СОДЕРЖАЩИЙ СТЕРОИД ПЛАСТЫРЬ, СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/70 A61K31/565 A61L15/58 A61P15/12 

Описание патента на изобретение RU2218915C2

Изобретение относится к лекарственной композиции, предназначенной для чрескожного применения эстрогена в сочетании с гестагеном.

Целью чрескожного применения действующих веществ является обеспечение их общего действия на организм. Принимая во внимание ограниченную проницаемость кожи, предпочтительными веществами, пригодными для этой цели, являются вещества, применяемые в малых дозах (суточная доза - до 10 мг).

Чрескожное применение эффективно в тех случаях, когда после перорального приема значительная часть действующего вещества подверглась метаболизму в процессе первичного прохождения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или оказалась удержанной печенью (эффект первичного прохождения), и/или в тех случаях, когда период полувыведения действующего вещества из плазмы мал. Тем не менее, для этих целей не пригодны вещества, обладающие высоким аллергогенным потенциалом, а также вещества, обладающие местным раздражающим действием. При условии соблюдения основных требований чрескожное применение является альтернативой пероральному приему.

Изобретение относится к содержащему действующее вещество приспособлению, на протяжении установленного времени с заданной скоростью непрерывно высвобождающему одно или несколько лекарственных веществ в установленном месте. Такое приспособление отличается наличием точной программы лечения и называется терапевтической системой. Поскольку система согласно настоящему изобретению представляет собой пластырь, наклеиваемый на кожу с целью достижения общего действия на организм, такую систему называют чрескожной терапевтической системой (ЧТС).

Изобретение относится к препарату, обладающему высокой степенью воздействия, иными словами, такой препарат обеспечивает высокую биологическую доступность лекарственных веществ. Это достигается за счет существенного уменьшения досистемного выведения лекарственных веществ, минующих желудочно-кишечный тракт, при этом их эффективность не зависит от скорости опорожнения желудка и перистальтики кишечника.

Воздействие лекарственных веществ может быть прекращено в любой момент с некоторым запаздыванием путем простого удаления препарата. Их концентрация в плазме может быть установлена в терапевтических пределах без всплесков и падений. В результате этого препарат обеспечивает управляемость феномена всасывания.

Препарат согласно изобретению отличается высокой надежностью с точки зрения выполнения пациентом плана лечения, поскольку частота приема по сравнению обычными пероральными лекарственными формами значительно уменьшена. Кроме того, количество вводимого действующего вещества может быть в целом уменьшено. За этот счет также снижается вероятность связанных с дозировкой побочных воздействий либо они полностью устраняются, что обеспечивает повышенную надежность лечения.

Эстрадиол, эстрон (эстрогены) или прогестероны (гестаген) являются естественными женскими половыми гормонами. Половые гормоны формируют первичные и вторичные половые признаки. Они влияют на процесс роста и телосложение, а также на водный и минеральный баланс. Кроме того, половые гормоны определяют характер менструального цикла у женщин.

Естественные половые гормоны, их производные, а также их структурные аналоги используют для гормональной контрацепции, заместительной терапии или лечения различных заболеваний.

Основной областью применения половых гормонов является замещение гормонов в постклимактерический период. Такое замещение имеет целью предотвратить жалобы на симптомы климакса (приливы крови, головокружения, тахикардию, потоотделение, чувство беспокойства, раздражительность, плохую концентрацию, нарушения сна и т.д.). Кроме того, целью является предотвращение изменений, происходящих в мочеполовых органах, сердечно-сосудистых изменений, вызванных гиперлипемией, атрофии кожи или остеопороза, а также дальнейших патологических явлений. Для этого прием эстрогена осуществляют в сочетании с гестагеном.

Могут применяться, например, следующие эстрогены: 17-бета-эстрадиол, 17-альфа-эстрадиол, 17-бета-эстрадиолципионат, 17-бета-этинилэстрадиол, 3,17-бета-эстрадиолдиенантат, 17-бета-эстрадиолвалерат, 17-бета-эстрадиолбензоат, 17-бета-эстрадиолундецилат, 17-деацитилноргестимат, норгестимат, местранол и кинестрол. Перечисленные эстрогены отличаются наличием ароматической гидроксильной группы или их простых эфиров.

