ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (НЭП) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (РЭПч) ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ВРЕДНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ПЕРФУЗИОННОГО ДЕФИЦИТА ОРГАНОВ Российский патент 2022 года по МПК A61K38/05 A61K31/55 A61K31/675 A61P1/00 A61P5/00 A61P9/00 A61P11/00 A61P13/00 A61P15/00 A61P17/00 A61P19/00 A61P25/00 A61P27/00 A61P43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Описаны двойные ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП) и/или растворимой эндопептидазы человека (РЭПч), а также эндотелинпревращающего фермента-1 (ЭПФ-1), применяемые для приготовления фармацевтических композиций и служащие для уменьшения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита (дефицита кровотока) органов или их частей, который может свидетельствовать о системных заболеваниях.

НАУЧНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Дефицит кровотока через органы является одним из основных факторов риска развития системных заболеваний у человека. Прогрессирующий диффузный перфузионный дефицит органов протекает в большинстве случаев бессимптомно или со слабовыраженными симптомами в течение многих месяцев или даже лет, и его не связывают с определенным заболеванием. По этой причине профилактические или лечебные действия не предпринимаются до тех пор, пока не появятся первые специфические клинические симптомы заболевания и врач не поставит диагноз системного заболевания. Общеизвестные примеры, иллюстрирующие эту ситуацию, включают, например, ишемическую болезнь сердца, ишемический инсульт, возрастную макулярную дегенерацию или хронические нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. При всех этих состояниях задолго до появления каких-либо специфических симптомов заболевания наблюдается период медленно прогрессирующего диссеминированного снижения перфузии различных органов. В течение этой фазы дефицит перфузии не может быть отнесен к какому-либо конкретному заболеванию. Болезни головного мозга, спинного мозга или периферических нервов, болезни глаз и/или зрительных нервов, болезни сердца, сердечно-сосудистой или дыхательной систем, болезни почек и мочевыводящих путей, репродуктивной системы, болезни пищеварительной системы, поджелудочной железы, печени и желчевыводящих путей, болезни кожи, мышц, костей или суставов, а также болезни эндокринных желез или их частей являются наиболее распространенными системными заболеваниями у человека, патогенез которых частично связан с прогрессирующим снижением перфузии определенных органов. В настоящее время не существует терапии, снижающей дефицит диффузного кровотока через органы, или терапии, ограничивающей последствия бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита органов или их частей, который может свидетельствовать о системном заболевании.

[0003] Эндотелии представляет собой пептид, состоящий из 21 аминокислоты, который синтезируется и высвобождается эндотелием. Эндотелии вырабатывается путем расщепления связи Trp-Val в пептиде-предшественнике большой эндотелии (Big Endothelin, Big ЕТ-1). Эндотелинпревращающий фермент-1 (ЕСЕ-1, ЭПФ-1), мембраносвязанная металлопротеаза, катализирует протеолитическую активацию Big ЕТ-1 до ЕТ-1 и представляет собой регуляторный сайт, контролирующий выработку активного пептида. Эндотелии - это самый мощный вазоактивный пептид человеческого организма, известный на сегодняшний день. Обладая сосудосуживающим свойством, эндотелии участвует в регуляции артериального давления в паренхиматозных органах. При высвобождении он вызывает снижение кровотока через органы с последующей гипофункцией вовлеченных в патологический процесс органов,

[0004] Эндотелии, помимо влияния на внутриглазное кровяное давление и регулирования давления внутриглазной жидкости, влияет на апоптоз ганглиозных клеток сетчатки, воздействуя через рецепторы ЕТв, и индуцирует пролиферацию астроцитов головки зрительного нерва человека, воздействуя через рецепторы ET_A и ET_B (G. Prasanna, R. Krishnamoorthy, A.F. Clark, R.J. Wordinger & Т. Yorio (2002) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43, 2704-2713).

[0005] Нейтральная эндопептидаза (НЭП), цинк-металлопептидаза, разлагает предсердный натрийуретический пептид типа С (НПС) и образует регуляторный сайт, контролирующий концентрацию активного пептида. В бессывороточных клетках НПС ингибирует апоптоз, вызывая повышение уровня цГМФ. Натрийуретический пептидный рецептор НПрВ регулирует внутриклеточную концентрацию цГМФ, стимулируя дисперсную гуанилилциклазу (pGC), которая активирует цГМФ-зависимый протеинкиназный путь G.

[0006] Публикации о том, что повышенная регуляция рецепторов ЕТ-1 и пониженная регуляция рецепторов НПС происходят в клетках, подвергнутых оксидативным воздействиям, побудили нас изучить влияние двойного ингибирования НЭП и ЭПФ на проявление дефицита перфузии головного мозга у крыс, похожее на бессимптомный прогрессирующий диссеминированный дефицит перфузии головного мозга, проявляющийся у людей вследствие каротидного стеноза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Изобретение относится к новому применению бензазепина, бензоксазепина, бензотиазепин-N-уксусной кислоты и фосфонозамещенных производных бензазепинона, обладающих обладающих способностью ингибировать нейтральную эндопептидазу (НЭП) и/или растворимую эндопептидазу человека (РЭПч). Соединения данного нового изобретения могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита (дефицита кровотока) органов или их частей, который может свидетельствовать о системных заболеваниях.

