Настоящее изобретение относится к чрескожным терапевтическим системам (ЧТС) и способам их изготовления. Более точно, изобретение относится к чрескожным терапевтическим системам, которые не содержат волокнистые компоненты.
Изобретение дополнительно относится к способам изготовления чрескожных терапевтических систем, при изготовлении которых не используют волокнистые компоненты и которые наполняют действующим веществом путем запечатывания.
Чрескожные терапевтические системы являются системами, служащими для контролируемого введения действующих лекарственных веществ через кожу. В течение некоторого периода их применяют для лечения различных заболеваний, физических, а также психических расстройств, недугов и недомоганий. Чрескожные терапевтические системы являются многослойными изделиями в виде пластырей, которые имеют непроницаемый для действующего вещества задний слой, по меньшей мере один содержащий действующее вещество резервуарный слой или матричный слой, необязательно мембрану для контроля скорости высвобождения действующего вещества и отсоединяемый защитный слой, который отслаивают от ЧТС перед ее применением.
Для фиксации чрескожной терапевтической системы на коже и обеспечения контролируемого введения действующего вещества ЧТС имеет склеивающий при надавливании клейкий слой. Этот склеивающий при надавливании клейкий слой может представлять собой содержащий действующее вещество матричный слой или содержащий действующее вещество слой, обращенный к коже, но также может быть предусмотрен дополнительно, если (обращенный к коже) содержащий действующее вещество слой или необязательно используемая мембрана не является склеивающей при надавливании.
Обычно используют чрескожные терапевтические системы, которые имеют содержащий действующее вещество резервуар из нетканого материала или бумаги, то есть волокнистого материала. В качестве примера такой чрескожной терапевтической системы можно упомянуть содержащую никотин ЧТС Никотинll®. Такие ЧТС, включающие нетканые материалы, могут быть изготовлены, например, способом, описанным в ЕР 0261402 A1.
Задний слой ЧТС должен быть непроницаемым для действующего вещества, содержащегося в ЧТС, во избежание нежелательного выхода действующего вещества со стороны ЧТС, не обращенной к коже. В этих целях, в частности, применяют такие материалы, как металлическую фольгу, особые пленки из пластика, а также слоистые композиты данных материалов. Наиболее часто применяемыми материалами являются слоистые композиты алюминия и пластики, такие как полиэтилентерефталат. Преимуществом данных слоистых композитов является то, что алюминиевая фольга имеет низкую стоимость изготовления и непроницаема почти для всех действующих лекарственных веществ. Кроме того, алюминиевая фольга непроницаема для света, обеспечивая надежную защиту от света, в частности, для светочувствительных действующих веществ.
Недостатком чрескожных терапевтических систем, имеющих задний слой из алюминиевой фольги и/или цветных пленок из пластика, является то, что они неизменно бросаются в глаза на коже пользователя. Даже если ЧТС, наклеенная на кожу пользователя, может быть скрыта под одеждой, существует опасность того, что ЧТС, имеющая задний слой, будет весьма неодобрительно воспринята пользователем.
По этой причине недавно появились ЧТС с прозрачным задним слоем, у которых остальные слои также проницаемы для света. В процессе применения эти ЧТС почти невидимы на коже, поскольку сквозь них виден естественный цвет кожи пользователя.
В патенте США US 5626866 A описан способ изготовления чрескожных терапевтических систем, имеющих прозрачный задний слой. Согласно данному способу из действующего вещества, смеси различных усилителей проникновения и желирующего вещества получают содержащий действующее вещество гель, который экструдируют между двумя слоями клейкого вещества. Затем из полученного таким способом содержащего действующее вещество слоистого материала изготавливают индивидуальные пластыри, содержащие действующее вещество.
В WO 00/37058 А1 описаны содержащие никотин прозрачные ЧТС с коэффициентом непрозрачности 17,04% и 19,66%, соответственно. Их изготавливают способами, описанными в патенте США US 5004610. В качестве задних слоев используют Scotchpak® 1220 производства компании 3М или Saranex® производства компании Dow Chemical. Кроме того, в качестве прозрачного заднего слоя также может использоваться пленка из Baranes®; Baranes® является графт-сополимером, содержащим от 73 до 77% акрилонитрила и от 27 до 23% метакрилата, который получают в присутствии от 8 до 18 мас.% сополимеров бутадиена и акрилонитрила, содержащих около 70 мас.% полимерных единиц в пересчете на бутадиен.