Поскольку естественный прогестерон гестагена не обладает достаточными для осуществления заместительной терапии фармакокинетическими свойствами, было синтезировано множество его модификаций. В качестве примеров следует упомянуть 19-норпрогестерон, норэтистеронацетат, норэтистерон, этистерон, меленгестрол, норгестрел, левоноргестрел, гестодин, оксипрогестеронкапронат, медроксипрогестеронацетат, этинодиолдиацетат, 17-альфа-оксипрогестерон, мегестролацетат, линестренол, дезогестрел, аллилэстренол, хлормадинон и хлормадинонацетат. Типичной для большей части соединений структурной особенностью является наличие структуры 3-кетен-4.

Если прием эстрадиола осуществляют перорально, из-за его малой растворимости в воде всасывается лишь его малая часть, которая подвергается значительному воздействию эффекта первичного прохождения. При этом происходит расщепление множества метаболитов, уже не обладающих свойствами эстрогена, что приводит к возникновению побочных эффектов. Кроме того, пероральное применение приводит к не вызванным физиологическими причинами колебаниям уровня содержания гормонов в крови. Помимо этого, принимая во внимание эффект первичного прохождения, необходимо принимать большие количества эстрадиола, что приводит к еще большим побочным действиям.

Идеальной формой приема эстрадиола является медленное внутривенное вливание. Тем не менее, этот способ непрактичен. С помощью чрескожного введения возможно добиться почти идеального соблюдения требований. В таком случае устраняется эффект первичного прохождения и обеспечивается уровень концентрации в плазме, соответствующий физиологическому уровню содержания гормонов в крови у женин в период, предшествующий менопаузе (40-60 пикограммов/мл). Еще одним преимуществом чрескожного введения по сравнению с пероральным приемом является возможность снизить суточную дозу до 50 μграммов/сутки.

Основная опасность, связанная с приемом эстрадиола в период климакса, заключается в гиперстимуляции слизистой оболочки матки, что влечет за собой повышенный риск гиперплазии или перерождения. Кроме того, терапия, проводимая лишь эстрадиолом, часто сопровождается менструальными расстройствами. Для снижения такого риска целесообразно принимать эстрадиол в сочетании с гестагеном. Для предотвращения гиперплазии при чрескожном применении ежесуточно необходимо вводить около 200-300...граммов норэтистеронацетата либо соответствующего количества его эквивалента, тогда как при пероральном приеме требуемая доза составляет 0,7-1 мг/сутки [смотри Wiseman, L.R. и McTavich, D., "Чрескожное применение эстрадиола/норэтистерона: Обзор фармакологических свойств и клинического применения женщинами в период климакса", Drug&Aging, том 4, No.3, 1994 г., стр.238-256].

Из техники известны промышленно производимые комбинированные ЧТС, содержащие композиции для чрескожного введения эстрогена, в особенности эстрадиола в сочетании с гестагеном, в особенности с норэтистеронацетатом (например, Estracomb®). Их недостатком является наличие у них сложной конструкции. Так, Estracomb... имеет две полости, служащие в качестве резервуаров для действующего вещества. Кроме того, имеется регулирующая мембрана, обеспечивающая регулируемое высвобождение действующего вещества. Учитывая большое пространство, занимаемое полостями, такие системы отличаются большой толщиной и, таким образом, неудобны для применения.

Примерами матричных систем с простой конструкцией, предназначенных для чрескожного применения эстрадиола в сочетании с гестагеном, являются системы, описанные в Европейском патенте ЕР 0695177 В1. В заявке WO 96/40087 описана матричная система на основе структурированного полиакрилата, предназначенная для чрескожного применения эстрадиола.

При хранении содержащей стероид ЧТС матричного типа среди прочих возникают две проблемы, связанные с их стабильностью: действующие вещества подвержены перекристаллизации или распаду.

Перекристаллизация происходит в случае превышения соответствующим действующим веществом концентрации насыщения, в результате чего могут происходить видоизменения. Так, поглощая кристаллизационную воду, эстрадиол способен образовывать полугидрат, который подвержен перекристаллизации в силу своей малой растворимости. Кроме того, существует вероятность образования смешанных кристаллов. При этом растворимость смешанных кристаллов ниже, чем растворимость до концентрации насыщения отдельных компонентов. В результате перекристаллизации происходит снижение термодинамической активности и скорости проницания действующего вещества через кожу. Таким образом, терапевтическая эффективность препарата оказывается под угрозой.

