СПОСОБ СОЗДАНИЯ МОДЕЛЕЙ, ИМИТИРУЮЩИХ ОПТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЖИВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ Российский патент 2010 года по МПК G09B23/28 A61B5/145 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для имитации оптических свойств живых биологических тканей, для создания на их основе способов и приборов для калибровки и проверки неинвазивной медицинской спектрофотометрической техники (НМС), предназначенной для прижизненной (in vivo, in situ) регистрации, оценки и контроля медико-биологических параметров мягких тканей человека по их спектральным оптическим (фотометрическим) характеристикам.

В общем случае неинвазивная медицинская спектрофотометрия (НМС) использует в своей основе принцип оптического зондирования исследуемой биологической ткани на разных длинах волн ультрафиолетового (УФ), видимого и/или инфракрасного (ИК) диапазонов спектра электромагнитного излучения, а также методы флюоресцентного анализа, спектроскопии рассеяния и поглощения для регистрации и определения спектрального состава и спектральной плотности мощности вышедшего из ткани вторичного оптического излучения, по которым далее на основе математических вычислительных алгоритмов определяются различные медико-биологические параметры исследуемой биологической ткани - уровень ее объемного кровенаполнения, сатурация оксигемоглобина крови микроциркуляторного русла биоткани, содержание меланина в поверхностных слоях биоткани, уровни накопления активных флюоресцирующих дыхательных ферментов (порфиринов, пиридиннуклеотидов, флавопротеинов) в ткани и т.д. Во всех подобных вычислительных алгоритмах используются сегодня различные эмпирические спектральные калибровочные и приборные коэффициенты, которые закладываются в программное обеспечение приборов НМС при их производстве на этапах настройки, калибровки и проверки работоспособности прибора и предназначены для упрощения процедуры и достижения необходимой точности вычислений.

Известно устройство для калибровки медицинских диагностических спектрофотометрических приборов, в котором использована модель живой биологической ткани, представляющая собой композицию из твердого конструкционного светорассеивающего материала-основы, выполненного из промышленно и серийно выпускаемого инертного, спектрально не селективного, светорассеивающего материала фторопласта ФТ-4, флюоресцирующего красителя на основе раствора протопорфирина IX и тонких фторопластовых пленок, каждая из которых имеет толщину 0,1-0,2 мм и моделирует светорассеивающие свойства разных по толщине верхних слоев кожи (роговой слой кожи, эпидермис, дерма и т.д.), не содержащих пигмента меланина и кровеносных сосудов, т.е. не обладающих способностью к сколько-нибудь существенному спектрально-селективному поглощению света (Пат. РФ №2284026, кл. G01N 21/64, 2006).

Недостатком данной модели является то, что жидкий раствор флюоресцирующего красителя склонен к высыханию и изменению своих оптических свойств с течением времени. Он приготавливается вручную, не стандартизован промышленностью по своим оптическим свойствам, поэтому требует дополнительного контроля и отбраковки во время его приготовления. Кроме того, с помощью данной композиции моделируются только светорассеивающие и флюоресцентные свойства биологической ткани и не моделируются ее светопоглощающие свойства, что сужает область ее применения. Например, такая композиция не может быть использована для калибровки диагностических приборов НМС, определяющих по светопоглощению параметры кровенаполнения мягких тканей человека (оптические эритемометры), сатурацию оксигемоглобина крови микроциркуляторного сосудистого русла (оптические тканевые оксиметры) и степень пигментации верхних слоев кожи меланином (меланинометры).

Известен способ создания моделей, имитирующих оптические свойства живых биологических тканей, включающий создание композиции, состоящей из основы и наполнителя, образованного путем составления различных комбинаций из элементов, имитирующих спектральные оптические свойства различных типов живых биологических тканей (B.W.Pogue, M.S.Patterson. Review of tissue simulating phantoms for optical spectroscopy, imaging and dosimetry // J.Biomed. Optics, v. 11, №4, 2006, 041102).

В данном способе создают комбинацию из базисного материала-основы (матрикса), в качестве которого используют желатин, воду, агар-агар, полиуретановую резину или гель из поливинил-алкоголя, и различных наполнителей, моделирующих светорассеивающие и светопоглощающие свойства биологической ткани. В качестве светорассеивающего наполнителя при этом используются жировые эмульсии, порошок из оксида титана или алюминия и/или полимерные микросферы, а в качестве светопоглощающих наполнителей используют искусственные растворы гемоглобина, молекулярные краски и/или чернила. При этом для создания композиций, моделирующих разные типы биологических тканей (пигментированная кожа, обильно васкуляризованные слизистые оболочки органов и т.п.), варьируют концентрациями указанных выше материалов и веществ.

