ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОСТИРИЛА И ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/496 A61K31/00 A61P25/24 A61P25/18 A61P25/16 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие производные карбостирила, которые действуют как стабилизаторы системы допамин-серотонин в комбинации с ингибиторами обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе. Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы применения композиций согласно изобретению для лечения эмоциональных расстройств, таких как депрессия и серьезное депрессивное расстройство.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Количество людей с эмоциональными расстройствами, такими как большое депрессивное расстройство, и людей, проявляющих симптомы депрессий, возрастает ежегодно по многим причинам, таким как социальный стресс, безработица, болезнь и нищета. Депрессия является основной социальной проблемой во всем мире. Например, в Японии процент наблюдаемых случаев депрессии в поколении старше 65 лет составляет 5% или выше, включая большое депрессивное расстройство. Некоторые депрессии в этой популяции связаны с психическими нарушениями, представляющими собой сенильные заболевания, связанные с деменцией и неврозом. У многих депрессивных пациентов высокая степень рецидивов, и тяжелые депрессивные симптомы депрессий являются основными причинами самоубийств и злоупотреблений наркотиками (Nishimura Ken, "NIPPON RONEN IGAKUZASSHI", Vol. 33, pp 503-504 (1996)).

Начиная с периода 1950, были созданы трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и т.д.), действие которых связано с ингибированием обратного захвата моноамина. Их часто используют для лечения пациентов, страдающих эмоциональными расстройствами, такими как депрессия и большое депрессивное расстройство. Однако эти лекарственные средства обладают побочными эффектами, такими как сухость во рту, нечеткость зрения, дизурия, запор, нарушения сознания и пр. в результате антихолинергической активности; сердечно-сосудистыми побочными эффектами, такими как ортостатическая гипотония, тахикардия и пр., в результате активности антагониста α₁-адренорецептора; такими побочными эффектами, как седативный эффект, увеличение веса тела и пр. в результате активности антагонистов рецепторов гистамина-H_l.

Начиная с 1980, были созданы ингибиторы обратного захвата серотонина, включая, но, не ограничиваясь ими, флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин и сертралин, и эти ингибиторы обладают побочными эффектами, такими как нарушение сознания, нарушение сна и усиление беспокойства и возбуждения. Кроме того, эти ингибиторы обладают также и другими побочными эффектами в отношении органов пищеварения, такими как тошнота, рвота и пр.

Поскольку эмоциональные расстройства, такие как депрессивные симптомы, депрессия и пр., являются заболеваниями с очень сильной психической невралгией, проявления новых симптомов в результате этих побочных эффектов являются довольно серьезными проблемами при лечении эмоциональных расстройств (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "SHINKEI SEISHIN YAKURI", Vol. 11, pp 37-48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima Kunitoshi, "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 1, pp 355-363 (1998)).

Хотя эмоциональные расстройства, включая депрессию и большое депрессивное расстройство, являются гетерогенными заболеваниями, и причины этих заболеваний полностью не понятны, вероятно, аномалии моноаминергичной центральной нервной системы вызываются серотонином, норэпинефрином и допамином и пр., а аномалии различных гормонов и пептидов, также как различные стрессорные факторы, вызывают депрессию и различные эмоциональные расстройства (Kubota Masaharu et al., "RINSHOU SEISHIN IGAKU", Vol. 29, pp 891-899 (2000)). Поэтому, даже если используют антидепрессивные лекарственные средства, такие как трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина, эти лекарственные средства не всегда эффективны при лечении всех пациентов с депрессиями. Около 30% пациентов с дипрессией не реагирует на первично выбранные антидепрессанты (Nelson, J. C, et al., J. Clin. Psychiatry, 55, pp 12-19 (1994)).

Кроме того, если этим пациентам вводят второй или третий антидепрессант, недостаточное улучшение симптомов наблюдается примерно у 10% таких пациентов (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN IGAKU", Vol. 38, pp 868-870 (1996)). Таких пациентов называют пациентами со стойкой депрессией.

В некоторых случаях для лечения стойкой депрессии используют лечение электрошоком, и есть сообщения об эффективности такого лечения. Однако в действительности состояние многих пациентов не улучшается (Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 2, pp 979-984 (1999)). Кроме того, психологические мучения, испытываемые этими пациентами и их семьями по поводу лечения электрошоком, могут быть ощутимыми.

Новые терапевтические подходы включают в себя предложенные объединенные способы лечения с применением атипического антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин, который является агентом для лечения шизофрении (антипсихотическое лекарственное средство), вместе с антидепрессантом, таким как ингибитор обратного захвата серотонина (EP 0 367 141, WO 98/11897, WO99/61027, WO99/62522, U.S. 2002/0123490A1 и пр.). Однако коммерчески доступные атипичные антипсихотические средства создают значительные проблемы, касающиеся безопасности их применения. Например, клозапин, оланзапин и кветиапин способствуют повышению веса тела и усиливают риск возникновения сахарного диабета (Newcomer, J. W. (Supervised Translated by Aoba Anri), "RINSHOU SEISHIN YAKURI",Vol. 5, pp 911-925 (2002); Haupt, D. W. и Newcomer, J. W (Translated by Fuji Yasuo и Misawa Fuminari), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 5, pp 1063-1082 (2002)). В действительности, важные предупреждения о безопасности были сделаны в Японии, касающиеся гипергликемии, диабетического кетоацидоза и диабетической комы, вызываемых оланзапином и кветиапином, указывающие на то, что эти лекарственные средства имеют дозовые противопоказания для пациентов с сахарным диабетом и пациентов, в анамнезе которых указан сахарный диабет.

Рисперидон в высоких дозах вызывает повышение уровней сывороточного пролактина и вызывает экстрапирамидальные побочные эффекты. Зипразидон повышает риск тяжелой аритмии в результате пролонгирования действия кардио-QTc. Кроме того, клозапин вызывает гранулоцитоз, поэтому его клиническое использование строго ограничено (van Kammen, D. P. (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 4, pp 483-492 (2001)).

Соответственно, существует необходимость в композициях, которые можно использовать для лечения эмоциональных расстройств, особенно депрессий и большого депрессивного расстройства, которые были бы эффективны и не вызывали бы вредных побочных эффектов, связанных с использованными ранее соединениями.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение решает выдвинутые выше проблемы, предоставляя новые композиции и способы применения этих композиций для лечения эмоциональных расстройств, особенно депрессий и большого депрессивного расстройства.

В настоящем изобретении предложены решения вышеуказанных проблем, и показано, что эмоциональные расстройства, такие как депрессия, большое депрессивное состояние и пр., можно эффективно лечить, вводя пациенту с таким расстройством фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно производное карбостирила, которое является стабилизатором системы допамин-серотонин, в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Предпочтительным производным карбостирила согласно изобретению, который является стабилизатором системы допамин-серотонин, является арипипразол или его метаболит.

Другим предпочтительным производным карбостирила согласно изобретению, которое является стабилизатором системы допамин-серотонин, является метаболит арипипразола, называемый дегидроарипипразолом, известный так же как OPC-14857. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в настоящее изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты, представленные на фиг.8, имеют следующие обозначения: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

Арипипразол, называемый также 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноном, является соединением карбостирила, и его можно использовать для лечения шизофрении (EP 0 367 141, патент США No. 5,006,528). Арипипразол известен также как 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает агонистической активностью в отношении 5-HT1A рецептора и известен как соединение, которое можно использовать для лечения таких типов депрессий и стойких депрессий, как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и пр. (WO 02/060423, Патентная заявка США 2002/0173513A1). Арипипразол обладает активностью в качестве агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист рецептора серотонина 5-HT1A и как агонист или частичный агонист рецептора допамина D2. Арипипразол является стабилизатором системы допамин-серотонин. Метаболиты арипипразола включены в объем настоящего изобретения. Один такой метаболит арипипразола носит название дегидроарипипразол. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в настоящее изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты, представленные на фиг.8, имеют следующие обозначения: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

По меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина, который используется в настоящем изобретении, включен (но ими не ограничен) в флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин, эсциталопрам и их соли. В предпочтительном варианте, фармацевтическая композиция содержит арипипразол и циталопрам в фармацевтически приемлемом носителе.

Новые композиции согласно изобретению, содержащие по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, может быть скомбинирован в одной дозовой форме, например, в виде пилюли. В другом варианте по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина может быть представлен в виде отдельных дозировок, причем каждый в фармацевтически приемлемом носителе. Эти композиции вводят пациенту с эмоциональными расстройствами, особенно с депрессией или большим депрессивным расстройством, в таком количестве и дозовом режиме, которые эффективны для лечения эмоциональных расстройств.

Соответственно, целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, которую можно использовать для лечения эмоциональных расстройств.

Целью настоящего изобретения является создание композиции, которую можно использовать для лечения эмоционального расстройства, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

Другой целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является арипипразол, а ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина, где производным карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин является метаболит арипипразола и он является дегидроарипипразолом (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина, где производным карбостирила является дегидроарипипразол.

Настоящее изобретение связано также с применением композиции, пригодной для лечения эмоциональных расстройств, в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

Другой аспект настоящего изобретения связан с применением композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоционального расстройства.