Описаны различные способы предотвращения перекристаллизации эстрадиола. В системе, описанной в патенте США US 5676968, полость, в которой находится действующее вещество, содержит вспомогательные вещества, описанные как "ингибиторы кристаллизации" и предназначенные для противодействия процессу кристаллизации. В частности, упомянуты двуокись кремния и вещества с макромолекулярной структурой, такие как поливинилпирролидон или его сополимеры с винилацетатом. В патенте США US 5711962 и заявке WO 97/23227 описано использование октилдодеканола с целью предотвращения кристаллизации. В заявке WO 96/05814 раскрыта система, содержащая в качестве компонента матрицы безводный глицерин. Безводный глицерин смешивается с водой в любом соотношении, гигроскопичен и может применяться в качестве дегидратирующего вещества. Если безводный глицерин хранить вместе с полугидратом эстрадиола, он способен поглощать содержащуюся в нем воду. Таким образом, безводный глицерин пригоден для предотвращения перекристаллизации в процессе хранения. В заявке WO 96/05815 описано добавление минеральных веществ, связывающих воду, к матрице, содержащей действующее вещество, в результате чего предотвращается перекристаллизация полугидрата эстрадиола. В качестве минеральных веществ упомянуты, например, ангидрат сульфата кальция, окись цинка, окись магния, двуокись кремния, силикагель, тальк и другие вещества. В патенте Германии DE 4237453 предложено использование осушителей в первичной упаковке. В Европейском патенте ЕР 0186019 А1 описано использование разбухающих от воды полимеров, предотвращающих рост кристаллов действующего вещества, концентрация которого превышает его концентрацию насыщения. В Европейском патенте DE 0695177 В1 раскрыта система, содержащая эстрадиол в концентрации, близкой к концентрации насыщения. Концентрация насыщения оказывается превышенной за счет поглощения воды лишь после того, как систему наклеивают на кожу, за счет чего повышается термодинамическая активность. При этом степень перенасыщения гидрогенизированной матрицы и, тем самым, проникающую способность действующего вещества через кожу определяет альфа-токоферол. В этом смысле альфа-токоферол способствует повышению растворимости действующего вещества и предотвращению перекристаллизации в процессе хранения.

В процессе хранения стероиды (гормоны и кортикоиды) в той или иной степени расщепляются в зависимости от используемых вспомогательных веществ. Необходимо принимать во внимание ряд механизмов разложения. С одной стороны, происходят реакции омыления, ведущие к образованию соединений, отличающихся большей гидрофильностью, с другой стороны, имеют место реакции окисления, ведущие к образованию непроизводительных продуктов реакции. В частности, высокой чувствительностью отличаются стероиды с парциальной структурой 3-кетен-4. Причиной такой нестабильности, среди прочего, являются группы с кислой реакцией. Так, в заявке WO 97/03629 описана система с носителем, не имеющим кислотной функции и не приобретающим такой функции в процессе хранения. В патенте Германии 19548332 A1 описан пластырь, содержащий гормон с норэтистеронацетатом и отличающийся высокой стабильностью при хранении. Стабильность в этом случае достигается за счет использования определенной полимерной смеси. В заявке WO 97/23227 указано, что разложение норэтистеронацетата зависит от содержания влаги в матрице. Следовательно, в процессе изготовления целесообразно использовать осушенный воздух и вкладывать в первичную упаковку осушитель (например, сульфат натрия или сульфат кальция). Также указано, что стабильность норэтистеронацетата повышается, если в процессе изготовления действующее вещество растворено в растворяющей смеси, состоящей из метилэтилкетона и этанола.

Помимо решения упомянутых проблем стабильности необходимо обеспечить терапевтическую эффективность ЧТС. Терапевтическую эффективность определяют в зависимости от способности проникать через кожу. Для обеспечения достаточной проникающей способности часто используют усилители. Так, в патенте США US 5676968 с целью увеличения проникающей способности эстрадиола в качестве примера описано применение 1,2-пропандиола и изопренилмиристрата. В Европейском патенте ЕР 0811381 А1 в качестве усилителя проникающей способности эстрадиола и норэтистеронацетата описано использование жирных спиртов в сочетании с моноалкиловым эфиром диэтиленгликоля. В патенте США US 5686097 упомянуто использование моноглицеридов и сложных эфиров молочной кислоты с целью усиления проникающей способности сочетания эстрогена/гестагена.