Недостатком этого способа является сложная и неоднозначная технология приготовления необходимых композиций, трудно воспроизводимая в условиях других промышленных предприятий-разработчиков и научных лабораторий. Для достижения приемлемой точности и повторяемости оптических свойств той или иной композиции необходимо строго соблюдать химическую чистоту исходно используемых веществ, их концентрации, соотношения в композиции, температурные, временные и другие технологические параметры ее приготовления. Кроме того, большинство из этих промышленно выпускаемых исходных веществ не стандартизовано сегодня промышленностью по своим оптическим свойствам, что приводит к дополнительной необходимости их входного контроля и отбора всех исходных веществ по их оптическим свойствам, что существенно усложняет и удорожает весь процесс создания этим способом конечной продукции в виде рабочих калибровочных эталонов.

Также недостатками этого способа являются отсутствие в композиции компонентов, моделирующих флюоресцентные свойства биологической ткани, отсутствие возможности моделирования таким образом слоистой структуры биологической ткани (кожи, соединительной ткани и т.п.), а также слабая стойкость всей композиции к сохранению ее оптических свойств с течением времени (часто со временем происходит высыхание растворов в композиции, выцветание красок и/или чернил, ее наполняющих, и т.п.).

В соответствии с этим поставлена задача, направленная на создание простого, дешевого, унифицированного и легко воспроизводимого способа, обеспечивающего создание многофункциональных оптических имитационных эталонов для моделирования разных оптических свойств живых биологических тканей, которые могут быть использованы для одновременной калибровки широкого класса приборов и устройств НМС на основе использования промышленно и серийно выпускаемых твердых оптических материалов, стандартизованных по своим оптическим свойствам.

Для решения этой задачи в способе создания моделей, имитирующих оптические свойства живых биологических тканей, включающем создание композиции, состоящей из основы и наполнителя, образованного путем составления различных комбинаций из элементов, имитирующих спектральные фотометрические свойства различных типов живых биологических тканей, предложено в качестве элементов наполнителя использовать полимерные оптические пленки, погонные спектральные коэффициенты поглощения, рассеяния и длины волны в максимуме спектра флюоресценции которых в оптическом диапазоне волн соответствуют погонным спектральным коэффициентам поглощения света поверхностным и эпидермальным меланином, кровью, насыщенной 5-100% кислородом, коэффициентам рассеяния света коллагеновыми волокнами, плотными клеточными и тканевыми структурами без крови и флюоресценции дыхательных клеточных ферментов тканей, при этом различные комбинации наполнителя создают путем послойного наложения пленок друг на друга в последовательности, соответствующей анатомической структуре исследуемых биологических тканей.

Предложенный способ осуществляется следующим образом.

При создании моделей, имитирующих оптические свойства живых биологических тканей, в качестве материала-основы используют спектрально не селективный, светорассеивающий конструкционный материал фторопласт ФТ-4, а в качестве спектрально-селективных, а также спектрально не селективных светорассеивающих, светопоглощающих и флюоресцирующих оптических материалов для моделирования (имитации) спектральных оптических свойств живых биологических тканей и их слоистой структуры используют тонкие (толщиной 20-50 мкм) полимерные оптические пленки марок "e-color+" и "supergel" фирмы «Rosco» www. rosco.com, которые стандартизованы по всем своим светорассеивающим, светопоглощающим и флюоресцирующим оптическим свойствам и исходно предназначены для использования в качестве оптических фильтров при проведении кино- и фотосъемки, а также для создания различных театральных световых эффектов.