Еще один аспект настоящего изобретения связан с применением композиции, содержащей производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоционального расстройства, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, применяемая для изготовления лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где по меньшей мере одно производное карбостирила является арипипразолом и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина является циталопрамом.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является применение композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина и фармацевтически приемлемый носитель в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где производным карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин является метаболит арипипразола, являющийся дегидроарипипразолом (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, применяемая для изготовления лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где производным карбостирила является дегидроарипипразол.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, подразумевающего введение пациенту с эмоциональными нарушениями композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, подразумевающего введение пациенту с эмоциональными нарушениями композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, включающего в себя введение пациенту с большим депрессивным расстройством композиции, содержащей производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где производным карбостирила является арипипразол, а ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, включающего в себя введение пациенту с эмоциональным расстройством композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является метаболит арипипразола, который является дегидроарипипразолом (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, подразумевающего введение пациенту с большой депрессией композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где эмоциональным расстройством является большая депрессия.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, включающего в себя введение пациенту с большим депрессивным расстройством композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, подразумевающего введение пациенту с большой депрессией композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, включающего в себя введение пациенту с большой депрессией композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является метаболит арипипразола, представляющий собой дегидроарипипразол (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Эти и другие цели, преимущества и применения согласно изобретению будут очевидны специалистам в данной области после прочтения подробного описания предпочтительных вариантов и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 4.

Фиг.2 представляет собой ¹Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6, TMS) гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 4.

Фиг.3 представляет собой дифракционную диаграмму рентгеновских лучей порошка гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 4.

Фиг.4 представляет собой ¹Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6, TMS) безводных кристаллов B арипипразола, полученных в примере 1.

Фиг.5 представляет собой дифракционную диаграмму рентгеновских лучей порошка безводных кристаллов B арипипразола, полученных в примере 1.

Фиг.6 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 3.

Фиг.7 представляет собой дифракционную диаграмму рентгеновских лучей порошка гидрата арипипразола, полученного в сравнительном примере 3.

Фиг.8 представляет собой схематическое изображение химических структур арипипразола и его метаболитов. Некоторые из метаболитов можно получить другими возможными способами; например, DM-1431 можно получить, используя N-деалкилирование DM-1451 и DM-1459.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция согласно изобретению включает в себя первый ингредиент, содержащий производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин, и второй ингредиент, содержащий ингибитор обратного захвата серотонина, в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции согласно изобретению можно использовать при лечении эмоциональных расстройств, включая депрессии и большое депрессивное расстройство.

Фармацевтическая композиция: первый ингредиент

Первый ингредиент включает в себя производное карбостирила с активностью как у стабилизатора системы допамин-серотонин. Такое производное карбостирила обладает активностью агониста или частичного агониста некоторых рецепторов серотонина и некоторых рецепторов допамина, предпочтительно агониста или частичного агониста рецептора серотонина 5-HT1A и агониста или частичного агониста рецептора допамина D2. Производные карбостирила раскрыты в патенте США 5,006,528 и опубликованной патентной заявке США 2002/0173513A1. В одном из вариантов согласно изобретению используют производные карбостирила, представленные следующей формулой (1):

где углерод-углеродная связь между 3- и 4-положениями в скелете карбостирила является простой или двойной связью.

В предпочтительном варианте эта активность производного карбостирила является агонистической или частично агонистической в отношении рецептора 5-HT1A и агонистической или частично агонистической в отношении рецепторного подтипа допамина D2. В другом предпочтительном варианте производное карбостирила, которое используют в качестве первого соединения согласно изобретению, является арипипразолом, или его метаболическим производным. Метаболические производные арипипразола включают в себя, не ограничиваясь им, дегидроарипипразол, называемый также OPC-14857. Другие метаболические производные арипипразола включают в себя, не ограничиваясь ими, химические структуры, представленные на фиг.8 как OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP. Все из вышеуказанных производных карбостирила можно использовать в качестве первого соединения при осуществлении согласно изобретению.

Арипипразол, называемый также 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноном, является соединением карбостирила, которое можно использовать в качестве эффективного ингредиента для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5,006,528). Арипипразол известен также как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, 0PO-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает агонистической активностью в отношении 5-HT1A рецептора и известен как полезное соединение, которое можно использовать для лечения различного типа депрессий и стойких депрессий, таких как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и пр. (WO 02/060423A2; Jordan et al. патентная заявка США 2002/0173513A1). Арипипразол обладает активностью агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист рецептора серотонина 5-HT1A и как агонист или частичный агонист рецептора допамина D2.

Арипипразол является антипсихотическим лекарственными средством, обладающим новым механизмом действия, который отличается от действия других атипичных антипсихотических лекарств (Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003). Доступные типичные и атипичные антипсихотические лекарственные средства действуют как антагонисты рецепторов допамина D2. Напротив, арипипразол действует как частичный агонист рецепторов допамина D2 (By Ishigooka Jyunya и Inada Ken, RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol. 4, pp 1653-1664 (2001); Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp 381-389 (2002)). Кроме действия в качестве частичного агониста рецепторов допамина D2, арипипразол обладает активностью частичного агониста рецепторов серотонина 5-HT1A, также как антагонистическим действием в отношении рецепторов серотонина 5-HT2A. Соответственно, арипипразол является лекарственным средством, принадлежащим к новой категории, определяемой как стабилизаторы системы допамин-серотонин (стабилизатор допамин-серотонина (Burris, K. D. et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 302, pp 381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp 137-140, 2002; Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003).

Способы получения арипипразола

Арипипразол и метаболиты арипипразола, которые используются согласно изобретеню, могут быть в любой форме, например, в форме свободного основания, полиморфизма любого типа кристаллов, гидратов, солей (солей присоединения кислот и т.д.) и пр. Среди этих форм безводные кристаллы B арипипразола являются предпочтительной формой.

Что касается способа получения безводных кристаллов B арипипразола, то их, например, получают, нагревая гидрат А арипипразола следующим образом.

Гидрат А арипипразола

Гидрат А арипипразола обладает физико-химическими свойствами, представленными следующим образом в (1)-(5):

(1) Его эндотермическая кривая практически идентична эндогенной кривой, полученной с помощью термогравиметрического/- дифференциального термического анализа (скорость нагрева 5°C/мин), представленной на фиг.1. Более конкретно, она характеризуется появлением небольшого пика около 71°C и последующим эндотермическим пиком в интервале примерно от 60°C до 120°C.

(2) Его ¹Н-ЯМР-спектр практически идентичен ¹Н-ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, TMS), представленному на фиг.2. Более конкретно, в спектре наблюдаются характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2H), 1,68-1,78 м.д. (м, 2H), 2,35-2,46 м.д. (м, 4H), 2,48-2,56 м.д. (м, 4H + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7.4 Гц, 2H), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4H), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,43 м.д. (д, J = 2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2H) и 10,00 м.д. (с, 1H).

(3) Его дифракционный спектр рентгеновских лучей порошка практически идентичен дифракционному спектру рентгеновских лучей порошка, представленному на фиг.3. Более конкретно, его характеристические пики наблюдаются при 2θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.

(4) В ИК (KBr)-спектре присутствуют четкие полосы инфракрасного поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1.

(5) Средний размер его частиц составляет 50 мкм или менее.

Способ получения гидрата A арипипразола

Гидрат A арипипразола получают, измельчая обычный гидрат арипипразола. Обычные способы измельчения можно использовать для измельчения обычного гидрата арипипразола. Например, обычный гидрат арипипразола можно измельчить в мельнице. Можно использовать широко применяемые мельницы, такие как атомайзер, штифтовая мельница, вихревая мельница или шариковая мельница. Из них предпочтительнее использовать атомайзер.

Что касается конкретных условий измельчения при использовании атомайзера, то можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин для главной оси, например, при скорости вращения подаваемого сырья 10-30 об/мин и с размером отверстий в экране 1-5 мм.

Средние размеры частиц гидрата А арипипразола, получаемые при измельчении, обычно могут составлять 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. Средние размеры частиц можно определить, используя способ измерения размеров частиц, раскрытый далее.

Безводные кристаллы B арипипразола

"Безводные кристаллы B арипипразола" согласно изобретению обладают физико-химическими характеристиками, представленными далее в (6)-(10).

(6) Их ¹H-ЯМР-спектр практически идентичен ¹Н-ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, TMS), представленному на фиг.4. Более конкретно, в спектрах наблюдаются характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2H), 1,68-1,78 м.д. (м, 2H), 2,35-2,46 м.д. (м, 4H), 2,48-2,56 м.д. (м, 4H + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4H), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,43 м.д. (д, J = 2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2H) и 10,00 м.д. (с, 1H).

(7) Дифракционная картина рентгеновских лучей их порошка практически идентична дифракционной картине рентгеновских лучей порошка, представленной на фиг.5.

Более конкретно, характеристические пики наблюдаются при 2θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

(8) В их ИК (KBr)-спектре наблюдаются четкие полосы инфракрасного поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1.

(9) У них наблюдается эндотермический пик около 141,5°C при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°C/мин).

(10) У них наблюдается эндотермический пик около 140,7°C при использовании дифференциального сканирующего калориметра (скорость нагрева 5°C/мин).

Если требуются небольшие размеры частиц для получения твердых препаратов, таких как таблетки и другие твердые дозированные композиции, например, мгновенно расплавляющиеся композиции, предпочтительными средними размерами частиц являются 50 мкм или меньше.