Для изготовления содержащей никотин ЧТС может использоваться способ запечатывания с использованием подушки, известный из ЕР 0303025 А1. Согласно данному способу на склеивающую при надавливании клейкую поверхность акрилата наносят 91 мг раствора с использованием овальной подушки из пеносиликона с числом твердости по Шору, равным 6, и 50 мас.% раствора никотина в Miglyol® 812.
Наконец, из DE 4400769 известен способ изготовления листовых лекарственных форм, в котором текучий препарат при помощи распределительной тарелки устройства для нанесения с высокой точностью переносят на нетканую подложку с заданной площадью, при этом упомянутая распределительная тарелка имеет по меньшей мере один канал, а упомянутую подложку вводят в контакт с упомянутой распределительной тарелкой.
Задачей настоящего изобретения являлось создание чрескожной терапевтической системы и способа ее изготовления, в котором устранены упомянутые выше недостатки. Более точно, задачей являлось создание не содержащей волокно ЧТС, а также способа запечатывания для ее изготовления.
Данная задача решена за счет чрескожной терапевтической системы, которая может быть изготовлена без использования волокнистых компонентов.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предложенная в изобретении ЧТС включает непроницаемый для действующего вещества светопроницаемый задний слой, по меньшей мере один светопроницаемый склеивающий при надавливании клейкий слой, на который нанесен содержащий действующее вещество препарат, и отсоединяемый защитный слой. Данная ЧТС отличается тем, что не содержит волокнистые компоненты. Любые дополнительные, необязательно присутствующие резервуарные слои или матричные слои также не содержат волокно и проницаемы для света. Таким образом, согласно данному варианту осуществления предложенная в изобретении ЧТС состоит исключительно из светопроницаемых слоев и не содержит волокнистые компоненты.
Подразумевается, что светопроницаемый слой является прозрачным или просвечивающим слоем. Прозрачный слой почти беспрепятственно пропускает свет, а просвечивающий слой пропускает почти весь свет, но при этом происходит диффузное рассеивание света. В одном из предпочтительных вариантов осуществления ЧТС слои являются совершенно (полностью) прозрачными. Однако по меньшей мере один из слоев ЧТС также может быть подцвечен или в зависимости от доли содержащихся в нем органических и/или неорганических цветных пигментов окрашен таким образом, что степень его прозрачности зависит длины волны света. За счет этого может быть изготовлена полностью или частично светонепроницаемая ЧТС.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предложена ЧТС телесного цвета. За счет этого ЧТС меньше бросается в глаза. Как правило, пользователи действительно предпочитают не бросающиеся в глаза пластыри, которые менее заметны и позволяют скрыть, что пользователь нуждается в лечении.
Для изготовления ЧТС телесного цвета задний слой может быть покрыт лаком телесного цвета. Тем не менее задний слой не может иметь равномерный матовый телесный цвет, подходящий ко всем цветам кожи, встречающимся у людей. Но одинаковые содержащие действующее вещество пластыри могут иметь задние слои различных цветов, каждый из которых соответствует цвету кожи, встречающемуся у людей, за счет чего пластырь будет подходить довольно большому числу пользователей, цвет кожи у которых различается лишь оттенками.
Подразумевается, что в контексте настоящего изобретения волокнистый компонент означает относительно длинную, тонкую и гибкую структуру природного или синтетического материала. Волокнистые компоненты природных материалов включают, например, растительные волокна, волокна животного происхождения и минеральные волокна. Растительные волокна, такие как лубяное волокно, кокосовое волокно, пенька, кокосовое волокно, льняное волокно, капок или волокно рами обычно состоят из целлюлозы. Волокна животного происхождения включают шелк и волосы (шерсть). Минеральным волокном природного происхождения является асбест. Синтетические волокна включают волокна перлона, нейлона, но также и синтетический шелк, стекловолокно и углеволокно. Сочетания нескольких волокон образуют более крупные структуры. Так, сочетания текстильных волокон могут образовывать нить, канат или ткань. Целлюлозное волокно, например, используют для изготовления бумаги и текстильных изделий. Что касается чрескожных терапевтических систем, волокно в основном используют в виде нетканых материалов, бумаги, длинноволокнистой бумаги и листового текстильного материала, выполняющего опорную и/или распределительную функцию или функцию резервуара.