[0008] Изобретение относится к применению соединений, раскрытых в патенте ЕР 1706121 В1, для изготовления лекарственных средств, оказывающих положительное воздействие. Положительный эффект раскрывается в настоящем документе или является очевидным для специалиста в данной области техники из спецификации и общих знаний в этой области. Изобретение относится к применению соединений изобретения для изготовления тераностических лекарственных средств, нацеленных не на конкретное заболевание, а на человека, предрасположенного к этому заболеванию. Это процедура, при которой соответствующий тип лекарственного средства выбирается на основе результата соответствующего диагностического теста у конкретного человека в контексте персонализированной медицины. На время приема тераностического препарата человеку еще не поставили диагноз данного заболевания или состояния. Более конкретно, изобретение относится к новому применению соединений с целью восстановления функционального баланса в паренхиматозных органах, измеряемого диагностическими биомаркерами, раскрытыми в настоящем документе или очевидными для специалиста в данной области из спецификации и общих знаний в данной области. В вариантах осуществления настоящего изобретения конкретные соединения, раскрытые в настоящем документе, используются для изготовления тераностических лекарственных средств.

[0009] Патент ЕР1706121 В1 относится к использованию определенных соединений с комбинированной ингибиторной активностью как по отношению к нейтральной эндопептидазе, так и/или к растворимой эндопептидазе человека (РЭПч), а также эндотелинпревращающему ферменту (ЭПФ) для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, таких как черепно-мозговая травма, острый рассеянный энцефаломиелит, повреждения головного мозга вследствие эпилепсии, повреждения спинного мозга, бактериальный или вирусный менингит и менингоэнцефалит, прионные болезни, отравления нейротоксическими соединениями, радиационно-индуцированные повреждения мозга, а также для профилактики ишемического инсульта при условии, что указанные фармацевтические композиции не содержат антагониста рецепторов альдостерона.

[0010] WO 2004/082637, поданный 18 марта 2004 года и опубликованный 30 сентября 2004 года, раскрывает способ профилактики или лечения многочисленных патологических состояний, включающий введение антагониста рецепторов альдостерона и ингибитора эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ). Среди указанных патологических состояний - системные заболевания. Однако польза предпочтительных соединений при таких показаниях не была раскрыта, как не были раскрыты и методы изготовления тераностических препаратов, воздействие которых распространяется не связано с конкретным заболеванием.

[0011] Целью настоящего изобретения было выявление специфических ингибиторов металлопротеазы, оказывающих положительное воздействие и имеющих тераностическое значение при введении лицам с измененным диагностическим биомаркером, но не страдающим специфическим заболеванием, причем указанные ингибиторы не должны содержать антагонистов рецепторов альдостерона.