Способ получения безводных кристаллов B арипипразола

Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению получают, например, нагревая вышеуказанный гидрат A арипипразола при 90-125°C. Время нагревания обычно составляет около 3-50 часов, но не может быть указано безоговорочно, так как оно будет различным в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально, так что, например, при увеличении времени нагревания уменьшается температура нагревания, и при увеличении температуры нагревания время нагревания сокращается.

Более конкретно, если температура нагревания гидрата A арипипразола составляет 100°C, тогда время нагревания может составить 18 часов или более, или предпочтительно около 24 часов. С другой стороны, если температура нагревания гидрата A арипипразола составляет 120°C, тогда время нагревания может составить около 3 часов. Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению можно наверняка получить, нагревая гидрат A арипипразола около 18 часов при температуре 100°C, и затем нагревая его в течение около 3 часов при температуре 120°C.

Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению можно также получить, если, кроме того, еще увеличить время нагревания, но этот способ не может быть экономичным.

Если для композиции не требуется получения частиц малого размера, например, если лекарственное вещество приготавливают для композиций для инъекций или композиций для растворов для перорального введения, безводные кристаллы B арипипразола можно также получить следующим способом.

Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению получают, например, нагревая обычные безводные кристаллы арипипразола при 90-125°C. Время нагревания составляет обычно примерно от 3 до 50 часов, но не может быть указано безоговорочно, так как оно будет различным, в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально, так что, например, если время нагревания больше, то температура нагревания ниже, а если время нагревания меньше, то температура нагревания выше.

Более конкретно, если температура нагревания безводных кристаллов арипипразола составляет 100°C, тогда время нагревания может составлять около 4 часов, и если температура нагревания составляет 120°C, тогда время нагревания может составлять около 3 часов.

Кроме того, безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению получают например, нагревая обычный гидрат арипипразола при 90-125° C. Время нагревания составляет обычно примерно от 3 до 50 часов, но не может быть указано безоговорочно, так как оно будет различным, в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально, так что, например, если время нагревания больше, то температура нагревания ниже, а если время нагревания меньше, то температура нагревания выше.

Более конкретно, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°C, тогда время нагревания может быть около 24 часов, а если температура нагревания составляет 120°C, то время нагревания может быть около 3 часов.

Безводные кристаллы арипипразола, которые являются сырьевым материалом для получения безводных кристаллов B арипипразола согласно изобретению, получают, например, по способу a) или b), представленным далее.

"Способ a": Способ получения сырых кристаллов арипипразола.

Кристаллы обычного безводного арипипразола получают хорошо известными способами, как раскрыто в примере 1 японской нерассмотренной патентной публикации No. 191256/1990.

7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил подвергают взаимодействию с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином, и полученные таким образом сырые кристаллы арипипразола перекристаллизовывают из этанола.

"Способ b": Способ получения обычного безводного арипипразола

Этот способ b раскрыт в Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996).

Гидрат арипипразола, который является сырым материалом для получения безводных кристаллов B арипипразола согласно изобретению, получают, например, по способу c), представленному далее.

"Способ c": Способ получения обычного гидрата арипипразола

Гидрат арипипразол легко получают, растворяя безводные кристаллы арипипразола, полученные указанным выше способом a), в водном растворителе, и нагревая, а затем охлаждая полученный раствор. Используя этот способ, гидрат арипипразола осаждают в виде кристаллов в водном растворителе.

В качестве водного растворителя обычно используют органический растворитель, содержащий воду. Органическим растворителем может служить предпочтительно растворитель, который смешивается с водой, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси, причем наиболее предпочтителен этанол. Количество воды в водном растворителе может составлять 10-25% от объема растворителя, или предпочтительно ближе к 20% по объему.

Арипипразол может легко образовывать соли присоединения кислоты с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается таких кислот, то можно привести в качестве примеров неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, p-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота и т.д. Аналогично свободным формам арипипразола эти соли присоединения кислот также можно использовать в качестве активных ингредиентов соединений в настоящем изобретении.

Целевые соединения, полученные таким образом на каждой из стадий получения, выделяют из реакционной системы, используя обычные способы выделения, и их можно, кроме того, очистить. Что касается способов выделения и очистки, то можно привести в качестве примеров, например, дистилляционный способ, способ экстракции растворителем, способ разбавления, способ перекристаллизации, использование колоночной хроматографии, ионообменной хроматографии, гель-хроматографии, аффинной хроматографии, препаративной тонкослойной хроматографии и пр.

Фармацевтическая композиция: второй ингредиент композиции согласно изобретению.

Ингибитор обратного захвата серотонина используют в качестве второго ингредиента. Соединения, которые функционируют как ингибиторы обратного захвата серотонина, можно широко использовать в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина, и они хорошо известны специалистам.

Среди ингибиторов обратного захвата серотонина предпочтительны те, у которых величина ИК₅₀ (концентрация лекарственного средства, которая ингибирует обратный захват серотонина примерно на 50%), измеренная способом Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)), стандартным способом фармакологического анализа, составляет около 1000 нМ или ниже.

Что касается таких ингибиторов обратного захвата серотонина, то можно использовать, например, флувоксамин (5-метокси-l-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанон-O-(2-аминоэтил)оксим), флуоксетин (N-метил-3-(p-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин), пароксетин (транс-(-)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин), сертралин (lS-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-l-нафтилиламин гидрохлорид), венлафаксин, милнаципран (N,N-диэтил-2-аминометил-l-фенилциклопропанкарбоксамид), циталопрам, эсциталопрам, дулоксетин и пр.

Ингибитор обратного захвата серотонина может быть либо в виде свободного основания, либо в виде соли (соли присоединения кислоты или тому подобной). Кроме того, ингибиторы обратного захвата серотонина могут быть либо рацемическими модификациями, либо R- и S-энантиомерами.

Ингибиторы обратного захвата серотонина могут быть использованы или отдельно, в виде единственного ингибитора обратного захвата серотонина, или, в случае необходимости, можно использовать два или более ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании. Предпочтительно использовать один ингибитор обратного захвата серотонина.

Ингибитор обратного захвата серотонина может легко образовывать соли присоединения кислот с фармацевтически приемлемыми кислотами. Что касается кислот, то в качестве примеров можно привести, например, неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, p-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота и т.д. Аналогично ингибиторам обратного захвата серотонина в свободных формах, эти соли присоединения кислот можно использовать в качестве активных ингредиентов соединений в настоящем изобретении.

Среди ингибиторов обратного захвата серотонина, соединения, содержащие кислотные группы, могут легко образовывать соли в результате взаимодействия с фармацевтически приемлемыми основными соединениями. Что касается таких основных соединений, то в качестве примеров можно указать гидроксиды металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция и пр.; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и пр.; алкоголята металлов, например, метилат натрия, этилат калия и пр. Полученную таким образом солевую форму ингибитора обратного захвата серотонина выделяют из реакционной системы, используя обычные способы выделения, и ее можно также, кроме того, очистить. Что касается способов выделения и очистки, то можно привести в качестве примеров, например, дистилляционный способ, способ экстракции растворителем, способ разбавления, способ перекристаллизации, использование колоночной хроматографии, ионообменной хроматографии, гель-хроматографии, аффинной хроматографии, препаративной тонкослойной хроматографии и пр.

Комбинирование первого ингредиента со вторым ингредиентом

Что касается производных карбостирила с активностью как у стабилизаторов системы допамин-серотонин, то здесь раскрыты нелимитирующие примеры арипипразола и дегидроарипипразола. Если арипипразол объединяют по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина, то нелимитирующими примерами таких комбинаций являются

арипипразол/флуоксетин, арипипразол/дулоксетин,

арипипразол/венлафаксин, арипипразол/милнаципран,

арипипразол/циталопрам, арипипразол/флувоксамин,

арипипразол/пароксетин и арипипразол/сертралин.

Предпочтительный вариант включает в себя сочетание арипипразол/-циталопрам.

В других вариантах настоящего изобретения арипипразол или его метаболит может быть объединен более чем с одним ингибитором обратного захвата серотонина. Метаболиты арипипразола, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают в себя, не ограничиваясь ими, OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, как представлено на фиг.8. Любой из этих метаболитов можно использовать в настоящем изобретении. Следующие предложения раскрывают комбинации дегидроарипипразола с конкретными ингибиторами обратного захвата серотонина, однако следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, как представлено на фиг.8, может заменить дегидроарипипразол в этих раскрытых комбинациях. Дегидроарипипразол (называемый также OPC-14857 на фиг.8) является предпочтительным метаболитом арипипразола. Что касается комбинаций дегидроарипипразола с ингибиторами обратного захвата серотонина, то далее приводятся следующие нелимитирующие примеры таких комбинаций: дегидроарипипразол/флуоксетин,

дегидроарипипразол/дулоксетин, дегидроарипипразол/венлафаксин, дегидроарипипразол/милнаципран, дегидроарипипразол/циталопрам, дегидроарипипразол/флувоксамин, дегидроарипипразол/пароксетин и дегидроарипипразол/сертралин.

Предпочтительный вариант включает в себя комбинацию дегидроарипипразола и циталопрама.