Тем не менее, применение усилителей не всегда является эффективным. Многие из применяемых веществ вызывают раздражение кожи, в связи с чем часто используют дополнительные вещества, противодействующие такому раздражению. В частности, следует назвать глицерин и простой эфир полиглицерина. Помимо смягчающего раздражение эффекта глицерин также оказывает положительное действие на скорость проницания. Его недостатком является тот факт, что глицерин существенно уменьшает сцепление матрицы на основе полиакрилата. Ухудшение сцепления проявляется в повышенной клейкости, пластической деформации, способности переносить связующее вещество на защитную пленку либо в том, что остатки связующего вещества остаются на коже после удаления системы. Для существенного улучшения сцепления систем с высоким содержанием жидкости или смягчающих компонентов в патенте США US 5306503 предложено добавлять так называемые пленкообразующие вещества.

Целью настоящего изобретения является создание чрескожной терапевтической системы с простой, так называемой матричной структурой, содержащей недорогостоящую композицию, предназначенную для чрескожного применения эстрогена, в особенности эстрадиола в сочетании с гестагеном, в особенности норэтистеронацетатом, при этом упомянутая чрескожная терапевтическая система обеспечивает эффективную лекарственную терапию жалоб, связанных с симптомами климакса.

Матричные системы отличаются тем, что действующее вещество присутствует в полимерной матрице в тонко измельченном (растворенном или диспергированном) виде. В данном случае матрица играет роль резервуара и связующего вещества. В то время как в мембранных системах процесс чрескожного поглощения действующего вещества в значительной степени регулируется встроенной регулирующей мембраной, в матричных системах данную функцию выполняет кожа. Изготовить такую матрицу, содержащую действующее вещество, очень просто.

Данная задача решается с помощью самоклеящейся композиции на основе полиакрилата для чрескожного применения согласно признакам основного пункта формулы изобретения. Предпочтительные варианта осуществления характеризуются признаками, изложенными в зависимых пунктах.

Композиции на основе полиакрилата обладают очень малым аллергогенным потенциалом и, в связи с этим, также пригодны для продолжительного применения. В данном случае адгезионная способность полимеров обеспечивается лишь за счет распределения молекулярной массы и используемых мономеров.

Для изготовления композиций на основе полиакрилата согласно настоящему изобретению используют акриловую и/или алкилакриловую кислоту, в особенности метакриловую кислоту или их производные, в особенности сложные алкиловые эфиры. В число сложных алкиловых эфиров акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты входят эфиры с 1-18 атомами углерода в алкильном остатке, в особенности метил, этил, n-бутил, изобутил, пентил, 2-этилбутил, n-гексил, гептил, n-октил, изооктил, 2-этилгексил, n-децил, изодецил, n-додецил, изодецил, n-додецил и стеарилакрилат или метакрилат. Помимо упомянутых, в структуру полимера/сополимера могут входить дополнительные сомономеры. Их примерами служат акриловый и/или метакриловый амид, сложные алкиловые эфиры оксикислоты и сложные полиаклиленгликолевые эфиры акриловой и/или метакриловой кислоты, содержащие азот мономеры акриловой и/или метакриловой кислоты или их соли, этилен, винилацетат, винилпропионат, винилбутират, винилпирролидон, винилхлорид, винилтолуол, акрилонитрил, стирол и им подобные.

Для изготовления системы согласно изобретению преимущественно используют сополимер акрилата, содержащий 2-этилгексилакрилат, винилацетат, оксиэтилакрилат и глицидилметакрилат.

Для обеспечения терапевтической эффективности в качестве усилителя используют глицерин. С этой целью в матрицу необходимо ввести значительное количество глицерина. Однако в результате присутствия больших количеств глицерина снижается сцепление матрицы. Для нейтрализации этого недостатка в матрице на основе полиакрилата используют дополнительный, неадгезивный полимер, обладающий при этом отличными пленкообразующими свойствами. Такой пленкообразующий полимер положительным образом влияет на сцепление матрицы. Как показывает практика, для этого хорошо подходят полимеры на основе полиакриловой или полиметакриловой кислоты и их сложных эфиров.

