2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P25/28 A61P25/18 A61P25/24 A61P3/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Данное изобретение относится к новым 2-алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов. Соединения могут найти применение для лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, в частности болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств. В общей формуле 1

R¹ представляет собой атом водорода, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилоксиС₁-С₃алкил, гидроксиС₁-С₃алкил, адамантил, необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклил; содержащий в качестве гетероатома азот или кислород, возможно конденсированный с бензольным кольцом; R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-С₃алкил, пиридилокси; R³ представляет собой атом водорода; C₁-С₃алкил; необязательно замещенную аминогруппу, выбранную из амино, моно- или ди(С₁-С₃алкил)амино, ди(С₁-С₃алкил)аминоС₂-С₃алкиламино, N-[ди(С₁-С₃алкил)аминоС₂-С_залкил]-N-(С₁-С₃алкил)-амино; C₁-С₃алкилокси, С₁-С₃алкилоксиС₁-С₃алкил, гидроксиС₁-С₃алкил; 6-членный азагетероциклил, возможно содержащий дополнительный атом азота или атом кислорода, группу -N(С₁-С₃алкил); R⁴ представляет собой C₁-С₃ алкил;

R⁵ представляет собой атом водорода, один или два атома галогена или C₁-С₃алкил. Изобретение также относится к способам получения соединений, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения. 14 н. и 11 з.п. ф-лы, 12ил., 3 табл.

1. 2-Алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-С₃алкил, С₁-С₃алкилоксиС₁-С₃алкил, гидроксиС₁-С₃алкил, адамантил, необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклил; содержащий в качестве гетероатома азот или кислород, возможно конденсированный с бензольным кольцом;
R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-С₃алкил, пиридилокси;
R³ представляет собой атом водорода; C₁-С₃алкил; необязательно замещенную аминогруппу, выбранную из амино, моно- или ди(С₁-С₃алкил)амино, ди(С₁-С₃алкил)аминоС₂-С₃алкиламино, N-[ди(С₁-С₃алкил)аминоС₂-С₃алкил]-N-(С₁-С₃алкил)-амино; C₁-С₃алкилокси, С₁-С₃алкилоксиС₁-С₃алкил, гидроксиС₁-С₃алкил; 6-членный азагетероциклил, возможно содержащий дополнительный атом азота или атом кислорода, группу -N(С₁-С₃алкил);
R⁴ представляет собой C₁-С₃ алкил;
R⁵ представляет собой атом водорода, один или два атома галогена или C₁-С₃ алкил;
исключая соединения общей формулы 1, в которых R¹ и R³ одновременно представляют собой метил, R² представляет собой атом водорода, а R⁴ представляет собой метил, этил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил или пара-толил.

2. Соединения по п.1, представляющие собой 2-алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по п.2, представляющие собой 2-алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9, 1.1.10, 1.1.11, 1.1.12 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение; R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₃ алкил, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный азагетероциклил, возможно содержащий дополнительно атом азота, атом кислорода или группу -N(С₁-С₃алкил); R⁸ представляет собой заместитель гидроксигруппы, выбранный из водорода или C₁-С₃ алкила; Ру представляет собой пиридил; n=1-3.

4. Соединения по п.3, представляющие собой 2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(1), 2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(2), 2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(3), 2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(4), 2-метиламино-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(5), 5-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(1), 5-метил-2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(2), 5-метил-2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(3), 5-метил-2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(4), 5-метил-2-метиламино-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(5), 7-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(1), 7-метил-2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(2), 7-метил-2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(3), 7-метил-2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(4), 7-метил-2-метиламино-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(5), 5-метил-2-метиламино-7-метоксиметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(1), 5-метил-2-метиламино-7-метоксиметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(2), 5-метил-2-метиламино-7-метоксиметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(3), 5-метил-2-метиламино-7-метоксиметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(4), 5-метил-2-метиламино-7-метоксиметил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(5), 7-метил-2-метиламино-5-метоксиметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(1), 7-метил-2-метиламино-5-метоксиметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(2), 7-метил-2-метиламино-5-метоксиметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(3), 7-метил-2-метиламино-5-метоксиметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(4), 7-метил-2-метиламино-5-метоксиметил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(5), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(1), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(2), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(3), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(4), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метиламино-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(5), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(1), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(2), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(3), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(4), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метиламино-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(5). 2-метиламино-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(1), 2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(2), 2-метиламино-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(3), 2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(4), 2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.1.8(5), 7-метил-2-метиламино-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(6), 7-метил-2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(7), 7-метил-2-метиламино-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(8), 7-метил-2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(9), 7-метил-2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(10), 2-метиламино-7-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(1), 2-метиламино-7-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(2), 2-метиламино-7-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(3), 2-метиламино-7-(пиридин-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(4), 2-метиламино-7-(пиридин-3-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(5), 5-метил-2-метиламино-7-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(6), 5-метил-2-метиламино-7-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(7), 5-метил-2-метиламино-7-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(8), 5-метил-2-метиламино-7-(пиридин-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(9), 5-метил-2-метиламино-7-(пиридин-3-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(10), 5-метил-2-метиламино-7-метокси-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.10(1), 2-метиламино-7-метокси-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.10(2), 2-метиламино-7-метокси-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.10(3), 2-метиламино-7-метокси-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.10(4), 5-метил-2-метиламино-7-метокси-3-(3-фтор-фенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.10(5), 7-амино-5-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(1), 7-амино-5-метил-2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(2), 5-(адамантан-1-ил)-7-амино-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(3), 7-амино-2-метиламино-5-фенил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(4), 7-амино-2-метиламино-3-фенилсульфонил-5-(3-хлорфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(5), 7-амино-2-метиламино-3-фенилсульфонил-5-(фуран-2-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(6), 7-амино-2-метиламино-5-(фуран-2-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(7), 7-амино-2-метиламино-5-(1-метилиндол-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(8), 7-амино-2-метиламино-5-(1-метилиндол-3-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(9), 7-амино-2-метиламино-5-(1-метилиндол-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.11(10), 2,7-ди(метиламино)-5-метил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(1), 7-диметиламино-5-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(2), 7-[2-(диметиламино)этил]амино-5-метил-2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(3), 5-метил-2-метиламино-7-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(4), 5-метил-2-метиламино-7-(морфолин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(5), 7-[2-(диметиламино)этил]метиламино-2-метиламино-5-фенил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(6), 7-[2-(диметиламино)этил]амино-2-метиламино-3-фенилсульфонил-5-(фуран-2-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(7), 7-диметиламино-2-метиламино-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(8), 7-диметиламино-2-метиламино-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.1.12(9), 7-диметиламино-2-метиламино-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.12(10) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