Способ лечения эмоционального расстройства, в частности, большой депрессии

Пациентов с эмоциональными расстройствами можно лечить композициями согласно изобретению. Предпочтительным расстройством, которое лечат, используя способ и композиции согласно изобретению, является депрессия или большое депрессивное расстройство. Лечение включает в себя введение композиции согласно изобретению пациенту с эмоциональным расстройством, таким как депрессия или большое депрессивное расстройство, в таком количестве и в таком дозовом режиме, которые эффективны для лечения эмоционального расстройства.

Дозировка

Дозировку лекарственного средства, используемого согласно изобретению, назначают с учетом свойств каждого составляющего объединенного лекарственного средства, свойств лекарственного средства после объединения и симптомов у пациента (наличие других заболеваний кроме эмоциональных расстройств, таких как депрессия или большая депрессия). В общих принципах оценки дозировки можно руководствоваться следующим.

Арипипразол или его метаболит, такой как дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP: обычно примерно от 0,1 до 100 мг/раз в день (или примерно от 0,05 до 50 мг/дважды в день), предпочтительно примерно от 1 до 30 мг/раз в день (или примерно от 0,5 до 15 мг/дважды в день).

Арипипразол или его метаболит может быть объединен по меньшей мере с одним из любых, представленных далее ингибиторов обратного захвата серотонина в указанных интервалах дозировки:

Флуоксетин: обычно примерно от 1 до 80 мг/раз в день, предпочтительно примерно от 10 до 40 мг/раз в день.

Дулоксетин: обычно примерно от 1 до 160 мг/раз в день (или 80 мг/дважды в день), предпочтительно примерно от 5 до 20 мг/раз в день.

Венлафаксин: обычно примерно от 10 до 150 мг/от 1 до 3 раз в день, предпочтительно примерно от 25 до 125 мг/3 раза в день.

Милнаципран: обычно примерно от 10 до 100 мг/от 1 до 2 раз в день, предпочтительно примерно от 25 до 50 мг/дважды в день.

Циталопрам: обычно примерно от 5 до 50 мг/раз в день, предпочтительно примерно от 10 до 30 мг/раз в день.

Эсциталопрам: обычно примерно от 5 до 30 мг/раз в день, предпочтительно примерно от 10 до 20 мг/раз в день.

Флувоксамин: обычно примерно от 20 до 500 мг/раз в день, предпочтительно примерно от 50 до 300 мг/раз в день.

Пароксетин: обычно примерно от 20 до 50 мг/раз в день, предпочтительно примерно от 20 до 30 мг/раз в день.

Сертралин: обычно примерно от 20 до 500 мг/раз в день, предпочтительно примерно от 50 до 200 мг/раз в день.

Обычно весовое отношение первого ингредиента ко второму ингредиенту выбирают в соответствии с вышеуказанными рекомендациями. Что касается отношения количеств первого ингредиента и второго ингредиента, то если первый из двух ингредиентов составляет 1 вес. часть, второй ингредиент используют в количестве примерно от 0,01 до 500 вес. частей, предпочтительно примерно от 0,1 до 100 вес. частей.

Фармацевтически приемлемые носители

Фармацевтически приемлемые носители включают в себя разбавители и эксципиенты, которые обычно используют в фармацевтических препаратах, такие как наполнители, увеличивающие объем агенты, связующие, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активные агенты и смазывающие агенты.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть приготовлена в соответствии с обычной фармацевтической практикой, например, в виде таблеток, таблеток, которые быстро расплавляются, пилюль, порошков, жидкостей, суспензий, эмульсий, гранул, капсул, суппозиториев или препаратов для инъекций (жидкостей, суспензий и т.д.), пастилок, спреев для интраназального введения, накожных пластырей и пр.

В случае придания композициям формы таблеток можно использовать широкий круг носителей, известных специалистам в этой области. Примеры включают в себя лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, ксилит, манит, эритритол, сорбит, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремневую кислоту и другие эксципиенты; воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шелак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие; сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, натрийлаурилсульфат, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие разрыхлители; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрированные масла, и другие ингибиторы разрыхления; соли четвертичного аммония, натрийлаурилсульфат и другие ускорители абсорбции; глицерин, крахмал и другие фиксирующие влагу агенты; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремневую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие смазывающие агенты и пр. При необходимости таблетки можно также приготовить в виде таблеток с обычными покрытиями, таких как покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, таблетки с кишечным покрытием и таблетки, покрытые пленкой, также как и двойные таблетки и многослойные таблетки.

В случае придания композициям формы пилюль можно использовать широкий круг носителей, известных специалистам. Примеры включают в себя глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, отвержденные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие; и ламинаран, агар и другие разрыхлители и пр.

В случае придания композициям формы суппозиториев можно использовать широкий круг носителей, известных специалистам в этой области. Примеры включают в себя полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и пр.

Капсулы получают обычными способами, смешивая производные карбостирила, такие как безводные кристаллы арипипразола, в качестве первого ингредиента, и ингибиторы обратного захвата серотонина в качестве второго ингредиента, и раскрытые выше различные носители, и заполняя ими твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-капсулы) и пр.

Кроме того, красители, консерванты, отдушки, вкусовые агенты, подсластители и пр., также как другие лекарства, могут содержаться в фармацевтической композиции.

Количества первого ингредиента и второго ингредиента, которые должны содержаться в фармацевтической композиции согласно изобретению, удобно выбирать в широком интервале значений, в зависимости от подлежащего лечению заболевания. Обычно используют примерно от 1 до 70 вес. частей, предпочтительно примерно от 1 до 30 вес. частей первого ингредиента и второй ингредиент в остальном количестве из расчета на вес всей фармацевтической композиции.

Способы введения фармацевтической композиции согласно изобретению более конкретно не ограничены. Композицию вводят, тем или иным способом, в зависимости от каждого типа форм препарата и возраста, пола и другого состояния пациента (степени и тяжести заболевания и т.д.). Например, таблетки, пилюли, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. В случае получения препаратов для инъекций, их вводят внутривенно или отдельно, или в смеси с обычными вспомогательными жидкостями, такими как растворы глюкозы или аминокислот. Кроме того, при необходимости, полученные препараты для инъекций отдельно вводят чрескожно, подкожно или внутрибрюшинно. В случае суппозиториев их вводят интраректально.

Формы введения фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть любого типа, что может одновременно обеспечить эффективные уровни как производных карбостирила, так и ингибиторов обратного захвата серотонина in vivo. В одном из вариантов, производное карбостирила вместе с ингибитором обратного захвата серотонина содержатся в одной фармацевтической композиции, и эту композицию можно вводить. С другой стороны, каждое из производных карбостирила и ингибитор обратного захвата серотонина может содержаться отдельно в фармацевтическом препарате, и соответственно, каждый из этих препаратов можно вводить одновременно или через соответствующие интервалы.

Дозы фармацевтической композиции согласно изобретению для лечения и ослабления депрессии или большой депрессии можно использовать в относительно небольших количествах, так как композиция обладает превосходной эффективностью. Поэтому композиция обладает меньшими побочными эффектами и превосходными характеристиками безопасности.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению является очень эффективной для лечения или для ослабления эмоциональных расстройств, таких как депрессивные симптомы, депрессия, стойкая депрессия, большая депрессия и пр.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может проявляться в широком интервале действий аккомодации нейротрансмиссии. В результате композиция согласно изобретению позволяет установить псевдо-гомеостатическую допаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию (как результат частичного агонизма), которая в результате нейропатофизиологических процессов теряет способность к нормальному функционированию.

Эмоциональные расстройства, которые можно лечить фармацевтическими композициями согласно изобретению, включают в себя эмоциональные расстройства, которые классифицированы в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" Fourth Edition (DSM-IV) published by the American Psychiatric Association. Эти эмоциональные расстройства включают в себя, например, большое депрессивное расстройство, все эмоциональные расстройства, шизоаффективное расстройство, деменцию с депрессивными симптомами и тому подобное. Предпочтительным расстройством, которое следует лечить, используя настоящее изобретение, является большая депрессия.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению полезна при лечении большого депрессивного расстройства, эндогенной депрессии, меланхолии, депрессии в сочетании с психотическими эпизодами, биполярного расстройства с депрессивной фазой, стойкой депрессии, деменции по типу болезни Алцгеймера с депрессивными симптомами, болезни Паркинсона с депрессивными симптомами, старческого слабоумия, эмоциональных расстройств, ассоциированных с кровеносными сосудами головного мозга, и эмоциональных нарушений после травмы головы и пр. Кроме того, дополнительная к раскрытым здесь способам лечения информация для проведения клинических испытаний предложена в Clin. Psychiatry, 2002, 63: (12), pp 1164-1170; J. Clin. Psychiatry, 2002, 63:(8), pp 733-736; и J. Clin. Psychiatry, 2002, 63:(5), pp 391-395.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет разъяснено далее более подробно с использованием сравнительных примеров, примеров и примеров образцов композиций. Вначале разъясняются аналитические методы.

Аналитические методы

1) ¹H-ЯМР спектр получали в ДМСО-d₆ с использованием TMS в качестве стандарта.

2) Порошковая дифракция рентгеновских лучей.

Используя RAD-2B-дифрактометр производства Rigaku Denki, дифракционную картину порошка получают при комнатной температуре, с применением трубки, заполненной Cu Ka (35 кВ 20 мА) в качестве источника рентгеновских лучей, с широкоугольным гониометром, 1° рассеивающей щелью, 0,15 мм щелью-светоэкраном, графитным вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Результаты записывают, используя режим 2θ-непрерывного сканирования при скорости сканирования 5°/минуту, с шагом сканирования 0,02° в интервале углов от 3° до 40°.