[0012] Неожиданно оказалось, что бензазепин, бензоксазепин, бензотиазепин-N-уксусная кислота и фосфонозамещенные производные бензазепинона, обладающие ингибирующей активностью по отношению к нейтральной эндопептидазе (НЭП) и/или растворимой эндопептидазе человека (РЭПч), проявляют защитную активность в крысиной модели дефицита перфузии головного мозга, который не является признаком конкретной болезни, может быть измерен с помощью диагностического биомаркера и может означать заболевание центральной нервной системы, как у человека. Это свойство делает их полезными для снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита органов или их частей и/или для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита органов или их частей, который может быть признаком системных болезней, выбранных их группы, состоящей из таких болезней как, например, (i) заболевания головного мозга, спинного мозга или периферических нервов или их частей, и предпочтительно такие, как, например: легкие когнитивные нарушения, когнитивная дисфункция после химиотерапии, постхирургические когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, деменция тела Леви, лобно-височная деменция, старческая деменция, комплексная деменция СПИДа, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, мозжечковая атаксия, спиноцеребеллярная атаксия, атаксия Фридрайха, неврит зрительного нерва и воспаление спинного мозга, аутоиммунный энцефалит, васкулит центральной нервной системы, черепно-мозговая травма при эпилепсии, митохондриальная энцефаломиопатия, нейрональный цероидолипофусциноз, лизосомальные заболевания центральной нервной системы, лейкодистрофии, нарушения цикла мочевины, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, токсико-метаболическая энцефалопатия, хроническая травматическая энцефалопатия, порфирия, прионные заболевания, нейротоксические отравления, синдром Гийена-Барре, хронические воспалительные или аутоиммунные невропатии, повреждения головного, спинного и периферического нервов, вызванные облучением и/или химиотерапией, множественная системная атрофия и наследственная спастическая параплегия; (и) заболевания глаз и/или зрительных нервов или их частей, и предпочтительно такие, как например, приобретенные макулярные нарушения, такие как, например, возрастная дегенерация желтого пятна; невропатии зрительного нерва, предпочтительно такие, как, например, передняя или задняя ишемическая оптическая невропатия; наследственные дистрофии глазного дна, предпочтительно такие, как, например, возрастная дегенерация желтого пятна, конусная дистрофия, конусно-стержневая дистрофия, стержневая дистрофия, болезнь Старгардта, кристаллическая роговичная дистрофия Биетти, семейная доброкачественная сетчатка Флека, вителлиформная макулярная дистрофия Беста, вителлиформная дистрофия взрослого начала, макулярная дистрофия Северной Каролины, семейная доминантная Друза и концентрическая кольцевая макулярная дистрофия; миопия и дегенеративная миопия; все формы первичной и вторичной глаукомы, предпочтительно такие, как, например, первичная открытоугольная глаукома, глаукома нормального напряжения, первичная закрытоугольная глаукома, псевдоэксфолиативный синдром и глаукома, синдром дисперсии пигмента и глаукома, неоваскулярная глаукома, воспалительная глаукома, связанная с хрусталиком глаукома, травматическая глаукома, первичная врожденная глаукома, ятрогенная индуцированная глаукома и злокачественная глаукома; (iii) заболевания сердца, сердечно-сосудистой или дыхательной систем или их частей, и предпочтительно такие, как, например, ишемическая болезнь сердца; кардиомиопатии, предпочтительно такие, как, например, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, обструктивная кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, а также ишемическая, клапанная, гипертоническая, воспалительная, метаболическая и токсическая кардиомиопатия и кардиомиопатия в ходе системных заболеваний или беременности; хроническая сердечная недостаточность и отторжение трансплантата сердца.; хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема легких, бронхоэктазы, облитерирующий бронхиолит, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, пневмонит гиперчувствительности, идиопатический легочный фиброз, легочный фиброз, лимфангиолейомиоз, саркоидоз, пневмокониоз и предпочтительно такие, как, например, силикоз, асбестоз и антракоз, или отторжение легочного трансплантата; (iv) заболевания почек и мочевыводящих путей, а также репродуктивной системы или ее частей, и предпочтительно такие, как, например, поликистоз почек, хронический гломерулонефрит, амилоидоз, системные васкулиты, поражающие почки, антифосфолипидный синдром; нефропатии, и предпочтительно такие, как, например, гипертоническая, ишемическая, диабетическая, аутоиммунная, обструктивная, медикаментозная, токсическая или волчаночная нефропатия; нефротический синдром, диффузный почечный гломерулосклероз, гемолитико-уремический синдром, преэклампсия, стеноз почечных артерий, почечный саркоидоз, отторжение почечного трансплантата, синдром поликистозных яичников, хроническая ишемия яичников, хроническая ишемия матки, эндометриоз, хроническая ишемия яичек, хроническая ишемия полового члена, хроническая ишемия предстательной железы, болезнь Пейрони, импотенция, мужское и женское бесплодие; (v) заболевания пищеварительной системы, поджелудочной железы, печени и желчных протоков или их частей, и предпочтительно такие, как, например, ишемический эзофагит, ишемический гастрит, ишемический дуоденит, хроническая брыжеечная ишемия, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, ишемический или язвенный колит, некротизирующий энтероколит, псевдомембранозный энтероколит, радиационно-индуцированный энтерит, гастрит и колит, целиакия и хронический гастрит; гепатит, и предпочтительно такие, как, например: ишемический, алкогольный и вирусный гепатиты, а также гепатиты при СПИДе, метаболические, аутоиммунные и радиационно-индуцированные гепатиты; цирроз печени, ишемический холецистит, ишемический холангит, первичный склерозирующий холангит, IgG4-связанная склерозирующая холангиопатия, рецидивирующий гнойный холангит, портальная билиопатия, эозинофильный и мастоцитарный холангит, ишемическая холангиопатия, инфекционная холангиопатия при СПИДе, отторжение трансплантата печени, хронический ишемический панкреатит и панкреатическая недостаточность; (vi) заболевания кожи, мышц, костей или суставов, или их частей, и предпочтительно такие, как, например, вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, экзема, акне, псориаз, ишемический онихолиз, ишемическая дерматопатия, акантолиз, дерматоз, кожная красная волчанка, чесотка, витилиго, выпадение волос, очаговая алопеция; мышечные дистрофии, и предпочтительно такие, как, например, мышечная дистрофия Дюшенна, мышечная дистрофия Беккера, ободочная кишка, пояс, фациоскапулогумеральная, врожденная Фукуяма и миотоническая мышечная дистрофия; полимиозит, дерматомиозит, фибромиалгия, ревматическая полимиалгия, анкилозирующий спондилит, смешанные заболевания соединительной ткани, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, остеохондроз, остеопороз и остеонекроз; (vii) заболевания эндокринных желез или их частей, и предпочтительно такие, как, например, хроническая недостаточность коры надпочечников, недостаточность тимуса у пожилых людей, недостаточность шишковидной железы, зоб щитовидной железы, пангипопитуитаризм, послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана), несахарный диабет, преждевременная недостаточность яичников, преждевременная недостаточность яичек, эректильная дисфункция, расстройство женского сексуального возбуждения, расстройство женского оргазма (аноргазмия) и женское гипоактивное расстройство сексуального желания.

[0013] Соединения по настоящему изобретению известны из европейских патентов ЕР 0733642, ЕР 0916679 и ЕР 1468010, содержащих подробные описания синтеза, и могут быть описаны общей формулой (1):

где:

R1 означает группу формулы (2) или (3):

А представляет собой CH2, О или S,

R2 и R3 независимо представляют собой водород или галоген,

R4 и R6 независимо представляют собой водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты;

R5 выбирается из группы, включающей из (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, который может быть замещен (C1-С6)алкокси; фенил-(С1-С6)-алкил и фенилокси-(С1-С6)-алкил, где фенильная группа может быть замещена (C1-С6)алкилом, (С1-С6)-алкокси или галогеном; и нафтил-(С1-С6)-алкил,

R7 и R8 независимо представляют собой водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир фосфоновой кислоты.

[0014] К изобретению относятся все соединения, имеющие формулу (1), рацематы, смеси диастереомеров и отдельных стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, к изобретению относятся соединения, в которых заместители на потенциально асимметричных атомах углерода находятся либо в R-конфигурации, либо в S-конфигурации.

[0015] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, например, путем смешивания соединения настоящего изобретения с соответствующим катионом металла или органическим основанием, например, амином.

[0016] Эта цель может быть достигнута получением соли металла общей формулы (1), как указано выше, где ионом металла является ион лития или ион двухвалентного металла. Предпочтительными солями двухвалентных металлов являются соли кальция, магния и цинка. Наиболее предпочтительной является кальциевая соль.