Основные типы используемых в данном способе пленок и их основные, значимые для данного способа моделирования, оптические характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1 № п/п Тип пленки Рассеяние Поглощение Флюоресценция Имитируемое свойство биологической ткани λ, нм σ, мм^-1 λ, нм k, мм^-1 λ_возб., нм λ_max, нм 1 Supergel # 22 "Deep Amber" 400÷900 <0,01 400
500 700 100,0
80,0 10,0 нет нет Поглощение света поверхностным и эпидермальным меланином 2 Supergel # 38 "Light Rose" 400÷900 <0,01 450
585 650 7,6
5,8
0,01 нет нет Поглощение светанасыщенной 100% кислородом кровью 3 Supergel # 104 'Tough Silk" 400÷900 20,0 400÷900 <0,01 нет нет Слабое рассеяние света коллагеновыми волокнами 4 e-color+ # 013 "Straw Tint" 400÷900 <0,01 400
480 550 2,3
8,7
0,9 нет нет Поглощение света билирубином 5 e-color+ # 186 "Silver Rose" 400÷900 <0,01 450
585 650 10,5
5,7 0,08 нет нет Поглощение света насыщенной 50% кислородом кровью 6 e-color+ # 192 "Flesh Pink" 400÷900 <0,01 450
585 650 15,8
5,9 0,15 нет нет Поглощение света насыщенной 5% кислородом кровью 7 e-color+ # 216 "White Diffusion" 400÷900 50,0 400÷
900 <0,01 нет нет Сильное рассеяние света плотными клеточными и тканевыми структурами без крови 8 e-color+ # 243 "Fluorescent 3600" 400÷900 <0,01 400
500 700 2,1
3,4
6,1 375 460 Флюоресценция коллагеновых волокон 9 e-color+ # 241 "Fluorescent 5700" 400÷900 <0,01 400
500 700 2,4
3,6
7,0 375 520 Флюоресценция флавопротеинов клеток в окисленном состоянии 10 e-color + # 245 "Half Plus Green" 400÷900 <0,01 400
500 700 0,5
0,7
1,9 532 580 Флюоресценция липофусцина клеток Примечания: λ - длина волны излучения; σ - погонный коэффициент рассеяния; k - погонный коэффициент поглощения; λ_возб. - длина волны возбуждения флюоресценции; λ_max - длина волны в максимуме спектра флюоресценции, <0,01 - значение коэффициента меньше величины 0,01 в указанном спектральном диапазоне, что не существенно для данного способа моделирования, т.е. этой величиной можно пренебречь. Толщина пленок 20-75 мкм.

Данный способ моделирования базируется на известных данных о послойной структуре основных тканей и органов тела человека, доступных для медицинской диагностики методами неинвазивной спектрофотометрии (кожа, доступные эндоскопически органы желудочно-кишечного тракта и т.п.). Хорошо известно (см., например: Пальцев М.А. и др. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи. - М.: Медицина, 2004), что кожа человека состоит из ряда анатомо-морфологических слоев (например, в зависимости от выбранного масштаба и способа классификации: роговой слой, зернистый слой, базальный слой, эпидермис, дерма, подкожная жировая клетчатка и т.д.). Аналогично, скажем, стенка трубки пищеварительного канала состоит из 4 основных слоев: слизистой оболочки, подслизистой основы, мышечной оболочки и серозной оболочки (см. Аруин Л.И. и др. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М.: Медицина, 1998). Каждый из этих слоев, в зависимости от преобладающих анатомических структур и биохимического состава, а также наполняющая ткани кровь, лимфа и другие жидкие и внутриклеточные компоненты тканей имеют свои специфические оптические и флюоресцентные свойства, причем они могут меняться в зависимости от наличия или отсутствия той или иной патологии (см. Оптическая биомедицинская диагностика. В 2-х т. / Под ред. В.В.Тучина. - М.: Физматлит, 2007). Соответственно, подбирая и компонуя в слоистую композицию (слоистый пакет пленок) набор искусственных полимерных пленок с оптическими характеристиками, наиболее близкими к оптическим характеристикам моделируемых тканей, можно воспроизвести общие интегральные оптические характеристики большинства из рассматриваемых участков тканей и органов человека.

Конкретные примеры реализации способа.

Пример 1. Моделируются оптические свойства кожи, пигментированной меланином, без крови. Используются 3 пленки (n=3) в следующем порядке:

Пленка 1 - пленка №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света роговым слоем кожи, не содержащим меланина);

Пленка 2 - №1 Таблицы 1 (моделирует поглощение света меланином эпидермиса);

Пленка 3 - №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света обескровленной дермой).

Светорассеивающие и другие оптические свойства остальных компонент кожи моделируются фторопластовым основанием, на которое укладываются эти пленки в указанном порядке снизу вверх (нижняя - 3, средняя 2, верхняя - 1).

Пример 2. Моделируются оптические свойства нормальной кожи с наполнением кровью, насыщенной 50% кислородом, без меланина, с присутствием в верхних слоях кожи флюоресцирующего липофусцина. Используются 5 пленок (n=5) в следующем порядке:

Пленка 1 - пленка №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света роговым слоем кожи, не содержащим меланина и крови);

Пленка 2 - №10 Таблицы 1 (моделирует флюоресценцию липофусциновых гранул);

Пленка 3 - №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света в эпидермисе);

Пленка 4 - №5 Таблицы 1 (моделирует поглощение света кровью, насыщенной 50% кислородом);

Пленка 5 - №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света в дермальных слоях кожи).

