ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ИМИДАЗО-БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАМК-РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2010 года по МПК C07D487/14 A61K31/55 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые производные имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепина формулы

где R¹ - водород, галоген, низший алкил или низший алкокси, возможно замещенные галогеном, нитрогруппа, С_3-6циклоалкил, -O(CH₂)_mO(CH₂)_mOH или -C≡C-R′; R² - водород или метил;

R³ - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, возможно замещенные галогеном, -(СН₂)_n-С_3-6циклоалкил, -(CR′R″)_m-CH₃, фенил, возможно замещенный галогеном, пиридинил, замещенный низшим алкилом, -(СН₂)_n-NH-С_3-6циклоалкил, низший алкенил-С_3-6циклоалкил, низший алкинил-(CR′R″)_m-OH, низший алкинил-фенил, где фенильное кольцо возможно замещено галогеном, CF₃, низшим алкилом или низшим алкокси;

R′ - водород или низший алкил; R″ - водород, гидрокси- или низший алкил; n - целое число 0, 1 или 2; m - 1, 2 или 3; о - 1 или 2,

их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, лекарственное средство, их содержащее, и применение новых соединений в качестве когнитивного усилителя или для лечения когнитивных расстройств (расстройств познавательных способностей), подобных болезни Альцгеймера. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Замещенные производные имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепина общей формулы I

где R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил, возможно замещенный галогеном, низший алкокси, возможно замещенный галогеном, нитрогруппу, С_3-6циклоалкил, -O(CH₂)_mO(CH₂)_mOH или -С≡С-R′;
R² представляет собой водород или метил;
R³ представляет собой низший алкил, возможно замещенный галогеном, низший алкенил, возможно замещенный галогеном, низший алкинил, -(СН₂)_n-С_3-6циклоалкил, -(CR′R″)_m-CH₃, или представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, или представляет собой пиридинил, замещенный низшим алкилом, или представляет собой -(CH₂)_n-NH-C_3-6циклоалкил, низший алкенил-С_3-6циклоалкил, низший алкинил-(CR′R″)_m-ОН, или представляет собой низший алкинил-фенил, где фенильное кольцо незамещено или замещено галогеном, CF₃, низшим алкилом или низшим алкокси;
R′ представляет собой водород или низший алкил;
R″ представляет собой водород, гидрокси или низший алкил;
n представляет собой 0, 1 или 2;
m представляет собой 1, 2 или 3;
о представляет собой 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединения формулы I по п.1, в которых R³ представляет собой низший алкил.

3. Соединения формулы I по п.2, которые представляют собой
10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
10-этил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][l,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-этил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
10-этил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-пропил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-бром-10-пропил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-йод-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
4-хлор-3-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
4-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или
4-хлор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

4. Соединения формулы I по п.1, в которых R³ представляет собой -(СН₂)_n-С_3-6циклоалкил.

5. Соединения формулы I по п.4, одно из которых представляет собой 3-хлор-10-циклопропилметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

6. Соединения формулы I по п.1, в которых R³ представляет собой низший алкенил.

7. Соединения формулы I по п.6, которые представляют собой
10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-(Е)-пропенил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или
3-хлор-10-(Z)-пропенил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

8. Соединения формулы I по п.1, в которых R³ представляет собой низший алкенил-С_3-6циклоалкил.

9. Соединения формулы I по п.8, которые представляют собой 3-хлор-10-((Е)-2-циклопропил-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или 3-хлор-10-((Z)-2-циклопропил-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

10. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой низший алкинил.

11. Соединения формулы I по п.10, которые представляют собой
10-этинил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-этинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или
3-бром-10-этинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

12. Соединения формулы I по п.1, в которых R³ представляет собой возможно замещенный низший алкинил-фенил.

13. Соединения формулы I по п.12, которые представляют собой
3-фтор-10-фенилэтинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-фенилэтинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-фтор-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-хлор-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-трифторметил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-метокси-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-метил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4] бензодиазепин или
3-фтор-10-(3-изопропил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

14. Соединения формулы I по п.1, в которых R³ представляет собой низший алкинил-(CR′R″)_mOH.

15. Соединения формулы I по п.14, одно из которых представляет собой 3-хлор-10-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

16. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой низший алкенил, замещенный галогеном, или представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

17. Соединения формулы I по п.16, которые представляют собой 10-(2,2-дифтор-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][l,4]бензодиазепин или 10-(2,2-дифтор-этил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.

18. Лекарственное средство, проявляющее сродство и селективность к участкам связывания ГАМК А α5 рецептора и содержащее одно или более соединений формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

19. Лекарственное средство по п.18, являющееся когнитивным усилителем или используемое для лечения болезней, относящихся к ГАМК А α5 субъединице, выбранных из когнитивных расстройств.

20. Лекарственное средство по п.19 для лечения болезни Альцгеймера.

21. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства, являющегося когнитивным усилителем или используемого для лечения когнитивных расстройств.

22. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.