[0017] Изобретение относится к применению соединения общей формулы (1), как указано выше, для уменьшения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита органов или их частей, и/или для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для уменьшения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита органов или их частей, который может служить признаком системных болезней, выбранных из группы, включающей, например, такие болезни как (i) заболевания головного, спинного мозга или периферических нервов или их частей, и предпочтительно такие, как, например: легкие когнитивные нарушения, когнитивная дисфункция после химиотерапии, постхирургические когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, деменция тела Леви, лобно-височная деменция, старческая деменция, комплексная деменция СПИДа, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, мозжечковая атаксия, спиноцеребеллярная атаксия, атаксия Фридрайха, неврит зрительного нерва и воспаление спинного мозга, аутоиммунный энцефалит, васкулит центральной нервной системы, черепно-мозговая травма при эпилепсии, митохондриальная энцефаломиопатия, нейрональный цероидолипофусциноз, лизосомальные заболевания центральной нервной системы, лейкодистрофии, нарушения цикла мочевины, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, токсико-метаболическая энцефалопатия, хроническая травматическая энцефалопатия, порфирия, прионные заболевания, нейротоксические отравления, синдром Гийена-Барре, хронические воспалительные или аутоиммунные невропатии, повреждения головного, спинного и периферического нервов, вызванные облучением и/или химиотерапией, множественная системная атрофия и наследственная спастическая параплегия; (ii) заболевания глаз и/или зрительных нервов или их частей, и предпочтительно такие, как например, приобретенные макулярные нарушения, такие как, например, возрастная дегенерация желтого пятна; невропатии зрительного нерва, предпочтительно такие, как, например, передняя или задняя ишемическая оптическая невропатия; наследственные дистрофии глазного дна, предпочтительно такие, как, например, возрастная дегенерация желтого пятна, конусная дистрофия, конусно-стержневая дистрофия, стержневая дистрофия, болезнь Старгардта, кристаллическая роговичная дистрофия Биетти, семейная доброкачественная сетчатка Флека, вителлиформная макулярная дистрофия Беста, вителлиформная дистрофия взрослого начала, макулярная дистрофия Северной Каролины, семейная доминантная Друза и концентрическая кольцевая макулярная дистрофия; миопия и дегенеративная миопия; все формы первичной и вторичной глаукомы, предпочтительно такие, как, например, первичная открытоугольная глаукома, глаукома нормального напряжения, первичная закрытоугольная глаукома, псевдоэксфолиативный синдром и глаукома, синдром дисперсии пигмента и глаукома, неоваскулярная глаукома, воспалительная глаукома, связанная с хрусталиком глаукома, травматическая глаукома, первичная врожденная глаукома, ятрогенная индуцированная глаукома и злокачественная глаукома; (iii) заболевания сердца, сердечно-сосудистой или дыхательной систем или их частей, и предпочтительно такие, как, например, ишемическая болезнь сердца; кардиомиопатии, предпочтительно такие, как, например, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, обструктивная кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, а также ишемическая, клапанная, гипертоническая, воспалительная, метаболическая и токсическая кардиомиопатия и кардиомиопатия в ходе системных заболеваний или беременности; хроническая сердечная недостаточность и отторжение трансплантата сердца.; хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема легких, бронхоэктазы, облитерирующий бронхиолит, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, пневмонит гиперчувствительности, идиопатический легочный фиброз, легочный фиброз, лимфангиолейомиоз, саркоидоз, пневмокониоз и предпочтительно такие, как, например, силикоз, асбестоз и антракоз, или отторжение легочного трансплантата (iv) заболевания почек и мочевыводящих путей, а также репродуктивной системы или ее частей, и предпочтительно такие, как, например, поликистоз почек, хронический гломерулонефрит, амилоидоз, системные васкулиты, поражающие почки, антифосфолипидный синдром; нефропатии, и предпочтительно такие, как, например, гипертоническая, ишемическая, диабетическая, аутоиммунная, обструктивная, медикаментозная, токсическая или волчаночная нефропатия; нефротический синдром, диффузный почечный гломерулосклероз, гемолитико-уремический синдром, преэклампсия, стеноз почечных артерий, почечный саркоидоз, отторжение почечного трансплантата, синдром поликистозных яичников, хроническая ишемия яичников, хроническая ишемия матки, эндометриоз, хроническая ишемия яичек, хроническая ишемия полового члена, хроническая ишемия предстательной железы, болезнь Пейрони, импотенция, мужское и женское бесплодие; (v) аболевания пищеварительной системы, поджелудочной железы, печени и желчных протоков или их частей, и предпочтительно такие, как, например, ишемический эзофагит, ишемический гастрит, ишемический дуоденит, хроническая брыжеечная ишемия, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, ишемический или язвенный колит, некротизирующий энтероколит, псевдомембранозный энтероколит, радиационно-индуцированный энтерит, гастрит и колит, целиакия и хронический гастрит; гепатит, и предпочтительно такие, как, например: ишемический, алкогольный и вирусный гепатиты, а также гепатиты при СПИДе, метаболические, аутоиммунные и радиационно-индуцированные гепатиты; цирроз печени, ишемический холецистит, ишемический холангит, первичный склерозирующий холангит, IgG4-связанная склерозирующая холангиопатия, рецидивирующий гнойный холангит, портальная билиопатия, эозинофильный и мастоцитарный холангит, ишемическая холангиопатия, инфекционная холангиопатия при СПИДе, отторжение трансплантата печени, хронический ишемический панкреатит и панкреатическая недостаточность; (vi) заболевания кожи, мышц, костей или суставов, или их частей, и предпочтительно такие, как, например, вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, экзема, акне, псориаз, ишемический онихолиз, ишемическая дерматопатия, акантолиз, дерматоз, кожная красная волчанка, чесотка, витилиго, выпадение волос, очаговая алопеция; мышечные дистрофии, и предпочтительно такие, как, например, мышечная дистрофия Дюшенна, мышечная дистрофия Беккера, ободочная кишка, пояс, фациоскапулогумеральная, врожденная Фукуяма и миотоническая мышечная дистрофия; полимиозит, дерматомиозит, фибромиалгия, ревматическая полимиалгия, анкилозирующий спондилит, смешанные заболевания соединительной ткани, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, остеохондроз, остеопороз и остеонекроз; (vii) заболевания эндокринных желез или их частей, и предпочтительно такие, как, например, хроническая недостаточность коры надпочечников, недостаточность тимуса у пожилых людей, недостаточность шишковидной железы, зоб щитовидной железы, пангипопитуитаризм, послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана), несахарный диабет, преждевременная недостаточность яичников, преждевременная недостаточность яичек, эректильная дисфункция, расстройство женского сексуального возбуждения, расстройство женского оргазма (аноргазмия) и женское гипоактивное расстройство сексуального желания, при условии, что указанные фармацевтические композиции не содержат антагониста рецепторов альдостерона.

