеризованной системы обработки данных. У находящихся в сознании, свободно двигающихся и не возбужденных SHR в их клетках определяют кровяное давление (среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление) и частоту сердечных сокращений. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений определяют каждые 10 мин в течение 10 с и регистрируют. Представленные для каждой крысы данные являются усредненными значениями, которые каждый день получают в течение 24 ч, и они представляют собой массивы, состоящие из 144 интервалов времени по 10 мин каждый. Исходные уровни кровяного давления и частоты сердечных сокращений являются усредненными значениями, полученными в течение трех последовательных промежутков времени по 24 ч 10 каждый, до начала применения лекарственных средств. Всех крыс по отдельности помещают в клетки и выдерживают при контролируемой комнатной температуре и влажности и при 12-часовом цикле день/ночь.
Помимо параметров сердечно-сосудистой системы еженедельно у всех крыс определяют вес тела. Поскольку все обработки проводят с использованием воды для питья, пять раз в неделю оценивают поглощение воды. Затем на основе данных о поглощении воды каждой крысой, концентрации лекарственного средства в воде для питья и индивидуального веса тела рассчитывают индивидуальные дозы для крыс валсартана и амлодипина. Все растворы лекарственных средств в воде для питья приготавливают вновь каждые 3-4 дня.
После завершения 6-недельного периода обработки SHR анестезируют и быстро извлекают сердце. После отделения и удаления ушек предсердия измеряют и регистрируют вес левого желудочка и правого желудочка (вместе). Затем массу левого и правого желудочка стандартизуют по отношению к весу тела и регистрируют. Все приведенные данные для кровяного давления и массы сердца представляют собой средние значения для группы+с.к.о.
Валсартан и амлодипин вводят в воде для питья либо по отдельности, либо в сочетании SHR возрастом от 18 недель в течение 6 недель. На основе факторного плана эксперимента для оценки воздействий совместной терапии на кровяное давление и частоту сердечных сокращений используют семь (7) групп с разной обработкой. Эти группы с разной обработкой включают группу, которой в воде для питья дают только валсартан в концентрации 240 мг/л (высокая доза), только амлодипин в концентрации 120 мг/л (высокая доза), валсартан (120 мг/л)+амлодипин (60 мг/л), валсартан (120 мг/л)+амлодипин (120 мг/л), валсартан (240 мг/л)+амлодипин (60 мг/л), валсартан (240 мг/л)+амлодипин (120 мг/л), и контрольную группу, которой в обычную воду для питья добавляют носитель. Таким образом 4 группы SHR подвергают совместной терапии.
Исследования были проведены с использованием SHR, и они продемонстрировали, что добавление БКК обеспечивает дополнительное преимущество по сравнению с монотерапией валсартаном. Площадь под кривой (AUC) для кровяного давления отражает изменения в ответ на 6-недельную обработку находящихся в сознании SHR.
После завершения 6-недельного периода обработки извлекают сердца для определения массы левого желудочка и стандартизации его по отношению к весу тела.
Полученные результаты свидетельствуют о неожиданном полезном действии комбинации по изобретению.
Другие репрезентативные исследования проводят с использованием комбинации валсартана и ККБ, прежде всего его представителя, не относящегося к ДГП (не-ДГП), такого как верапамил.
Диабетическая болезнь почек является основной причиной развития конечной стадии почечных болезней. Гипертензия является основным фактором, определяющим скорость развития диабетических болезней, прежде всего диабетической нефропатии. Известно, что понижение кровяного давления может медленно уменьшать диабетическую нефропатию и протеинурею у страдающих диабетом пациентов, в зависимости от типа применяемого гипотензивного средства.