(3) ИК-спектр получали, используя метод KBr.

(4) Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ осуществляют, используя блок управления SSC 5200 и диференциальную термическую/термогравиметрическую измерительную установку TG/DTA 220 для одновременного измерения, производства Seiko 25 Corp. Образцы (весом 5-10 мг) помещают в открытые алюминиевые чашки и нагревают при температуре от 20°C до 200°C в атмосфере сухого азота при скорости нагрева 5°C/минуту. В качестве стандартного вещества используют α-окись алюминия.

(5) Дифференциальная сканирующая калориметрия

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ осуществляют, используя блок управления SSC 5200 и дифференциальный сканирующий калориметр DSC 220C производства Seiko Corp. Образцы (весом 5-10 мг) помещают в закрытые алюминиевые чашки и нагревают при температуре от 20°C до 200°C в атмосфере сухого азота при скорости нагрева 5°C/минуту. В качестве стандартного вещества используют α-окись алюминия.

(6) Определение размеров частиц

Подлежащие измерению частицы (0,1 г) суспендируют в 20 мл н-гексанового раствора 0,5 г соевого лецитина, и определение размеров частиц осуществляют, используя прибор для определения распределения по размерам (Microtrack HRA, изготовитель Microtrack Co.).

Сравнительный пример 1

7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (19,4 г) и моногидрохлорид (16,2 г) l-(2,3-дихлорфенил)пиперидин-1-гидрохлорид добавляют к раствору 8,39 г карбоната калия, растворенного в 140 мл воды, и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. После завершения реакции смесь охлаждают, и выпавшие в осадок кристаллы собирают путем фильтрования. Эти кристаллы растворяют в 350 мл этилацетата, и около 210 мл азеотропа вода/этилацетат удаляют при кипячении с обратным холодильником.

Оставшийся раствор охлаждают, и выпавшие в осадок кристаллы собирают на фильтре. Полученные кристаллы сушат при 60°C в течение 14 часов, получая 20,4 г (74,2%) сырого продукта арипипразола.

Полученный выше сырой продукт арипипразола (30 г) перекристаллизовывают из 450 мл этанола, в соответствии со способом, раскрытым в японской нерассмотренной патентной публикации No. 191256/1990, и полученные кристаллы сушат при 80°C в течение 40 часов, получая безводные кристаллы арипипразола. Выход составляет 29,4 г (98,0%).

Температура плавления (Т. пл.) этих безводных кристаллов арипипразола составляет 140°C, что идентично температуре плавления безводных кристаллов арипипразола, описанных в японской нерассмотренной патентной публикации No. 191256/1990.

Сравнительный пример 2

Сырой продукт арипипразола (6930 г), полученный в сравнительном примере 1, растворяют при нагревании в 138 литрах водного этанола (содержание воды 20% по объему), в соответствии со способом, представленным на 4^th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, раствор постепенно (2-3 часа) охлаждают до комнатной температуры, и затем охлаждают почти до 0°C. Выпавшие в осадок кристаллы собирают путем фильтрования, получают около 7200 г гидрата арипипразола (во влажном состоянии).

Влажные кристаллы гидрата арипипразола, полученные выше, сушат при 80°C в течение 30 часов, получая 6480 г (93,5%) безводных кристаллов арипипразола. Температура плавления (Т. пл.) этих кристаллов составляет 139,5°C.

Кроме того, кристаллическая форма этих кристаллов представляет собой бесцветные хлопья.

Содержание воды в кристаллах подтверждено способом Карла Фишера, и содержание влаги оказалось 0,03%, что подтвердило, что кристаллы являются безводным продуктом.

Сравнительный пример 3

Влажный гидрат арипипразола (820 г), полученный в сравнительном примере 2, сушат при температуре 50°C в течение 2 часов, получая 780 г кристаллов гидрата арипипразола. Содержание влаги в кристаллах составило 3,82% при измерении способом Карла Фишера. Как видно на фиг.6, термогравиметрический/дифференциальный термический анализ выявил и другие пики при 75,0, 123,5 и 140,5°C.

Так как дегидратирование начинается при 70°C, не удалось наблюдать четкую температуру плавления.

Как видно на фиг.7, дифракционный спектр рентгеновских лучей порошка гидрата арипипразола, полученного этим способом, имеет характеристические пики при 2θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° и 27,5°.

Дифракционный спектр рентгеновских лучей порошка этого гидрата арипипразола оказался идентичным дифракционному спектру рентгеновских лучей порошка гидрата арипипразола, представленному на 4^th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.

Сравнительный пример 4

Кристаллы гидрата арипипразола (500,3 г), полученные в сравнительном примере 3, измельчают, используя мельницу для образцов (небольшого размера аутомайзер). Скорость вращения основной оси устанавливают 12000 об/мин, а скорость вращения подачи - 17 об/мин, и используют 1,0 мм решетчатый экран «в елочку». Измельчение заканчивают через 3 минуты, и получают 474,6 г (94,9%) порошка гидрата A арипипразола.

У полученного таким образом гидрата A арипипразола (порошок) средние размеры частиц составляют 20-25 мкм. Температуру плавления не определяют, так как дегидратирование происходит начиная примерно с 70°C.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, TMS) полученного выше гидрата A арипипразола (порошок) практически идентичен ¹H-ЯМР-спектру, представленному на фиг.2. Более конкретно, его характеристические пики наблюдаются при 1,55-1,63 м.д. (м, 2H), 1,68-1,78 м.д. (м, 2H), 2,35-2,46 м.д. (м, 4H), 2,48-2,56 м.д. (м, 4H + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4H), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,43 м.д. (д, J = 2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2H) и 10,00 м.д. (с, 1H).

Дифракционный спектр рентгеновских лучей полученного выше гидрата A арипипразола (порошок) практически идентичен дифракционному спектру рентгеновских лучей, представленному на фиг.3. Более конкретно, его характеристические пики наблюдаются при 2θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. Эта картина отличается от рентгеновского спектра порошка не измельченного гидрата арипипразола, представленного на фиг.7.

У полученного выше гидрата A арипипразола (порошок) полосы в инфракрасном спектре поглощения (в KBr) наблюдаются при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1.

Как представлено на фиг.1, полученный выше гидрат A арипипразола (порошок) имеет слабый пик при 71,3°C в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе, и широкий эндотермический пик (наблюдаемая потеря веса соответствует одной молекуле воды) между 60-120°C, что четко отличается от эндотермической кривой для не измельченного гидрата арипипразола (см. фиг.6).

Следует понимать, что другие варианты и применения будут очевидны специалистам в этой области, и что настоящее изобретение не ограничено этими конкретными иллюстративными примерами.

Пример 1

Гидрат А арипипразола (порошок) (44,29 кг), полученный в сравнительном примере 4, сушат при температуре 100 °C в течение 18 часов, используя сушилку с горячим воздухом, и, кроме того, нагревают при 120°C в течение 3 часов, получая 42,46 кг (выход: 99,3 %) безводных кристаллов B арипипразола. Эти безводные кристаллы B арипипразола имеют температуру плавления 139,7°C.

¹Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6, TMS) полученных выше безводных кристаллов B арипипразола практически идентичен ¹Н-ЯМР-спектру, представленному на фиг.4. Более конкретно, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2H), 1,68-1,78 м.д. (м, 2H), 2,35-2,46 м.д. (м, 4H), 2,48-2,56 м.д. (м, 4H + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4H), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,43 м.д. (д, J = 2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2H) и 10,00 м.д. (с, 1H).

Дифракционный спектр рентгеновских лучей порошка полученных выше безводных кристаллов B арипипразола практически идентичен дифракционному спектру рентгеновских лучей порошка, представленному на фиг.5. Более конкретно, они имеют характеристические пики при 2θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

В ИК-спектре (в KBr) инфракрасного поглощения полученных выше безводных кристаллов B арипипразола наблюдаются четкие полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1.

Эндотермический пик для полученных выше безводных кристаллов B арипипразола наблюдается при 141,5°C в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе. Эндотермический пик полученных выше безводных кристаллов B арипипразола наблюдается вблизи 140,7°C при анализе с помощью дифференциального сканирующего калориметра.

Пример 2

Рецепторное связывание по 5-HT1A рецептору

1. Материалы и способы

1.1 Тестируемое соединение.

7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил (арипипразол) используют в качестве тестируемого соединения.

1.2 Сравнительные соединения

Серотонин (5-HT) и WAY-100635 (N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-(2-пиридил)циклогексанкарбоксамид, антагонист рецептора 5-HT1A, изготовитель RBI (Natick, Mass.) используют в качестве сравнительных соединений.

1.3 Носитель

Диметилсульфоксид (ДМСО), производитель Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.) используют в качестве носителя.

1.4 Получение тестируемых и сравнительных соединений

Тестируемое соединение растворяют в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО), получая 100 мкМ исходные растворы (конечная концентрация ДМСО во всех ампулах, содержащих тестируемое соединение, составляет 1%, об./об.). Все другие сравнительные соединения получают тем же способом, используя дважды дистиллированную воду, а не ДМСО.