Для склеивающего при надавливании клейкого слоя и/или необязательно присутствующего резервуарного слой(-ев) или матричного слоя(-ев) предложенной в изобретении ЧТС используют материал, выбранный из группы, включающей склеивающие при надавливании клейкие полимеры на основе акриловой и/или метакриловой кислоты, а также их сложные эфиры, полиакрилаты, изобутилен, поливинилацетат, этиленвинилацетат, природные и/или синтетические каучуки, например, бутадиенакрилонитрильный каучук, бутилкаучук или неопреновый каучук, сополимеры стирола и диена, такие как блок-сополимеры бутадиена и стирола, и термоплавкие клеи или материал, изготавливаемый на основе склеивающих при надавливании клейких силиконовых полимеров или полисилоксанов.
Предпочтительно материал для склеивающего при надавливании клейкого слоя выбирают из группы, включающей катионные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, например, Eudragit® E 100, и нейтральные сополимеры на основе бутилметакрилата и метилметакрилатов, например, Plastoid® В.
В случае прозрачной или просвечивающей ЧТС склеивающий при надавливании клейкий слой ЧТС должен быть проницаемым для света. Склеивающий при надавливании клейкий слой предпочтительно является совершенно прозрачным, но также может быть подцвечен или окрашен.
Задний слой, соединенный со склеивающим при надавливании клейким слоем или необязательным дополнительным резервуарным слоем или матричным слоем, является непроницаемым для действующего вещества, вводимого посредством соответствующей ЧТС, и обладает окклюзивными свойствами. Задний слой предложенной в изобретении ЧТС может быть проницаемым для света. Он не содержит волокнистые компоненты. В особо предпочтительном варианте осуществления задний слой является бесцветным, то есть совершенно прозрачным. Однако светопроницаемый задний слой также может быть подцвечен или окрашен, и в зависимости от доли содержащихся в нем органических и/или неорганических цветных пигментов может быть полностью или частично непроницаемым для света.
В других вариантах осуществления предложенная в изобретении ЧТС может быть целиком или частично непроницаема для света. Особо предпочтительно ЧТС придают телесный цвет, например, покрывая задний слой лаком телесного цвета.
Для изготовления заднего слоя могут использоваться любые материалы, отвечающие вышеупомянутым требованиям.
Такими материалами могут служить, например, полимеры из группы, включающей полиэтилентерефталат, пластифицированные сополимеры винилацетата и винихлорида, нейлон, сополимеры этиленвинилацетата, пластифицированный поливинилхлорид, полиуретан, поливинилиденхлорид, полипропилен, полиэтилен или полиамид.
Чрескожная терапевтическая система согласно изобретению содержит по меньшей мере одно действующее лекарственное вещество, которое может быть доставлено через кожу пользователя. В качестве действующего вещества в принципе могут использоваться любые применимые чрескожно действующие лекарственные вещества, которые могут содержаться в ЧТС в виде одного действующего вещества или в сочетании друг с другом и могут вводиться чрескожно. При комнатной температуре действующее вещество может находиться как в твердом, так и жидком состоянии. Для введения посредством предложенной в изобретении ЧТС применимы как нелетучие действующие вещества, такие как фентанил, так и летучие действующие вещества, такие как никотин.
Дополнительными действующими веществами, которые могут содержаться в предложенной в изобретении ЧТС, являются, например, алпростадил, бупренорфин, клонидин, дексаметазон, декстроамфетамин, диклофенак, дигидротестостерон, эстрадиол (также в сочетании с андрогенными или прогестинными действующими веществами), фентанил, флурбипрофен, лидокаин, метилфенидат, нитроглицерин, ротиготин, салициловая кислота, скополамин, тестостерон и тулобутерин.