Для получения системы согласно изобретению используют пленкообразующий сополимер акрилата, содержащий 10-90 мас. % метакриловой кислоты и 10-90 мас. % метилметакрилата. Как было неожиданно обнаружено, добавление компонентов с кислой реакцией не приводит к увеличению расщепления входящих в состав гормонов с парциальной структурой 3-кетен-4. Это полностью противоречит результатам испытаний, описанных в заявке WO 97/03629, в отличие от которых использование упомянутого полимера способствует повышению стабильности. На чертеже проиллюстрировано влияние Eudragit L100 на формирование продуктов расщепления норэтистеронацетата. Столбики, обозначенные цифрами 1-3, иллюстрируют известные продукты расщепления (Nordion, 6-бета-оксинорэтистеронацетат и норэтистерон). Ось Z обозначает время удерживания, соответствующее проведенной жидкостной хроматографии высокого разрешения. Ось Y показывает процентное содержание образовавшихся продуктов расщепления относительно общей поверхности хроматограммы высокого разрешения. Второй справа ряд на оси Х иллюстрирует, что состав, не содержащий Eudragit L100, имеет наибольшее число продуктов расщепления. При повышении содержания Eudragit L100 (справа налево, от 1 до 10% Eudragit L100 относительно сухого вещества) сумма продуктов расщепления увеличивается. ЧТС хранят в течение двух месяцев при температуре 40 градусов С и относительной влажности воздуха 27%.

Для улучшения сцепления включают преимущественно ионы металлов, таких как алюминий или титан.

Если адгезионная способность матрицы снизилась в результате добавления пленкообразующих полимеров, она может быть эффективно компенсирована за счет добавления смол, обладающих сильным повышающим клейкость действием. При изготовлении композиции согласно изобретению в качестве повышающих клейкость веществ могут использоваться канифолевые смолы, политерпеновые смолы, кумароноинденовые смолы, терпенфенолоформальдегидные смолы, углеводородные смолы, жидкие полибутеновые смолы и им подобные.

Далее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примера.

Пример
Были смешаны 1,4 грамма эстрадиола, 7,5 грамма норэтистеронацетата, 105 граммов связующего вещества на основе акрилата (Durotak® 387-2287), 46 граммов клейкой смолы (например, Hercolyn®DE), 10 граммов Eudragit L100, 30 граммов глицерина, 15 граммов ацетилацетона и 0,1 грамма алюминийацетилацетоната (4 мас. % в этилацетате). На пропитанную силиконом полиэфирную пленку (например, Hostaphan®) с помощью пластины был нанесен слой смеси, толщина которого во влажном состоянии составляла 200 μм. Влажную пленку высушили в течение 30 минут при температуре 50 градусов С и затем тонким слоем нанесли на полиэфирную пленку (например, Hostaphan®). Удельная масса на единицу площади клейкой пленки, полученной таким способом, составила около 80,4 граммов/м2. Из ламината были с помощью соответствующего перфоратора изготовлены ЧТС требуемого размера. ЧТС хранили при различных температурах на предмет изучения их стабильности.