5. Способ получения соединений общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.8, 1.1.9 по любому из пп.1-4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 3 или их соответствующими ацеталями с последующим выделением или разделением продуктов реакции, если R¹≠R³,

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

6. Способ по п.5 получения соединений общей формулы 1.1.1 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с тетраацеталем малонового альдегида 3.1

где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

7. Способ по п.5 получения соединений общей формулы 1.1.2, 1.1.3 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с 1-замещенным 3,3-диалкилокси-пропаноном 3.2 с последующим выделением или разделением продуктов реакции

где R¹, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

8. Способ по п.5 получения общей формулы 1.1.4, 1.1.5 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с 1-метоксипентан-2,4-дионом 3.3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют вышеуказанное значение.

9. Способ по п.5 получения соединений общей формулы 1.1.8, 1.1.9 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с дикетоном общей формулы 3.4 с последующим выделением или разделением продуктов реакции

где R⁴, R⁵, R⁶ и Ру имеют вышеуказанное значение.

10. Способ получения замещенных 2-алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1.1.2 по любому из пп.3 и 4 восстановлением хлорзамещенных общей формулы 4

где R¹, R⁴ R⁵ имеют вышеуказанное значение.

11. Способ получения соединений общей формулы 1.1.6, 1.1.7 по любому из пп.3 и 4 действием трехбромистого бора на соответствующие алкилоксиалкилзамещенные соединения общей формулы 1.1.4 или 1.1.5.

12. Способ получения соединений общей формулы 1.1.10 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием хлорзамещенных общей формулы 4 с алкоголятами щелочных металлов общей формулы 6

где R¹, R⁴, R⁵ и R⁸ имеют вышеуказанное значение; М представляет собой катион щелочного металла.

13. Способ получения соединений общей формулы 1.1.11 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с 3-аминокротононитрилом общей формулы 7

где R¹, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

14. Способ получения соединений общей формулы 1.1.12 по любому из пп.3 и 4 взаимодействием хлорзамещенных общей формулы 4 с первичными или вторичными аминами общей формулы 8

где R¹, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение; R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₃ алкил, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.

15. Антагонисты серотононовых 5-НТ₆ рецепторов, представляющие собой замещенные 2-алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 по любому из пп.1-4.

16. Антагонисты серотононовых 5-НТ₆ рецепторов по любому из пп.1-4 в качестве «молекулярных инструментов», предназначенных для изучения избирательного ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

17. Замещенные 2-алкиламино-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины по любому из пп.1-4, обладающие свойствами антагонистов серотононовых 5-НТ₆ рецепторов, в качестве лекарственного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, пригодная для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний центральной нервной системы, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.17.

19. Способ получения фармацевтической композиции по п.18 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п.17.

20. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.17 или фармацевтической композиции по п.18.

21. Лекарственное средство по п.20 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.

22. Лекарственное средство по п.20 для профилактики и лечения психических расстройств.

23. Лекарственное средство по п.20, обладающее анксиолитическим действием, для профилактики и лечения тревожных расстройств.

24. Лекарственное средство по п.20, обладающее ноотропным действием, для улучшения умственных способностей.

25. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, заключающийся во введении в эффективном количестве лекарственного начала по п.17, или фармацевтической композиции по п.18, или лекарственного средства по любому из пп.20-24.