[0018] Дальнейшие варианты осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения.Применение соединения формулы (1), для использования в фармацевтической композиции для предотвращения дисбаланса биомаркеров и/или восстановления баланса биомаркеров, где биомаркер является диагностическим биомар-кером для приготовления фармацевтических композиций, для профилактики и/или восстановления баланса биомаркеров и/или для приготовления фармацевтических ком-позиций для снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего дис-семинированного перфузионного дефицита органов или их частей.Дисбаланс биомар-керов может свидетельствовать о системных заболеваниях, на что указывает повышенная концентрация биомаркера эндотелина-1 или предшественников пре-эндотелина-1 и про-эндотелина (большого эндотелина-1), и/или повышенная активность эндотелин-1-пре-вращающего фермента (ЭПФ-1), или нейтральной эндопептидазы (НЭП) и/или раство-римой эндопептидазы человека (РЭПч) в одной или нескольких жидкостей тела, пред-почтительно, таких, как, кровь, плазма крови, слюна, слезы, пот, моча, спинномозговая жидкость, желчь, желудочный сок, лимфа, интерстициальная жидкость, сперма или си-новиальная жидкость, или в образцах тканей, предпочтительно, таких, как образцы кожи, образцы волос, образцы тканей органов, взятых на биопсию, или образцы в тампонах, предпочтительно, таких, как, буккальные или вагинальные тампоны».Применение соединения формулы (1) предназначено для предупреждения дисбаланса биомаркера, и/или восстановления баланса биомаркера и/или для приго-товления фармацевтических композиций для снижения вредных воздействий бессим-птомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита органов или их частей, который может свидетельствовать о системных заболеваниях таких как заболевания головного мозга, спинного мозга или периферических нервов или их частей.

[0019] Изобретение, в частности, относится к применению соединений, имеющих общую формулу (4):

где символы имеют значения, приведенные выше.

[0020] Более конкретно, изобретение относится к применению соединений общей формулы (5):

где символы имеют значения, приведенные выше.

[0021] Наиболее предпочтительными активными веществами, используемыми по настоящему изобретению, являются следующие:

• (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин -3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-фенилбутановая кислота (6):

• (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин -3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил }-4-(1-нафтил)бутановая кислота (7):

• трет-бутил-((3S)-3-{[(1-{[(бензилокси)(этокси)фосфорил]метил}циклопентил)-карбонил]амино)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)ацетат (8):

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

[0022] Соединения изобретения могут быть приведены в пригодные для введения формы посредством обычных процессов с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкости или материалы-носители. Фармацевтические композиции изобретения могут вводиться системно и/или местно, и в частности, например, они могут вводиться энте-рально, перорально, парентерально (внутримышечно или внутривенно), подкожно или ректально, вагинально или локально (местно), а также наружно и в глаз, периокулярно, в том числе, субконъюнктивально, субтенонально, ретробульбарно или перибульбарно и интраокулярно в глаз. Их можно вводить в виде растворов, суспензий, мазей (кремов, ге-лей, гелеобразующих растворов, спреев, глазных вставок/отложений, контактных линз), глазных имплантатов, а также таблеток, капсул, мягких капсул, порошков, суппозиториев, нанокомпозиций или с помощью ионофореза, или с помощью фармацевтических комп-озиций на основе систем носителей наночастиц. Подходящими вспомогательными веществами для таких составов являются фармацевтически обычные жидкие или твердые наполнители и разбавители, растворители, эмульгаторы, смазочные материалы, арома-тизаторы, красители и / или буферные вещества. Среди часто используемых вспомо-гательных веществ можно отметить карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, жи-вотные и растительные масла, такие как, например, рыбий жир, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, сте-рильная вода и моно- или многоатомные спирты, такие как, например, глицерин.

[0023] Соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Возможные виды применяемых фармацевтических композиций включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, мази (кремы, гели или спреи), а также таблетки, жевательные таблетки, капсулы, мягкие таблетки, парентеральные растворы, суппозитории и другие виды, раскрытые в настоящем документе или очевидные для спе-циалиста в данной области из спецификации и общих знаний в данной области. Фарма-цевтические композиции изобретения не содержат антагониста рецепторов альдостерона.