1.5 экспериментальная процедура для связывания [³⁵S]GTP_yS

Анализ

Тестируемое и сравнительное соединения исследуют, повторяя трижды, при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 и 50000 нМ), в отношении их влияния на базальное связывание [³⁵S]GTP_yS с h5-HTlA мембран клеток CHO. Реакции осуществляют в 5 мл стеклянных тестовых ампулах, содержащих 8 мкл смеси тестового/сравнительного лекарства в смеси с 792 мкл буфера (25 мМ Tris HCl, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂, 0,1 мМ EGTA, pH 7,4), содержащего GDP (1 мкМ), [³⁵S]GTP_yS (0,1 нМ) и h5-HTlA мембран клеток CHO (10 мкг белка/реакцию; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; catalog # CRM035, lot # 501-60024, GenBank # X13556). Реакции протекают в течение 60 минут при комнатной температуре, и их останавливают путем быстрой фильтрации через фильтровальную бумагу Whatman GF/B, используя сборщик клеток Брандела (Brandel), и 4 × 3 мл промывки ледяным буфером. ³⁵S-радиоактивность, связанную с фильтровальной бумагой, измеряют, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).

1.6 Экспериментальная процедура для определения связывающей способности тестируемого соединения (арипипразола) в отношении h5-HTlA рецептора

Тестируемое соединение исследуют, повторяя трижды, в 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 и 10000 нМ) для определения его смещения [³H]8-OH-DPAT (1 нМ; NEN Life Sciences; catalog # NET 929, lot # 3406035, Specific Activity = 124,9 Кюри/ммоль) связывания с h5-HtlA-рецепторами в мембранах клеток CHO (15-20 мкг белка; NEN Life Science 5 Products, catalog # CRM035, lot # 501-60024).

Мембраны (396 мкл) инкубируют в 5 мл стеклянных ампулах, содержащих [³H] 8-OH-DPAT (396 мкл), тестируемое соединение или носитель (8 мкл) и буфер A (50 мМ Tris.HCl, 10 мМ MgSO₄, 0,5 мМ EDTA, 0,1% (вес./об.) аскорбиновой кислоты, pH 7,4).

Все анализы осуществляют в течение 60 минут при комнатной температуре, и останавливают путем быстрой фильтрации через фильтровальную бумагу Whatman GF/B (предварительно смоченную в буфере B; 50 мМ Tris.HCl, pH 7,4), используя сборщик клеток Брандела и 4 x 1 мл промывки ледяным буфером В. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ (+)8-OH-DPAT.

1.7 Определение параметров

Серотонин (5-HT) представляет собой полный агонист 5-HT1A рецептора, который стимулирует усиление в базальном [³⁵S]GTP_yS связывании с h5-HtlA-рецепторами в рекомбинантных мембранах клеток CHO. Тестируемое соединение исследуют в 10 концентрациях для определения воздействия на базальное [³⁵S]GTP_YS связывание относительно связывания, которое осуществляется за счет 10 мкМ 5-HT. Относительную эффективность (EC₅₀, 95% доверительный интервал) и характеристическую агонистическую активность (% от Е_макс для 10 мкМ 5-HT) рассчитывают для каждого из соединений, используя компьютерный нелинейный регрессионный анализ результатов полная концентрация - эффект. Связывающую способность тестируемого соединения по h5-HT1A-рецептору определяют по его способности предотвращать связывание [³H]8-OH-DPAT с мембранами клеток CHO, которые экспрессируют этот рецептор. Нелинейный регрессионный анализ результатов конкурирующего связывания используют для расчета константы ингибирования (ИК₅₀, 95% доверительный интервал), который представляет собой концентрацию тестируемого соединения, при которой происходит оккупация половины h5-HtlA-сайтов, более конкретно, связывание с [3H]8-OH-DPAT. Сродство h5-HtlA-рецепторов к тестируемому соединению (K_i, 95% доверительный интервал) рассчитывают по уравнению K_i = (ИК₅₀)/(1+([[³H]8-OH-DPAT]/K_d), где K_d для [3H]8-OH-DPAT при h5-HTlA = 0,69 нМ (NEN Life Sciences). Все оценки по связыванию лекарственных средств, эффективности и характеристической эффективности в отношении h5-HtlA-рецептора рассчитывают, используя GraphPad Prism версию 3.00 для Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.).

2. Результаты

Тестируемое соединение и 5-HT продуцируют зависимое от концентрации возрастание выше уровня базального [³⁵S]GTP_yS связывания. 1% ДМСО тестируют отдельно, и при этом не наблюдается воздействия на базальное или индуцируемое лекарственным средством [³⁵S]GTP_yS связывание.

Тестируемое соединение (EC₅₀ = 2,12 нМ), 5-HT (EC₅₀ = 3,67 нМ, эффективно стимулируют базальное [³⁵S]GTP_yS связывание. Оценки эффективности и характеристической агонистической эффективности были получены с помощью нелинейного регрессионного анализа с корреляционными коэффициентами (r²)>0,98 в каждом случае (Таблица 1). Тестируемое соединение демонстрирует частичную агонистическую эффективность в интервале 65-70%. WAY-100635 не вызывает заметных изменений (непарный тест Стьюдента, t-тест) в базальном [³⁵S]GTP_yS связывании при всех тестированных концентрациях (Таблица 1). WAY-100635 однако действительно полностью ингибирует воздействие 5-HT и тестируемого соединения на [³⁵S]GTP_yS связывание с h5-HtlA-рецепторами в мембранах клеток CHO (Таблица 2). Таблицы 1 и 2 представлены далее.

Тестируемое соединение демонстрирует высокую способность к связыванию с h5-HtlA-рецепторами в мембранах клеток CHO (ИК₅₀ =4,03 нМ, 95% доверительный интервал = 2,67 до 6,08 нМ; K_i=1,65 нМ, 95% доверительный интервал =1,09 до 2,48 нМ).

Таблица 1
Эффективность (EC₅₀) и характеристическая агонистическая эффективность (Е_макс) тестируемого соединения и сравнительных лекарственных средств в анализе связывания h5-HTlA [³⁵S]GTP_yS с мембранами клеток CHO Лекарственное средство EC₅₀, нМ (95% доверительный интервал) Е_макс (% ± SEM) Критерий согласия (r²) Тестируемое соединение 2,12 (0,87 до 5,16) 68,13 ± 3,16 0,986 5-HT 3,67 (1,56 до 8,63) 98,35 ± 4,47 0,986 WAY-100635 - - -

Таблица 2
Сравнительное нгибирование (ИК₅₀) WAY-100635 в сочетании с 5-HT и тестируемым соединением в концентрации 1 мкМ в анализе связывания с h5-HTlA [³⁵S]GTP_yS мембран клеток CHO Комбинация лекарственных средств Эффективность ингибирования WAY-100635, ИК₅₀, нМ
(95% доверительный интервал) Критерий согласия (r²) 5-HT + WAY-100635 217,1 (127,4 до 369,7) 0,988 Тестируемое соединение +
WAY-100635 392,2 (224,1 до 686,2) 0,989

Пример 3

Фармакологический тест

Тест “вынужденного плавания”, предложенный Porsolt et al. (Porsolt, R. D. et al.: Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327-336, 1977), широко используют в качестве экспериментальной модели на животных для прогнозирования антидепрессантной активности в клинических исследованиях. В этой экспериментальной модели тестируемую мышь помещают в цилиндр, в котором содержится соответствующее количество воды, и антидепрессантное действие тестируемого лекарственного средства определяют, измеряя в качестве показателя время, в течение которого мышь находится в состоянии покоя. Сообщалось, что сокращение времени покоя коррелирует с клинически наблюдаемым антидепрессантным действием (Willner, P.: Psychopharmacology, 83: 1-16, 1984). Кризисные депрессии тесно связаны со снижением нейротрансмиттерного действия рецепторов серотонина 5-HT1A, и авторы настоящего изобретения обнаружили факты, свидетельствующие, что антидепрессивное действие антидепрессантов, которые воздействуют на систему серотонина, можно определить более точно, используя пролонгирование времени покоя, которое наблюдается при использовании WAY-100635, который является селективным антагонистом рецептора серотонина 5-HT1A. Пролонгирование времени покоя под действием WAY-100635 используют как показатель. Таким образом, антидепрессивное действие тестовых антидепрессантов определяют, используя пролонгирование времени покоя под действием WAY-100635 в тесте вынужденного плавания как показатель.

В цилиндр (диаметр 9 см, высота 20 см) наливают воду до высоты 9,5 см от дна, затем в цилиндр помещают мышь штамма ICR. После того как в цилиндр помещают мышь, измеряют время покоя в течение 6 минут. Во время проведения теста температуру воды поддерживают при 23-24°C. Тестируемое лекарственное средство вводят мышам перорально за 1 или 2 часа до помещения мышей в воду. WAY-100635 вводят мышам подкожно за 30 минут до помещения мышей в воду.

Во время проведения этого теста арипипразол используют в комбинации вместе с циталопрамом, эсциталопрамом, флуоксетином, венлафаксином или милнаципраном. После введения такой комбинации наблюдают уменьшение времени покоя (антидепрессантная активность) по сравнению с вариантом использования отдельно каждого из арипипразола, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, венлафаксина или милнаципрана, соответственно.

Кроме того, если арипипразол используют в комбинации с циталопрамом, эсциталопрамом, флуоксетином, венлафаксином или милнаципраном, наблюдают уменьшение времени покоя (антидепрессантная активность) по сравнению с введением доступного атипичного антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин, кветиапин, рисперидон в комбинации с циталопрамом, флуоксетином, венлафаксином или милнаципраном.