Светорассеивающие и другие оптические свойства остальных компонентов кожи моделируются фторопластовым основанием, на которое укладываются эти пленки в указанном порядке (нижняя - 2.5, верхняя - 2.1).

Пример 3. Моделируется патология - коллагенозный гастрит (этиология не известна) - в стенке желудка. Характерная особенность патогенеза - отложение коллагена по поверхностному эпителию в слизистой оболочке, гипоксия пораженного участка. Используются 5 пленок (n=5) в следующем порядке:

Пленка 1 - пленка №3 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света коллагеновыми волокнами);

Пленка 2 - №8 Таблицы 1 (моделирует флюоресценцию коллагена);

Пленка 3 - №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света в подслизистой основе);

Пленка 4 - №6 Таблицы 1 (моделирует поглощение света кровью насыщенной 5% кислородом, в мышечной оболочке);

Пленка 5 - №7 Таблицы 1 (моделирует рассеяние света в мышечной и серозной оболочках).

Светорассеивающие и другие оптические свойства остальных компонент органа моделируются фторопластовым основанием, на которое укладываются эти пленки в указанном порядке (нижняя - 5, верхняя - 1).

Данные примеры не исчерпывают всего многообразия возможных комбинаций используемых пленок и всего многообразия тканей человека, оптические свойства которых можно моделировать по данному способу.

В частности, в примерах 1 и 2 возможно моделирование разных по толщине дермальных слоев кожи добавлением снизу до нужной общей толщины дополнительных пленок №7 Таблицы 1 (две пленки, три пленки и т.д.). Изменение общего уровня кровенаполнения кожи и слизистых оболочек органов возможно путем удвоения (утроения и т.д.) количества пленок, моделирующих оптические свойства крови. И так далее. В каждом конкретном случае из имеющегося сегодня общего набора около 200 типов пленок выбираются пленки с наиболее подходящими оптическими свойствами.

Использование данного способа обеспечит создание многофункциональных оптических имитационных эталонов для моделирования разных оптических свойств живых биологических тканей, которые могут быть использованы для одновременной калибровки широкого класса приборов и устройств НМС на основе использования промышленно и серийно выпускаемых твердых оптических материалов, стандартизованных по своим оптическим (фотометрическим) свойствам, что значительно расширит функциональные возможности диагностических исследований.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для имитации оптических свойств живых биологических тканей, для создания на их основе способов и приборов для калибровки и проверки неинвазивной медицинской спектрофотометрической техники (НМС). Создают композицию, состоящую из основы и наполнителя, образованную путем составления различных комбинаций из элементов, имитирующих спектральные фотометрические свойства различных типов живых биологических тканей. Причем в качестве элементов наполнителя используют полимерные оптические пленки, погонные спектральные коэффициенты поглощения, рассеяния и длины волны в максимуме спектра флюоресценции которых в оптическом диапазоне волн соответствуют погонным спектральным коэффициентам поглощения света поверхностным и эпидермальным меланином, кровью, насыщенной 5-100% кислородом, коэффициентам рассеяния света коллагеновыми волокнами, плотными клеточными и тканевыми структурами без крови и флюоресценции дыхательных клеточных ферментов тканей. Различные комбинации наполнителя создают путем послойного наложения пленок друг на друга в последовательности, соответствующей анатомической структуре исследуемых биологических тканей. Способ обеспечивает создание многофункциональных оптических имитационных эталонов для моделирования разных оптических свойств живых биологических тканей, которые могут быть использованы для одновременной калибровки широкого класса приборов и устройств НМС. 1 табл.

Способ создания моделей, имитирующих оптические свойства живых биологических тканей, включающий создание композиции, состоящей из основы и наполнителя, образованного путем составления различных комбинаций из элементов, имитирующих спектральные оптические свойства различных типов живых биологических тканей, отличающийся тем, что в качестве элементов наполнителя используют полимерные оптические пленки, погонные спектральные коэффициенты поглощения, рассеяния и длины волны в максимуме спектра флюоресценции которых в оптическом диапазоне волн соответствуют погонным спектральным коэффициентам поглощения света поверхностным и эпидермальным меланином, кровью, насыщенной 5-100% кислородом, коэффициентам рассеяния света коллагеновыми волокнами, плотными клеточными и тканевыми структурами без крови и флюоресценции дыхательных клеточных ферментов тканей, при этом различные комбинации наполнителя создают путем послойного наложения пленок друг на друга в последовательности, соответствующей анатомической структуре исследуемых биологических тканей.