[0024] В вариантах осуществления изобретения предусмотрена фармацевтическая упаковка или набор, содержащий один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтической композиции изобретения. К такому контейнеру (контейнерам) могут прилагаться различные письменные материалы, такие как, например, инструкции по применению или уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу лекарственных средств; такое уведомление информирует о санкционировании государ-ственным органом производства, использования и продажи данных лекарственных средств для лечения человека и применения в ветеринарии.

[0025] Рецептуры, подходящие для соединений изобретения, детально описаны в патентных заявках WO 03/068266 и WO 04/062692.

[0026] Конкретные соединения, описанные выше, предназначены для дальнейшей более подробной иллюстрации изобретения и поэтому никоим образом не ограничивают сферу применения изобретения.

БЕССИМПТОМНЫЙ ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ДИССЕМИНИРОВАННЫЙ ДЕФИЦИТ ПЕРФУЗИИ ОРГАНОВ, СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩИЙ О СИСТЕМНЫХ БОЛЕЗНЯХ

[0027] Бессимптомный прогрессирующий диссеминированный дефицит кровотока через органы или их части является важным фактором, который может быть признаком забол-евания головного, спинного мозга или периферических нервов или их частей, и предпоч-тительно таких, например, как: легкие когнитивные нарушения, когнитивная дисфункция после химиотерапии, постхирургические когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, деменция тела Леви, лобно-височная деменция, старческая деме-нция, комплексная деменция СПИДа, прогрессирующий супрануклеарный паралич, корт-икобазальная дегенерация, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, мозжечковая атаксия, спиноцеребеллярная атаксия, атаксия Фридрайха, неврит зрительного нерва и воспаление спинного мозга, аутоиммунный энцефалит, васкулит центральной нервной системы, черепно-мозговая травма при эпилепсии, митохондриальная энцефаломиопатия, нейрональный цероидо-липофусциноз, лизосомальные заболевания центральной нервной системы, лейкоди-строфии, нарушения цикла мочевины, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, токсико-метаболическая энцефалопатия, хроническая травматическая энцефа-лопатия, порфирия, прионные заболевания, нейротоксические отравления, синдром Гийена-Барре, хронические воспалительные или аутоиммунные невропатии, повреждения головного, спинного и периферического нервов, вызванные облучением и/или химио-терапией, множественная системная атрофия и наследственная спастическая параплегия (W.R. Brown & C.R. Thore (2011) Neuropathol. Appl. Neurobiol. 37, 56-74); (ii) заболевания глаз и/или зрительных нервов или их частей, и предпочтительно такие, например, как при-обретенные макулярные нарушения, такие как, например, возрастная дегенерация желтого пятна; невропатии зрительного нерва, предпочтительно такие, как, например, передняя или задняя ишемическая оптическая невропатия; наследственные дистрофии глазного дна, предпочтительно такие, как, например, возрастная дегенерация желтого пятна. конусная дистрофия, конусно-стержневая дистрофия, стержневая дистрофия, болезнь Старгардта, кристаллическая роговичная дистрофия Биетти, семейная доброкачественная сетчатка Флека, вителлиформная макулярная дистрофия Беста, вителлиформная дистрофия взро-слого начала, макулярная дистрофия Северной Каролины, семейная доминантная Друза и