У страдающих диабетом SHR наличие гипертензии является важным фактором, определяющим поражение почек, проявляющееся в функциональных изменениях, таких как альбуминурия, и в повреждении на ультраструктурном уровне. Например, у страдающих диабетом SHR обнаружена гипертрофия желудочков и развитие нефропатии, приводящей к внезапной гибели. Поэтому применение этой модели с использованием животных хорошо известно в данной области, в частности для оценки воздействий лекарственных средств на развитие диабетических болезней почек. Существует выраженная необходимость значительного повышения коэффициента выживаемости животных путем лечения гипертензии у животных, страдающих диабетом, прежде всего NIDDM. Известно, что ККБ не рассматриваются в качестве основной линии гипотензивных средств, например, при лечении NIDDM. Хотя с помощью ККБ может быть достигнуто некоторое понижение кровяного давления, они не могут быть показаны для лечения почечных нарушений, связанных с диабетом. При создании изобретения неожиданно установлено, что лечение диабета, связанного с гипертензией, с помощью комбинации валсартана и ККБ, прежде всего не-ДГП, предпочтительно верапамила, приводит к существенному уменьшению случаев внезапной гибели и следовательно к значительному увеличению коэффициент выживаемости на экспериментальной модели с использованием SHR.
Диабет индуцируют у SHR возрастом примерно 6-8 недель и весом примерно 250-300 г обработкой, например, стрептозотоцином. Лекарство вводят дважды в день путем кормления через желудочный зонд. В качестве контрольной группы используют необработанных страдающих диабетом SHR (группа 1). Другую группу страдающих диабетом SHR обрабатывают 30 мг/кг валсартана (группа 2), 20 мг/кг верапамила (группа 3) и комбинацией 20 мг/кг валсартана и 15 мг/кг верапамила (группа 4).
Регулярно помимо других параметров оценивают коэффициент выживаемости после лечения в течение 21 недели. После исследования в течение 21 недели были определены следующие коэффициенты выживаемости:
Результаты этого эксперимента ясно свидетельствуют, что хотя ККБ обычно не используются для лечения гипертензии у страдающих диабетом пациентов, при введении страдающим диабетом SHR комбинации валсартана и верапамила (причем количество обоих компонентов в комбинации понижено по сравнению с количествами, в которых эти лекарство применяются по отдельности) не только понижается кррвяное давление, но и резко повышается коэффициент выживаемости. Наблюдаемая повышенная выживаемость страдающих диабетом SHR согласуется с уменьшением конечного повреждения органа. Таким образом, комбинация валсартана и ККБ может применяться для лечения (а также для предупреждения) диабета, например, гипертензии у страдающих диабетом пациентов, особенно у страдающих гапертензией пациентов с NIDDM, и может применяться для замедления развития диабетических болезней почек, таких как диабетическая нефропатия, связанная с NIDDM, и для уменьшения протеинуреи у страдающих диабетом пациентов.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинированная композиция, предназначенная, например, для лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, застойную сердечную недостаточность (острую или хроническую), дисфункцию и гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, диабетическую сердечную миопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмии, предсердную фибрилляцию или трепетание предсердий, инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения, атеросклероз, стенокардию (стабильную или нестабильную) и почечную недостаточность (диабетического или недиабетического происхождения), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, например, гипертензию у страдающих диабетом пациентов, прежде всего гипертензию у пациентов с NIDDM, вторичный альдостеронизм, первичный и вторичный легочный гиперальдостеронизм, первичную и легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию, и для лечения других сосудистых нарушений, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и удар, причем композиция включает (I) антагонист АТ1-рецептора валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) ККБ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В этой композиции компоненты (I) и (II) могут быть получены и вводиться совместно, один после другого или по отдельности в форме одной объединенной стандартной дозы или в виде двух различных стандартных дозируемых форм. Стандартная дозируемая форма может представлять собой композицию с фиксированным составом.
Еще одним объектом изобретения является применение фармацевтической композиции, включающей (I) антагонист АТ1-рецептора валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) ККБ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления терапевтически эффективной фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, застойную сердечную недостаточность (острую или хроническую), дисфункцию и гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, диабетическую сердечную миопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмии, предсердную фибрилляцию или трепетание предсердий, инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения, атеросклероз, стенокардию (стабильную или нестабильную) и почечную недостаточность (диабетического или недиабетического происхождения), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, например, гипертензию у страдающих диабетом пациентов, прежде всего у страдающих гипертензией пациентов с NIDDM, вторичный альдостеронизм, первичный и вторичный легочный гиперальдостеронизм, первичную и легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию, и для лечения других сосудистых нарушений, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и удар.
И еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, застойную сердечную недостаточность (острую или хроническую), дисфункцию и гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, диабетическую сердечную миопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмии, предсердную фибрилляпию или трепетание предсердий, инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения, атеросклероз, стенокардию (стабильную или нестабильную) и почечную недостаточность (диабетического или недиабетического происхождения), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, например, гипертензию у страдающих диабетом пациентов, прежде всего у страдающих гипертензией пациентов с NIDDM, вторичный альдостеронизм, первичный и вторичный легочный гиперальдостеронизм, первичную и легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию, и для лечения других сосудистых нарушений, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и шок, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, включающей (I) антагонист АТ1-рецептора валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) ККБ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по настоящему изобретению может быть введено одновременно, или последовательно, или в любом порядке.
Соответствующее действующее вещество или его фармацевтически приемлемая соль также могут применяться в форме гидрата или включать другие растворители, примененные для кристаллизации.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены хорошо известным способом и представляют собой композиции, пригодные для энтерального, такого как оральное, или ректального, или парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, которые содержат терапевтически эффективное количество фармакологически активного вещества, одного или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и особенно пригодны для энтерального или парентерального введения.
Новые фармацевтические композиции содержат, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно 80%, предпочтительно примерно от 20% до примерно 60% действующего вещества. Фармацевтические композиции по изобретению для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, препараты в виде стандартных дозируемых форм, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их приготавливают хорошо известным способом, например, с помощью обычных методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для орального применения могут быть приготовлены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости грануляции полученной смеси и обработки смеси или гранул, при желании или необходимости после добавления приемлемых эксципиентов с получением таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.
Определение дозы действующих веществ, необходимых для достижения требуемого терапевтического действия, находится в компетенции специалиста в данной области. Доза зависит от видов теплокровных животных, возраста и индивидуального состояния и от пути введения. В норме примерная суточная доза для орального введения пациенту весом примерно 75 кг составляет от примерно 10 мг до примерно 200 мг, предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 120 мг, наиболее предпочтительно от примерно 40 мг до примерно 80 мг валсартана и от примерно 1,0 мг до примерно 180 мг, предпочтительно от примерно 2,5 мг до примерно 50 мг ККБ, в зависимости от конкретного ККБ.
Следующий пример служит для иллюстрации описанного выше изобретения и никоим образом не направлен на ограничение его объема.
Композиция в форме таблетки, содержащая 80 мг валсартана+5 мг амлодипина (прессование валиком)
Композиция в форме таблетки, содержащая 80 мг валсартана+5 мг амлодипина
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической комбинированной композиции для лечения или предотвращения гипертензии у пациентов, страдающих диабетом, вентрикулярной гипертрофии у больных диабетом, для замедления прогрессии почечных заболеваний диабетического происхождения или для уменьшения протеинурии у пациентов, страдающих диабетом, включающей AT1-антагонист валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов, которым является амлодипин бензилат, и фармацевтически приемлемый носитель. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
1. Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения или предотвращения гипертензии у пациентов, страдающих диабетом, вентрикулярной гипертрофии у больных диабетом, для замедления прогрессии почечных заболеваний диабетического происхождения или для уменьшения протеинурии у пациентов, страдающих диабетом, включающая
(I) AT1-антагонист валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и
(II) блокатор кальциевых каналов, которым является амлодипин бензилат, и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая комбинированная композиция по п.1, которая включает от 10 до 200 мг валсартана.
3. Фармацевтическая комбинированная композиция по п.1, которая включает от 1,0 до 180 мг блокатора кальциевых каналов.
| Clinical Pharmacology and therapeutics, V60, №3, 1996, p.341-346 | |||
| ПОЛИПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ | 1993 |
|
RU2104286C1 |
| US 5696116, A, 09.12.1997. | |||