Предложенную в изобретении ЧТС изготавливают без использования волокнистых компонентов путем нанесения действующего вещества при помощи соответствующего способа запечатывания на не содержащий волокно склеивающий при надавливании клейкий слой.
Способ запечатывания с использованием подушки является особо применимым способом запечатывания для заполнения ЧТС действующим веществом. При этом содержащий действующее вещество текучий препарат переносят на склеивающий при надавливании клейкий слой с использованием подушки. Данный способ запечатывания осуществляют при постоянной температуре, за счет чего обеспечивается высокая точность доз.
Как было неожиданно установлено, для изготовления чрескожных терапевтических систем согласно настоящему изобретению применим другой способ запечатывания, в котором препарат, содержащий действующее вещество, при помощи распределительной тарелки устройства для нанесения переносят на не содержащий волокно склеивающий при надавливании клейкий слой.
Для изготовления предложенной в изобретении ЧТС сначала может быть изготовлен не содержащий волокно, предпочтительно прозрачный склеивающий при надавливании клейкий слой, расположенный на непроницаемом для действующего вещества несущем слое. Разделенные на индивидуальные дозы части препарата, содержащие действующее вещество, наносят на упомянутый склеивающий при надавливании клейкий слой при помощи соответствующего способа запечатывания.
Затем на склеивающий при надавливании клейкий слой с содержащим действующее вещество препаратом наносят задний слой таким образом, чтобы содержащий действующее вещество препарат не мог выходить со стороны полученного слоистого композита. Наконец, из полученного таким способом промежуточного изделия путем резки и/или перфорирования изготавливают индивидуальные ЧТС, при этом упомянутое промежуточное изделие в зависимости от обстоятельств может включать дополнительный резервуарный или матричный слои и/или контролирующую высвобождение действующего вещества мембрану, которая также не содержит волокно и при необходимости проницаема для света. В готовой ЧТС непроницаемый для действующего вещества несущий слой представляет собой отсоединяемый слой.
Тем не менее, после нанесения содержащего действующее вещество препарата, но до нанесения заднего слоя также возможно выделить ЧТС из сформированного к тому времени слоистого композита и затем нанести на ЧТС задний слой.
Таким образом, способ изготовления чрескожной терапевтической системы отличается тем, что:
непроницаемый для действующего вещества несущий слой или необязательно присутствующий резервуарный слой или матричный слой снабжают не содержащим волокно склеивающим при надавливании клейким слоем,
на склеивающий при надавливании клейкий слой способом запечатывания наносят разделенные на индивидуальные дозы части текучего содержащего действующее вещество препарата и
на последующей стадии на склеивающий при надавливании клейкий слой, снабженный содержащим действующее вещество препаратом, наносят непроницаемый для действующего вещества не содержащий волокно задний слой,
при этом ЧТС может быть выделена из полученного к тому времени слоистого композита путем резки и/или перфорирования до или после нанесения содержащего действующее вещества препарата.
Для изготовления ЧТС согласно настоящему изобретению действующее вещество должно находиться в текучем состоянии, что позволяет делить его на разовые дозы соответствующим способом запечатывания. Если в обычных производственных условиях действующие вещества находятся в твердом состоянии, для этого добавляют соответствующие растворители, а также в зависимости от обстоятельств добавляют вспомогательные вещества, при помощи которых можно регулировать вязкость содержащего действующее вещество препарата. Применимым растворителем в принципе является любой из обычных органических растворителей, таких как этанол, изопропиловый спирт, гептан, гексан, этилацетат, нефтяной эфир, бензин, ацетон, глицерин, DEET (N,N-диэтил-3-метилбензамид), тетрагидрофуран, а также множество масел, таких как, например, силиконовое масло, парафин, триглицериды, нейтральное масло или растительные масла.
Жидкие действующие вещества могут наноситься непосредственно способом запечатывания. Однако обычно жидкие действующие вещества также применяют в форме жидкости, которой придана желательная вязкость в результате добавления соответствующих растворителей и/или вспомогательных веществ.
Вязкость содержащего действующее вещество препарата, используемого в качестве запечатываемого материала, предпочтительно составляет от 10 до 100 dPa·s, особо предпочтительно от 15 до 25 dPa·s.