концентрическая кольцевая макулярная дистрофия; миопия и дегенеративная миопия; все формы первичной и вторичной глаукомы, предпочтительно такие, как, например, перви-чная открытоугольная глаукома, глаукома нормального напряжения, первичная закрыто-угольная глаукома, псевдоэксфолиативный синдром и глаукома, синдром дисперсии пигмента и глаукома, неоваскулярная глаукома, воспалительная глаукома, связанная с хрусталиком глаукома, травматическая глаукома, первичная врожденная глаукома, ятрог-енная индуцированная глаукома и злокачественная глаукома (Y. Zhang, J.M. Harrison, O. San Emeterio Nateras, S. Chalfin, & T.Q. Duong (2013) Doc. Ophthalmol. 126, 187–197); (iii) заболевания сердца, сердечно-сосудистой или дыхательной систем или их частей, и пре-дпочтительно такие, как, например, ишемическая болезнь сердца; кардиомиопатии, предпочтительно такие, как, например, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, обструктивная кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, а также ишемическая, клапанная, гипертоническая, воспалительная, мета-болическая и токсическая кардиомиопатия и кардиомиопатия в ходе системных забо-леваний или беременности; хроническая сердечная недостаточность и отторжение тран-сплантата сердца.; хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема легких, брон-хоэктазы, облитерирующий бронхиолит, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, деф-ицит альфа-1-антитрипсина, пневмонит гиперчувствительности, идиопатический лего-чный фиброз, легочный фиброз, лимфангиолейомиоз, саркоидоз, пневмокониоз и пре-дпочтительно такие, как, например, силикоз, асбестоз и антракоз, или отторжение легочного трансплантата (P. Abete, D. Della-Morte, G. Gargiulo, C. Basile, A. Langellotto, G. Galizia, G. Testa, V. Canonico, D. Bonaduce & F. Cacciatore (2014) Ageing Res. Rev. 18, 41-52); (iv) заболевания почек и мочевыводящих путей, а также репродуктивной системы или ее частей, и предпочтительно такие, как, например, поликистоз почек, хронический гломерулонефрит, амилоидоз, системные васкулиты, поражающие почки, антифо-сфолипидный синдром; нефропатии, и предпочтительно такие, как, например, гипер-тоническая, ишемическая, диабетическая, аутоиммунная, обструктивная, медикаме-нтозная, токсическая или волчаночная нефропатия.; нефротический синдром, диффузный почечный гломерулосклероз, гемолитико-уремический синдром, преэклампсия, стеноз почечных артерий, почечный саркоидоз, отторжение почечного трансплантата, синдром поликистозных яичников, хроническая ишемия яичников, хроническая ишемия матки, эндометриоз, хроническая ишемия яичек, хроническая ишемия полового члена, хрони-ческая ишемия предстательной железы, болезнь Пейрони, импотенция, мужское и женс-кое бесплодие (A. Saad, S.M. Herrmann & S.C. Textor (2015) Physiology (Bethesda) 30, 175-182); (v) заболевания пищеварительной системы, поджелудочной железы, печени и желчных протоков или их частей, и предпочтительно такие, как, например, ишемический эзофагит, ишемический гастрит, ишемический дуоденит, хроническая брыжеечная ишемия, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, ишемический или язвенный колит, некротизирующий энтероколит, псевдомембранозный энтероколит, радиационно-индуцированный энтерит, гастрит и колит, целиакия и хронический гастрит; гепатит, и предпочтительно такие, как, например: ишемический, алкогольный и вирусный гепатиты, а также гепатиты при СПИДе, метаболические, аутоиммунные и радиационно-индуцированные гепатиты; цирроз печени, ишемический холецистит, ишемический холангит, первичный склерозирующий холангит, IgG4-связанная склерозирующая холангиопатия, рецидивирующий гнойный холангит, портальная билиопатия, эозинофильный и мастоцитарный холангит, ишемическая холангиопатия, инфекционная холангиопатия при СПИДе, отторжение трансплантата печени, хронический ишемический панкреатит и панкреатическая недостаточность (M. Björck & A. Wanhainen (2010) Semin. Vasc. Surg. 23, 54-64); (vi) заболевания кожи, мышц, костей или суставов, или их частей, и предпочтительно такие, как, например, вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, экзема, акне, псориаз, ишемический онихолиз, ишемическая дерматопатия, акантолиз, дерматоз, кожная красная волчанка, чесотка, витилиго, выпадение волос, очаговая алопеция; мышечные дистрофии, и предпочтительно такие, как, например, мышечная дистрофия Дюшенна, мышечная дистрофия Беккера, ободочная кишка. пояс, фациоскапулогумеральная, врожденная Фукуяма и миотоническая мышечная дистрофия; полимиозит, дерматомиозит, фибромиалгия, ревматическая полимиалгия, анкилозирующий спондилит, смешанные заболевания соединительной ткани, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, остеохондроз, остеопороз и остеонекроз (M.C. Dalakas (2010) Curr. Opin. Pharmacol. 10, 346-352); (vii) заболевания эндокринных желез или их частей, и предпочтительно такие, как, например, хроническая недостаточность коры надпочечников, недостаточность тимуса у пожилых людей, недостаточность шишковидной железы, зоб щитовидной железы, пангипопитуитаризм, послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана), несахарный диабет, преждевременная недостаточность яичников, преждевременная недостаточность яичек, эректильная дисфункция, расстройство женского сексуального возбуждения, расстройство женского оргазма (аноргазмия) и женское гипоактивное расстройство сексуального желания (H.J. Schneider, P.G. Sämann, M. Schneider, C.G. Croce, G. Corneli, C. Sievers, F. Ghigo, G.K. Stalla, & G. Aimaretti (2007) J. Endocrinol. Invest. 30, RC9-RC12). Для моделирования бессимптомного прогрессирующего диссеминированного дефицита кровотока в головном мозге в эксперименте на животных крыс подвергали двусторонней транзиторной окклюзии сонных артерий при сохранении проходимости позвоночных артерий и поддержании нормального артериального давления. Чтобы установить, защищают ли приведенные в примерах репрезентативные соединения по настоящему изобретению мозг от вредного воздействия дефицита перфузии, мы воспользовались моделью транзиторной двусторонней окклюзии общей сонной артерии у нормотензивных крыс (BCCA) (C. Heim, M. Sieklucka, F. Block, R. Schmidt-Kastner, R. Jaspers & K.-H. Sontag (1990) Pharmacology of cerebral ischemia, J. Krieglstein & H. Oberpichler, WVG, Stuttgart, pp. 53-61), которая является экспериментальным эквивалентом дефицита перфузии мозга, вызванного стенозом сонных артерий у человека.

ПРИМЕРЫ

[0028] Методы: Крыс Вистар массой 200-250 г анестезировали хлоралгидратом в дозе 400 мг/кг, а осмотические мининасосы, заливаемые перед имплантацией, заполняли либо носителем, либо соединением (6), репрезентативным для соединений изобретения, в дозе 60 мг/кг / сут и имплантировали подкожно. На 2-ой день хирургической нитью под натриевой пентобарбитальной анестезией у крыс (n=8) внутрибрюшинно индуцировали транзиторную двустороннюю окклюзию общей сонной артерии (BCCA) в течение 30 мин в дозе 60 мг/кг. Прерывание кровотока в сонных артериях контролировалось визуально, через 30 мин нити удалялись, а хирургическое поле закрывалось. У ложнооперированных контрольных крыс (n=8) кровоток в сонных артериях не прерывался, но швы накладывались и впоследствии удалялись. Поведение крыс оценивали в тесте открытого поля (M. Fontenay, J. Le Cornec, M. Zaczyńska, M. C. Debarle, P. Simon & J.R. Boissier (1970) J. Pharmacol. 1, 243-254). Животных на 5 мин помещали в открытое поле и затем подсчитывали число посещённых квадратов (амбуляций), вертикальных стоек, актов груминга, проявлений интереса в группе и дефекаций. Тестирование проводили через 5 дней после двустороннего пережатия сонной артерии (n = 8). Статистическая оценка проводилась с помощью U-критерия Манна-Уитни.