Пример 4

Примеры композиций

Далее представлены некоторые нелимитирующие примеры композиций арипипразола, дегидроарипипразола и других метаболитов с ингибиторами обратного захвата серотонина.

Образец композиции, Пример 1 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Флуоксетин 20 мг Крахмал 131 мг

Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии со способом получения, который хорошо известен специалистам в данной области, получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 2 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Дулоксетин 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 3 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Венлафаксин 75 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 275 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 4 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Милнаципран 50 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 250 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 5 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Циталопрам 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 6 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Флувоксамин 50 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 250 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 7 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Пароксетин 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 8 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Сертралин 50 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 250 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 9 Безводные кристаллы B арипипразола 5 мг Эсциталопрам 10 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 210 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Далее представлены некоторые не лимитирующие примеры композиций дегидроарипипразола и ингибиторов обратного захвата серотонина. Следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, представленных на фиг.8, может заменить дегидроарипипразол в этих раскрытых композициях.

Образец композиции, Пример 10 Дегидроарипипразол 5 мг Флуоксетин 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом, который хорошо известен специалистам в этой области, получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 11 Дегидроарипипразол 5 мг Дулоксетин 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 12 Дегидроарипипразол 5 мг Венлафаксин 75 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 275 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 13 Дегидроарипипразол 5 мг Милнаципран 50 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 250 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 14 Дегидроарипипразол 5 мг Циталопрам 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 15 Дегидроарипипразол 5 мг Флувоксамин 50 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 250 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 16 Дегидроарипипразол 5 мг Пароксетин 20 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 17 Дегидроарипипразол 5 мг Сертралин 50 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 250 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Образец композиции, Пример 18 Дегидроарипипразол 5 мг Эсциталопрам 10 мг Крахмал 131 мг Стеарат магния 4 мг Лактоза 60 мг Всего 220 мг

В соответствии с обычным способом получают таблетку, содержащую вышеуказанную композицию.

Пример 5

Способ лечения пациентов с диагнозом большая депрессия, которые ранее не реагировали или частично реагировали на лечение антидепрессантами

Арипипразол оценивают как усиленную терапию для пациентов с большим депрессивным расстройством, которые ранее не реагировали или частично реагировали на лечение антидепрессантами, включая ингибиторы обратного захвата серотонина. Этих пациентов в настоящее время лечат путем введения ингибиторов обратного захвата серотонина.

Оценивают пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, диагнозом которых было большое депрессивное расстройство и которые получают лечение ингибиторами обратного захвата серотонина, чтобы убедиться, что их базовая оценка депрессии по Гамильтону (пункт 17) составляет 14 или выше. Только пациенты с такими оценками по Гамильтону получают лечение. Этих пациентов интервьюируют, получая полную медицинскую и психиатрическую историю. Арипипразол вначале вводят в дозе 10 мг/день и повышают дозу до 30 мг/день, при необходимости с точки зрения наблюдающего психиатра. Арипипразол вводят этим пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день в течение по меньшей мере четырех недель и до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагировали на это лечение в течение первых четырех недель.

Улучшение в облегчении симптомов депрессии наблюдают у этих пациентов после введения арипипразола, на что указывают результаты тестирования, осуществляемого во время и после периода введения арипипразола. Тест Гамильтона на депрессию и другие оценки, такие как общее клиническое впечатление (CGI), шкала аномальных непроизвольных движений (AIMS), шкала Симпсона Ангуса (Simpson Angus (SAS)) и шкала акатезии Барнса (Barnes), обычно известные специалистам в этой области, проводят для этих пациентов.

Пример 6

Способ лечения пациентов с недавно поставленным диагнозом большое депрессивное расстройство

Комбинацию арипипразола и по меньшей мере одного ингибитора обратного захвата серотонина оценивают как терапию при депрессии у пациентов с недавно поставленным диагнозом большое депрессивное расстройство. Оценивают пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом большое депрессивное расстройство, чтобы убедиться, что оценка базовой линии депрессии по Гамильтону (пункт 17) составляет 14 или выше. Лечение получают только пациенты с такой оценкой по Гамильтону. Этих пациентов интервьюируют для получения полной медицинской и психиатрической истории. Арипипразол вначале вводят в дозе 10 мг/день, и ее повышают до 30 мг/день, при необходимости с точки зрения наблюдающего психиатра. Арипипразол вводят этим пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день в течение по меньшей мере четырех недель и до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагируют на такое лечение в течение первых четырех недель. Арипипразол вводят вместе по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина, где ингибитором обратного захвата серотонина является флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин, пароксетин или сертралин. Дозировки, которые следует использовать для этих ингибиторов обратного захвата серотонина, указаны в другом фрагменте текста рассматриваемой патентной заявки.

Арипипразол можно вводить в одной из лекарственных форм, например, в виде таблеток, и ингибитор обратного захвата серотонина можно вводить в виде отдельной лекарственной формы, например, в виде таблеток. Введение можно осуществлять одновременно или в различное время в течение дня.

В другом варианте, можно вводить лекарственную форму, содержащую арипипразол в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина. Такие комбинации включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие:

арипипразол/флуоксетин, арипипразол/дулоксетин,

арипипразол/венлафаксин, арипипразол/милнаципран,

арипипразол/циталопрам, арипипразол/флувоксамин,

арипипразол/пароксетин и арипипразол/сертралин.

Предпочтительный вариант включает в себя комбинацию арипипразола и циталопрама.

Улучшение в облегчении симптомов депрессии наблюдают у этих пациентов после введения арипипразола и одного или более из ингибиторов обратного захвата серотонина, что показывают результаты тестирования, проводимого во время и после периода введения арипипразола и ингибитора обратного захвата серотонина. Для этих пациентов проводят тест на депрессию по Гамильтону на депрессию и другие способы оценки, такие как CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus и Barnes, обычно известные специалистам в этой области. Полученные результаты свидетельствуют об облегчении симптомов депрессии.

Пример 7

Способ лечения пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство, которые раньше не поддавались или частично поддавались лечению антидепрессантами

Дегидроарипипразол, активный метаболит арипипразола, оценивают как усиленную терапию для пациентов с большой депрессией, которые раньше не поддавались или частично поддавались лечению антидепрессантами, включая ингибиторы обратного захвата серотонина. В настоящее время этих пациентов лечат путем введения ингибиторов обратного захвата серотонина.

Оценивают пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых была диагностирована большая депрессия и которые получают лечение ингибиторами обратного захвата серотонина, чтобы убедиться, что их базовая оценка депрессии по Гамильтону (пункт 17) составляет 14 или выше. Лечение получают только пациенты с такими оценками по Гамильтону. Этих пациентов интервьюируют, получая полную медицинскую и психиатрическую историю. Дегидроарипипразол вначале вводят в дозе 10 мг/день и повышают до 30 мг/день, при необходимости с точки зрения наблюдающего психиатра. Дегидроарипипразол вводят этим пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день в течение по меньшей мере четырех недель и до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагировали на это лечение в течение первых четырех недель.

Улучшение в облегчении симптомов депрессии наблюдают у этих пациентов после введения арипипразола, на что указывают результаты тестирования, осуществляемого во время и после периода введения арипипразола. Для этих пациентов осуществляют тест на депрессию по Гамильтону и другие оценки, такие как общее клиническое впечатление (CGI), шкала аномальных непроизвольных движений (AIMS), шкала Simpson Angus (SAS) и шкала оценок акатезии Барнса (Barnes), обычно известные специалистам в этой области.

Пример 8

Способ лечения пациентов с недавно поставленным диагнозом большое депрессивное расстройство

Комбинацию дегидроарипипразола и по меньшей мере одного ингибитора обратного захвата серотонина оценивают как терапию при депрессии у пациентов с недавно поставленным диагнозом большое депрессивное расстройство. Оценивают пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом большое депрессивное расстройство, чтобы убедиться, что оценка базовой линии депрессии по Гамильтону (пункт 17) составляет 14 или выше. Лечение получают только пациенты с такой оценкой по Гамильтону. Этих пациентов интервьюируют для получения полной медицинской и психиатрической истории. Дегидроарипипразол вначале вводят в дозе 10 мг/день, и ее повышают до 30 мг/день, при необходимости с точки зрения наблюдающего психиатра. Дегидроарипипразол вводят этим пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день в течение по меньшей мере четырех недель и до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагируют на такое лечение в течение первых четырех недель. Дегидроарипипразол вводят вместе по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина, где ингибитором обратного захвата серотонина является флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин, пароксетин или сертралин.

Дегидроарипипразол можно вводить в одной из лекарственных форм, например, в виде таблетки, и ингибитор обратного захвата серотонина можно вводить в виде отдельной лекарственной формы, например, в виде таблетки. Введение можно осуществлять одновременно или в разное время в течение дня.

В другом варианте, можно вводить лекарственную форму, содержащую арипипразол в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина. Такие комбинации включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие:

дегидроарипипразол/флуоксетин, дегидроарипипразол/дулоксетин,

дегидроарипипразол/венлафаксин, дегидроарипипразол/милнаципран,

дегидроарипипразол/циталопрам, дегидроарипипразол/флувоксамин,

дегидроарипипразол/пароксетин и дегидроарипипразол/сертралин.