За счет того что запечатывание осуществляют при как можно более постоянной температуре, достигается высокая точность доз. Запечатывание предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, но его также можно проводить при более низкой или более высокой температуре.
В предпочтительном способе изготовления действующее вещество смешивают с раствором, суспензией или дисперсией полимера, который также является компонентом не содержащего волокно склеивающего при надавливании клейкого слоя изготавливаемой ЧТС. В этом случае вязкость регулируют путем изменения соотношения действующего вещества и склеивающего при надавливании клея таким образом, чтобы смесь можно было использовать в качестве запечатываемого материала. Затем эту смесь используют в качестве запечатываемого материала. Предпочтительными полимерами для изготовления запечатываемого материала являются катионные полимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, такие как Eudragit® E 100, и нейтральные сополимеры на основе бутилметакрилата и метилметакрилатов, например Plastoid® В.
Способ особо применим в отношении действующих веществ, которые при комнатной температуре являются жидкими и/или легколетучими, что делает невозможным растворение действующего вещества в клее и сушку при температуре от 60 до 100°С, поскольку действующее вещество является слишком легколетучим или слишком теплочувствительным. Эти действующие вещества включают, например, никотин, нитроглицерин, бупропион, но также эфирные масла, такие как ментол, камфару, скипидар или масла, выделенные из горной сосны, перечной мяты, луговой мяты, лимона или гвоздики, а также почти все полипептиды и белки. К легколетучим веществам также относятся DEET и DMSO.
В особо предпочтительном способе Eudragit® E 100 растворяют в никотине и используют этот раствор действующего вещества в качестве запечатываемого материала. Количественно соотношение никотина и Eudragit предпочтительно составляет от 1:1 до 1:3, особо предпочтительно от 1,4:1 до 2,4:1.
Другими действующими вещества, применимыми в данном способе, являются алпростадил, бупренорфин, клонидин, дексаметазон, декстроамфетамин, диклофенак, дигидротестостерон, эстрадиол (также в сочетании с андрогенными или прогестинными действующими веществами), фентанил, флурбипрофен, лидокаин, метилфенидат, нитроглицерин, ротиготин, салициловую кислоту, скополамин, тестостерон и тулобутерин.
Пример
Склеивающую при надавливании клеящую массу, состоящую из 2,0825 кг 40% раствора самосшивающегося полиакрилата (2-этилгексилакрилата, винилацетата, акриловой кислоты и хелатного эфира ортотитановой кислоты, выпускаемого под фирменным наименованием Durotak® 280-2416 (National Starch & Chemical B.V.)), в смеси с этиловым эфиром уксусной кислоты, этанолом, гексаном и ментолом, 147 г акриловой смолы диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (Eudragit® E 100 производства компании Röhm-Pharma), а также 20 г смешанно-кислотного триглицерида фракционированных жирных кислот кокосового масла C8-С10 (Miglyol® 812 производства компании Dynamit Nobel) нанесли на защитный слой, который пропитали паром с одной стороны и которому придали антиадгезивные свойства с обеих сторон. Затем растворитель испарили при температуре от 50 до 80°С. Был получен склеивающий при надавливании клейкий слой с весом на единицу площади около 300 г/м2. Из полученного таким способом склеивающего при надавливании клейкого слоя путем перфорирования были изготовлены круглые заготовки диаметром 65 мм, а выступающие края были удалены.
На склеивающий при надавливании клейкий слой каждой круглой заготовки в качестве содержащего действующее вещество препарата нанесли дозу в 102 мг никотина в виде раствора (140 г никотина в 100 г Eudragit® E 100). Для печатания заготовок использовали подушечный принтер со стальной печатной пластиной с круглым углублением диаметром 39 мм и глубиной травления 240 мм в качестве параметров печати. В качестве подушки использовали овальную подушку из пеносиликона с числом твердости по Шору, равным 6. В качестве запечатываемого материала использовали раствор никотина в Eudragit, и при помощи подушки на заготовки помещали круглые слои упомянутого запечатываемого материала.
В качестве непроницаемого для никотина заднего слоя на "пластыри", изготовленные описанным способом, немедленно наслоили прозрачную полиэфирную пленку толщиной 15 мм. Затем готовые изделия поместили в герметизированные с четырех сторон упаковки из известного упаковочного композитного материала (Barex®).