Похожие патенты RU2218915C2

название год авторы номер документа
ЧРЕСКОЖНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДЫ 1995
  • Липп Ральф
  • Гюнтер Клеменс
  • Ридль Ютта
  • Тойбер Ульрих
RU2154455C2
СОДЕРЖАЩАЯ ЭСТРАДИОЛ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА 1994
  • Райнхолд Мекони
  • Франк Зайбертц
  • Михаэль Хорстманн
  • Райнер Лихтенбергер
RU2140784C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ УПАКОВКА ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ 1994
  • Михаэль Оеттель
  • Михаэль Диттген
  • Херманн Остервальд
RU2122854C1
СОДЕРЖАЩИЕ СТЕРОИДНЫЙ ГОРМОН ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОНОКАПРИЛАТ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ 2002
  • Теобальд Франк
  • Эльфлер Рене
RU2317813C2
КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ, ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ, ОДНО ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО, ОКАЗЫВАЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ НА УРОВЕНЬ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПИДОВ В КРОВИ 1999
  • Бертольд Ахим
RU2227023C2
САМОКЛЕЯЩАЯСЯ ЧРЕСКОЖНАЯ МАТРИЧНАЯ СИСТЕМА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Клод Миклер[Fr]
  • Лоран Лиорзу[Fr]
  • Даниель Дюик-Мэйер[Fr]
RU2110282C1
СРЕДСТВО И СПОСОБ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ И/ИЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ 1994
  • Эрлих Марика
  • Куль Херберт
RU2169566C2
ПРЕРЫВИСТАЯ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ЭСТРОГЕНА 2000
  • Каспер Роберт Ф.
  • Шэнголд Гари А.
  • Аусманас Милица К.
RU2245713C2
САМОКЛЕЮЩАЯСЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ МАТРИЧНАЯ СИСТЕМА НА ОСНОВЕ ЭТИЛЕНВИНИЛАЦЕТАТА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ В ОРГАНИЗМ ЭСТРОГЕНА И/ИЛИ ПРОГЕСТОГЕНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 1995
  • Эрик Тейо
  • Антуан Савайа
  • Мари-Кристин Мат
RU2144818C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1990
  • Клеменс Гюнтер[De]
  • Ульрих Тоибер[De]
  • Карин Шмидт-Голльвитцер[De]
  • Ютта Ридль[De]
  • Иоханнес-Вильхельм Так[De]
RU2044541C1

Реферат патента 2003 года СОДЕРЖАЩИЙ СТЕРОИД ПЛАСТЫРЬ, СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Изобретение относится к области медицины и касается самоклеящейся лекарственной композиции для чрескожного применения эстрогена в сочетании с гестагеном, содержащей 25-90 мас.% самоклеящегося сополимера акрилата, 1-15 мас. % пленкообразующего сополимера акрилата, содержащего 10-90 мас.% метакриловой кислоты и 10-90 мас.% метилметакрилата, 1-30 мас.% повышающих клейкость добавок в виде клейких смол, 0,2-2,0 мас.% эстрогена и 1-5 мас.% гестагена. Изобретение представляет собой чрезкожную терапевтическую систему с простой матричной структурой, содержащей недорогостоющую, обеспечивающую эффективную терапию симптомов климакса композицию. 9 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула изобретения RU 2 218 915 C2

1. Самоклеящаяся лекарственная композиция для чрескожного применения эстрогена в сочетании с гестагеном, содержащая(a) 25-90 мас.% самоклеящегося сополимера акрилата, (b) 1-15 мас.% пленкообразующего сополимера акрилата, содержащего 10-90 мас.% метакриловой кислоты и 10-90 мас.% метилметакрилата, (c) 1-30 маc.% повышающих клейкость добавок в виде клейких смол, (d) 0,2-2,0 мас.% эстрогена и (e) 1-5 мас.% гестагена.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что самоклеящийся сополимер акрилата содержит 2-этилгексилакрилат, винилацетат, оксиэтилакрилат и глицидилметакрилат.3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленкообразующий сополимер акрилата содержит 10-90 мас.% метакриловой кислоты и 10-90 мас.% метилметакрилата.4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что добавка, повышающая клейкость, представляет собой производное канифоли.5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что добавка, повышающая клейкость, представляет собой политерпеновую смолу.6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит добавку, повышающую сцепление.7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что добавка, повышающая сцепление, представляет собой ион металла, предпочтительно, алюминия или титана.8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что эстроген представляет собой производное эстрадиола, в особенности, 17-бета-эстрадиол.9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гестаген представляет собой производное норэтистерона, в особенности, норэтистеронацетата.10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 1-20 мас.% безводного глицерина.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2218915C2

DE 19653605 A1, 25.06.1998
US 5306503 A, 26.04.1994
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1990
  • Клеменс Гюнтер[De]
  • Ульрих Тоибер[De]
  • Карин Шмидт-Голльвитцер[De]
  • Ютта Ридль[De]
  • Иоханнес-Вильхельм Так[De]
RU2044541C1
СИСТЕМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И НИЗКИМИ ДОЗАМИ АНДРОГЕНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ ЭТИХ СИСТЕМ 1992
  • Фернан Лабри
  • Мартен Лепаж
RU2142276C1

RU 2 218 915 C2

Авторы

Бертольд Ахим

Мюллер Вальтер

Даты

2003-12-20Публикация

1999-07-07Подача