Предпочтительный вариант включает в себя сочетание дегидроарипипразола и циталопрама.

Улучшение в облегчении симптомов депрессии наблюдают у этих пациентов после введения дегидроарипипразола и одного или более из ингибиторов обратного захвата серотонина, что показывают результаты тестирования, проводимого во время и после периода введения дегидроарипипразола и ингибитора обратного захвата серотонина. Для этих пациентов осуществляют тест на депрессию по Гамильтону и другие способы оценки, такие как CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus и Barnes, обычно известные специалистам в этой области. Полученные результаты свидетельствуют об облегчении симптомов депрессии.

Все указанные здесь патенты, патентные заявки, научные и медицинские публикации включены сюда во всей полноте. Естественно, следует понимать, что все вышеуказанное относится только к предпочтительным вариантам согласно изобретению, и что бесчисленные модификации и изменения могут быть осуществлены только в рамках сути и объема изобретения, представленных далее в прилагаемой формуле изобретения.

Пример 9

Фармакологический тест

Тест, основанный на подвешивании за хвост (TST), первоначально был описан Steru et al. (1985)¹⁾. Мыши, подвешенные за хвост, проявляют периоды возбуждения и покоя. Антидепрессантную активность тестируемого лекарственного средства можно определить как показатель сокращения времени покоя. Этот тест широко используют как экспериментальную модель на животных для прогнозирования антидепрессантной активности тестируемого соединения в клинических исследованиях. Автоматическое устройство для проведения TST было сконструировано авторами TST (1989)²⁾. Авторы настоящего изобретения усовершенствовали это устройство и разработали свое собственное устройство, включающее мостик Уитстона, аналогово-цифровой преобразователь, камеру для проведения тестов (30 × 25 × 25 см) и персональный компьютер. Мышей подвешивают на крюк в потолке камеры для тестов с помощью клейкой ленты, прикрепленной на расстоянии 20 мм от кончика хвоста. Длительность иммобилизации измеряют с помощью компьютера в течение 15 минут после начала подвешивания. Проводят оценку времени покоя в течение 10-минутного интервала (5-15 минут). Эксперимент осуществляют в звуконепроницаемой комнате.

Арипипразол суспендируют в смеси 0,5% гуммиарабик-0,9% солевой раствор, и циталопрам растворяют в 0,9% солевом растворе. Арипипразол (3 мг/кг) и циталопрам (3 мг/кг) вводят мыши перорально за 60 минут до начала подвешивания. В этом тесте уменьшение времени покоя под действием комбинации арипипразола с циталопрамом дает статистически значимый синергический эффект по сравнению с воздействиями на группы, обработанные арипипразолом и циталопрамом (Таблица 3).

Литературные ссылки

1) Steru L. et al.: The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology 85, 367(1985).

2) Steru L. and Porsolt R.D.: The automated tail suspension test: A computerized device for evaluating psychotropic acitivity profiles. Jpn J Clin Pharmacol Ther 20, 77 (1989).

Таблица 3
Воздействие арипипразола и циталопрама на длительность периода покоя в тесте на подвешенных за хвост мышах Лекарственное средство Доза(мг/кг, п.o.) Время покоя (сек, среднее ± SE) % сокращения времени покоя Носитель - 499,2 ± 13,6 - Арипипразол
(Aripi.) 3 486,4 ± 12,3 3 Циталопрам (Citalo.) 3 468,7 ± 24,2 6 Aripi.+Citalo. 3 + 3 380,6± 19,2^**##$ 24 N=7-9,
** p<0,01 относительно группы, которой вводили носитель (критерий на основе двойной выборки по Стьюденту),
## p<0,01 относительно одного только арипипразола (критерий на основе двойной выборки по Стьюденту)
$ p<0,05 относительно одного только циталопрама (критерий на основе двойной выборки по Стьюденту)

Уменьшение времени покоя в случае комбинации арипипразола с циталопрамом свидетельствует о статистически значимом синергическом эффекте по сравнению с эффектами в группах, обработанных арипипразолом и циталопрамом (p<0,05, односторонний анализ вариантов ANOVA).

Фармацевтическая композиция согласно изобретению включает метаболит арипипразола в сочетании с ингибитором обратного захвата серотонина. Метаболит арипипразола выбран из дегидроарипипразола, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP. Метаболит арипипразола является стабилизатором системы допамин-серотонин. Ингибитором обратного захвата серотонина может быть флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин или эсциталопрам и их соли. Фармацевтическая композиция содержит одну весовую часть указанного метаболита арипипразола и от 0,01 до 50 весовых частей указанного ингибитора обратного захвата серотонина. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть использована для лечения пациентов с эмоциональными расстройствами, в частности, с депрессией или большим депрессивным расстройством. Фармацевтическая композиция является эффективной и не вызывает побочных эффектов. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения эмоциональных расстройств, содержащая по меньшей мере один метаболит арипипразола, выбранный из дегидроарипипразола, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина, выбранным из группы, состоящей из флуоксетина, дулоксетина, венлафаксина, милнаципрана, циталопрама, флувоксамина, пароксетина, сертралина, эсциталопрама и их солей, где указанная композиция содержит одну весовую часть указанного метаболита арипипразола и приблизительно от 0,01 до 50 вес.ч. указанного по меньшей мере одного ингибитора обратного захвата серотонина.

2. Композиция по п.1, где по меньшей мере одним ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

3. Композиция по п.1, где по меньшей мере одним ингибитором обратного захвата серотонина является эсциталопрам.

4. Композиция по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

5. Композиция по любому из пп.1-3 для применения при лечении эмоциональных расстройств.

6. Композиция по п.5, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

7. Композиция по п.5, где эмоциональным расстройством является большое депрессивное расстройство, все эмоциональные расстройства, шизоаффективное расстройство или деменция с депрессивными симптомами.

8. Композиция по любому из пп.1-3 для применения при лечении большого депрессивного расстройства, эндогенной депрессии, меланхолии, депрессии в сочетании с психотическими эпизодами, биполярного расстройства с депрессивной фазой, стойкой депрессии, деменции по типу болезни Альцгеймера с депрессивными симптомами, болезни Паркинсона с депрессивным симптомом, сенильной деменции, эмоциональных расстройств, ассоциированных с кровеносными сосудами головного мозга, и эмоциональных расстройств после травмы головы.

9. Применение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один метаболит арипипразола, выбранный из дегидроарипипразола, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина, выбранным из группы, состоящей из флуоксетина, дулоксетина, венлафаксина, милнаципрана, циталопрама, флувоксамина, пароксетина, сертралина, эсциталопрама и их солей, где указанная композиция содержит одну весовую часть указанного метаболита арипипразола и приблизительно от 0,01 до 50 вес.ч. указанного по меньшей мере одного ингибитора обратного захвата серотонина для изготовления лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств.

10. Применение по п.9, где по меньшей мере одним ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

11. Применение по п.9, где по меньшей мере одним ингибитором обратного захвата серотонина является эсциталопрам.

12. Применение по любому из пп.9-11, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

13. Применение по любому из пп.9-11, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

14. Применение по любому из пп.9-11, где эмоциональным расстройством является большое депрессивное расстройство, все эмоциональные расстройства, шизоаффективное расстройство или деменция с депрессивными симптомами.

15. Применение по любому из пп.9-11, где лекарственное средство предназначено для лечения большого депрессивного расстройства, эндогенной депрессии, меланхолии, депрессии в сочетании с психотическими эпизодами, биполярного расстройства с депрессивной фазой, стойкой депрессии, деменции по типу болезни Альцгеймера с депрессивными симптомами, болезни Паркинсона с депрессивным симптомом, сенильной деменции, эмоциональных расстройств, ассоциированных с кровеносными сосудами головного мозга, и эмоциональных расстройств после травмы головы.

16. Способ лечения эмоциональных расстройств у пациента, предусматривающий введение эффективного количества по меньшей мере одного метаболита арипипразола, выбранного из дегидроарипипразола, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина, выбранным из группы, состоящей из флуоксетина, дулоксетина, венлафаксина, милнаципрана, циталопрама, флувоксамина, пароксетина, сертралина, эсциталопрама и их солей, где указанное количество метаболита арипипразола составляет 1 вес.ч., и указанное количество по меньшей мере одного ингибитора обратного захвата серотонина составляет от приблизительно 0,01 до 50 вес.ч.

17. Способ по п.16, где по меньшей мере одним ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

18. Способ по п.16, где по меньшей мере одним ингибитором обратного захвата серотонина является эсциталопрам.

19. Способ по любому из пп.16-18, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

20. Способ по любому из пп.16-18, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

21. Способ по любому из пп.16-18, где эмоциональным расстройством является большое депрессивное расстройство, все эмоциональные расстройства, шизоаффективное расстройство или деменция с депрессивными симптомами.

22. Способ по любому из пп.16-18, где лекарственное средство используют для лечения большого депрессивного расстройства, эндогенной депрессии, меланхолии, депрессии в сочетании с психотическими эпизодами, биполярного расстройства с депрессивной фазой, стойкой депрессии, деменции по типу болезни Альцгеймера с депрессивными симптомами, болезни Паркинсона с депрессивным симптомом, сенильной деменции, эмоциональных нарушений, ассоциированных с кровеносными сосудами головного мозга, и эмоциональных нарушений после травмы головы.