Изобретение относится к медицине, конкретно к чрескожной терапевтической системе (ЧТС), которая не содержит волокнистые компоненты, и способу изготовления такой чрескожной терапевтической системы, в котором содержащий действующее вещество препарат способом запечатывания наносят на склеивающий при надавливании клейкий слой чрескожной терапевтической системы. ЧТС почти не видимы на коже, поскольку сквозь них виден естественный цвет кожи пользователя. 11 з.п. ф-лы.
1. Способ изготовления чрескожной терапевтической системы (ЧТС), отличающийся тем, что
непроницаемый для действующего вещества несущий слой или необязательно присутствующий резервуарный слой или матричный слой снабжают не содержащим волокно склеивающим при надавливании клейким слоем,
на склеивающий при надавливании клейкий слой способом запечатывания наносят разделенные на индивидуальные дозы части текучего содержащего действующее вещество препарата, при этом упомянутый текучий содержащий действующее вещество препарат содержит полимер, также являющийся компонентом склеивающего при надавливании клейкого слоя, и
на последующей стадии на склеивающий при надавливании клейкий слой, снабженный содержащим действующее вещество препаратом, наносят непроницаемый для действующего вещества не содержащий волокно задний слой,
при этом ЧТС может быть выделена из полученного к тому времени слоистого композита путем резки и/или перфорирования до или после нанесения содержащего действующее вещества препарата.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутый способ запечатывания представляет собой способ запечатывания с использованием подушки.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе упомянутого запечатывания содержащий действующее вещество препарат при помощи распределительной тарелки устройства для нанесения переносят на не содержащий волокно склеивающий при надавливании клейкий слой, при этом упомянутая распределительная тарелка имеет по меньшей мере один канал.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что полимер выбирают из группы, включающей катионные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, и нейтральные сополимеры на основе бутилметакрилата и метилметакрилатов.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что вязкость текучего содержащего действующее вещество препарата регулируют путем добавления вспомогательных веществ.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что задний слой является полностью или частично светопроницаемым, светонепроницаемым или имеет телесный цвет.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что задний слой покрыт лаком телесного цвета.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что задний слой не содержит волокно и состоит из материала, выбранного из группы, включающей полиэтилентерефталат, пластифицированные сополимеры винилацетата и винихлорида, нейлон, сополимеры этиленвинилацетата, пластифицированный поливинилхлорид, полиуретан, поливинилиденхлорид, полипропилен, полиэтилен или полиамид.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что склеивающий при надавливании клейкий слой не содержит волокно и содержит материал, выбранный из группы, включающей склеивающий при надавливании клейкие полимеры на основе акриловой и/или метакриловой кислоты, а также их сложные эфиры, полиакрилаты, изобутилен, поливинилацетат, этиленвинилацетат, природные и/или синтетические каучуки, например бутадиенакрилонитрильный каучук, бутилкаучук или неопреновый каучук, сополимеры стирола и диена такие как блок-сополимеры бутадиена и стирола, и термоплавкие клеи, или материал, изготавливаемый на основе склеивающих при надавливании клейких силиконовых полимеров или полисилоксанов.
10. Способ по п.9, отличающаяся тем, что материал выбирают из группы, включающей катионные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, и нейтральные сополимеры на основе бутилметакрилата и метилметакрилатов.
11. Способ по по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество является жидким или твердым при комнатной температуре.
12. Способ по по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество выбирают из группы, включающей алпростадил, бупренорфин, бупропион, клонидин, дексаметазон, декстроамфетамин, диклофенак, дигидротестостерон, эстрадиол (также в сочетании с андрогенными или прогестинными действующими веществами), фентанил, флурбипрофен, лидокаин, метилфенидат, никотин, нитроглицерин, ротиготин, салициловую кислоту, скополамин, тестостерон, тулобутерин и эфирные масла.
| УСТРОЙСТВО для ПОДСЧЕТА ВОДНЫХ ОРГАН ИЗЛЮВ | 0 |
|
SU303025A1 |
| US 5626866 А, 06.05.1997 | |||
| RU 22442971 С2, 27.12.2004. | |||