[0029] Результаты: Как показали измерения в тесте открытого поля, транзиторная двусторонняя окклюзия общей сонной артерии (BCCA) в течение 30 минут существенно изменила исследовательское поведение крыс по таким параметрам как вертикальные

стойки (45.12%) и проявление интереса к блокам (48,64%), в то время как амбуляции (105.05 %), груминг (114.53%) и дефекации (76.19%) существенно не изменились (таблица 1). Соединение (6) внесло статистически значимое улучшение в исследовательское поведение крыс, перенесших двустороннюю окклюзию общей сонной артерии, о чём свидетельствует нормализация вертикальных стоек (104.62%) и проявление интереса к блокам (103.80%) при практически неизменном числе амбуляций (94.81%) по сравнению с ложнооперированными контрольными животными (таблица 1).

[0030] Выводы: Соединение формулы (6) внесло статистически значимое улучшение в исследовательское поведение крыс, которое ухудшилось в результате транзиторного дефицита перфузии головного мозга, вызванного двусторонней окклюзией общей сонной артерии (BCCA), о чём свидетельствует нормализация числа вертикальных стоек и случаев проявления интереса к блокам при неизменных параметрах амбуляций, груминга и дефекаций в тесте открытого поля (таблица 1).

Таблица 1. Влияние на исследовательское поведение крыс в открытом поле

Амбуляция
(n) Вертикальная стойка (n) Блоки
(n) Груминг
(n) Дефекация
(n) Контроль+(6) 28,91 ± 5,13 11,48 ± 3,51 7,36 ± 2,85 5,30 ± 1,57 1,26 ± 0,45 % 100 100 100 100 100 BCCA 30,37 ± 3,22 5,18 ± 2,05*ª 3,58 ±1,57*ª 6,07 ± 1,38 0,96 ± 0,31 % 105,05 45,12 48,64 114,53 76,19 BCCA+(6) 2741 ± 4,25 12,01 ± 3,86 7,64 ± 2,54 5,98 ± 1,06 1,04 ± 0,45 % 94,81 104,62 103,80 112,83 82,54

^*P<0,05 BCCA по сравнению с контрольной группой+(6); ^ªP<0,05 BCCA по сравнению с BCCA+(6); U-критерий Манна-Уитни; x̄±СОС, BCCA, двусторонняя окклюзия общих сонных артерий.

Изобретение относится к применению соединения общей формулы (1), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения дисбаланса биомаркера и/или восстановления баланса биомаркера и снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита (дефицита кровотока) органов или их частей, который может свидетельствовать о системных заболеваниях, на что указывает повышенная концентрация биомаркера эндотелина-1 или предшественников преэндотелина-1 ЕТ-1 и проэндотелина (большого эндотелина-1 Big ET-1) и/или повышенная активность эндотелин-1-превращающего фермента (ECE-1, ЭПФ-1) или нейтральной эндопептидазы (NEP, НЭП). В общей формуле (1) R₁ означает группу формулы (2) или (3), A представляет собой CH₂; R₂ и R₃ независимо представляют собой водород; R₄ и R₆ независимо представляют собой водород или трет бутил; R₅ означает нафтил-(С1-С6) алкил или фенил-этил; R₇ и R₈ независимо представляют собой этил или бензил. Технический результат - применение соединений формулы (1) для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения дисбаланса биомаркера и/или восстановления баланса биомаркера и снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита (дефицита кровотока) органов или их частей. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Применение соединения общей формулы (1)

где R₁ означает группу формулы (2) или (3)

A представляет собой CH₂;

R₂ и R₃ независимо представляют собой водород;

R₄ и R₆ независимо представляют собой водород или трет бутил;

R₅ означает нафтил-(С1-С6) алкил или фенил-этил;

R₇ и R₈ независимо представляют собой этил или бензил;

или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли,

для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения дисбаланса биомаркера и/или восстановления баланса биомаркера и снижения вредных воздействий бессимптомного прогрессирующего диссеминированного перфузионного дефицита (дефицита кровотока) органов или их частей, который может свидетельствовать о системных заболеваниях, на что указывает повышенная концентрация биомаркера эндотелина-1 или предшественников преэндотелина-1 ЕТ-1 и проэндотелина (большого эндотелина-1 Big ET-1) и/или повышенная активность эндотелин-1-превращающего фермента (ECE-1, ЭПФ-1) или нейтральной эндопептидазы (NEP, НЭП).

2. Применение по п.1, где системное заболевание представляет собой заболевание головного мозга, сердца, сердечно-сосудистой или дыхательной систем или их частей.

3. Применение по любому пп.1 или 2, где соединение формулы (1) представляет собой (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-фенилбутановую кислоту формулы (6)

а также его фармацевтически приемлемую соль.

4. Применение по любому пп.1 или 2, где соединение формулы (1) представляет собой (2R)-2-{(1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(1-нафтил)бутановую кислоту формулы (7)

а также его фармацевтически приемлемую соль.

5. Применение по любому пп.1 или 2, где соединение формулы (1) представляет собой трет-бутил-((3S)-3-{[(1-{[(бензилокси)(этокси)фосфорил]метил}циклопентил)-карбонил]амино)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)ацетат формулы (8)

а также его фармацевтически приемлемую соль.