ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНАМИДА Российский патент 2010 года по МПК C07D223/08 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/12 A61K31/55 A61P35/00 A61P25/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, тиофенил или фуранил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, -O-низшего алкила, замещенного галогеном, NO₂ или CN; R²-R⁴ и R^2'-R^4' представляют собой водород, низший алкил, фенил или низший алкил, замещенный галогеном; R⁵ представляет собой фенил, пиридинил, бензо[1,3]диоксолил или бензофуранил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкилокси, CN, нитро, амино, гидрокси, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного галогеном, либо замещенные группой -C(O)-NR''₂, -(CR₂)_m-C(O)-R', -(СН₂)_m-гетероарилом, незамещенным или однозамещенным -(СН₂)_m-низшим алкокси, низшим алкилом, -(CH₂)_m-О-бензилом или CH₂OH, -O-С(O)-низшим алкилом, -O-C(O)-NR₂, -O-(СН₂)_m-С(O)ОН, -O-низшим алкинилом, -O-низшим алкилом, замещенным галогеном, -O-(СН₂)_m-гетероциклилом, -O-(СН₂)_m-фенилом, незамещенным или однозамещенным гидрокси, -O-(СН₂)_m-гетероарилом, незамещенным или однозамещенным низшим алкилом, -(CH₂)_m-NH-C(O)R', -(CH₂)_m-NH-S(O)₂-R', -S(O)₂-низшим алкилом, -S(O)₂-гетероциклилом, -S(O)₂NH-циклоалкилом, либо представляет собой С_3-6циклоалкил; R' представляет собой водород, низший алкил, низший алкинилокси, гидрокси, С_з-6циклоалкил, гетероциклил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из СООН, -С(O)O-низшего алкила, галогена или низшего алкила, либо представляет собой фенил, бензил, гетероарил, -(СН₂)_m-низший алкокси или -(CHR)_m-С(O)O-низший алкил; R'' представляет собой водород, С_3-6циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, либо представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, -(СН₂)_m-гетероциклил, -NR₂, гетероарил, бензил или -(CHR)_m-С(O)O-низший алкил; R представляет собой водород или низший алкил; Х представляет собой -CHR-; m равно 0, 1, 2 или 3; и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси. Также изобретение относится к лекарству, содержащему соединение формулы I. Технический результат: получены новые соединения, ингибирующие γ-секретазу. 2 н. и 14 з.п. ф-лы.

1. Соединение общей формулы

где R¹ представляет собой фенил, тиофенил или фуранил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, -O-низшего алкила, замещенного галогеном, NO₂ или CN;
R²-R⁴ и R^2'-R^4' представляют собой водород, низший алкил, фенил или низший алкил, замещенный галогеном;
R⁵ представляет собой фенил, пиридинил, бензо[1,3]диоксолил или бензофуранил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкилокси, CN, нитро, амино, гидрокси, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного галогеном, либо замещенные группой
-C(O)-NR''₂,
-(CR₂)_m-C(O)-R',
-(СН₂)_m-гетероарилом, незамещенным или однозамещенным -(CH₂)_m-низшим алкокси, низшим алкилом, -(СН₂)_m-O-бензилом или СН₂ОН,
-O-С(O)-низшим алкилом,
-O-C(O)-NR₂,
-O-(СН₂)_m-С(O)ОН,
-O-низшим алкинилом,
-O-низшим алкилом, замещенным галогеном,
-O-(СН₂)_m-гетероциклилом,
-O-(СН₂)_m-фенилом, незамещенным или однозамещенным гидрокси,
-O-(СН₂)_m-гетероарилом, незамещенным или однозамещенным низшим алкилом,
-(CH₂)_m-NH-C(O)R',
-(CH₂)_m-NH-S(O)₂-R',
-S(O)₂-низшим алкилом,
-S(O)₂-гетероциклилом,
-S(O)₂NH-циклоалкилом,
либо представляет собой С_3-6циклоалкил;
R' представляет собой водород, низший алкил, низший алкинилокси, гидрокси, C_3-6циклоалкил, гетероциклил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из СООН, -С(O)O-низшего алкила, галогена или низшего алкила, либо представляет собой фенил, бензил, гетероарил, -(CH₂)_m-низший алкокси или -(CHR)_m-С(O)O-низший алкил;
R'' представляет собой водород, C_3-6циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, либо представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси,
-(СН₂)_m-гетероциклил, -NR₂, гетероарил, бензил или -(CHR)_m-C(O)O-низший алкил;
R представляет собой водород или низший алкил;
X представляет собой -CHR-;
m равно 0, 1, 2 или 3;
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

2. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном, и R⁵ представляет собой фенил, замещенный -C(O)-NR''₂.

3. Соединения формулы I по п.2, которые представляют собой
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензамид,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-5-фенил-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
5-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропиламид,
N-циклопропил-4-{[((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-(4-бром-бензолсульфонил)-амино]-метил}-бензамид,
4-{[(5-трет-бутил-2-оксо-азепан-3-ил)-(4-хлор-бензолсульфонил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-5-трифторметил-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-(2-фтор-этил)-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-(2,2,2-трифтор-этил)-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-((1R,2S)-2-фтор-циклопропил)-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-(2-гидрокси-этил)-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопентил-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-метил-бензамид,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензамид,
рац-N-бензил-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензамид,
рац-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензоиламино)-уксусной кислоты метиловый эфир,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-N-циклопропил-бензамид,
4-хлор-N-[4-(N',N'-диметил-гидразинокарбонил)-2-фтор-бензил]-N-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид или
4-хлор-N-[4-(N',N'-диметил-гидразинокарбонил)-бензил]-N-(2-оксо-5-трифторметил-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид.

4. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном, и R⁵ представляет собой фенил, замещенный галогеном, либо низшим алкилом, замещенным галогеном, либо низшим алкокси, либо галогеном и низшим алкокси или CH₂OH.

5. Соединения формулы I по п.4, которые представляют собой
рац-4-хлор-N-(4-хлор-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
рац-4-хлор-N-(3-фтор-4-метокси-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
рац-4-хлор-N-(4-метокси-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
рац-4-хлор-N-(3,4-дихлор-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(3-фтор-4-метокси-бензил)-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
рац-4-бром-N-(3-фтор-4-метокси-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(2-фтор-4-метокси-бензил)-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(3-фтор-4-метокси-бензил)-N-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
N-(2,3-дифтор-4-метокси-бензил)-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-4-трифторметил-бензолсульфонамид,
рац-4-хлор-N-(4-дифторметил-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-N-(2-фтор-4-метокси-бензил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-N-(2-фтор-4-гидроксиметил-бензил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(2-фтор-4-метокси-бензил)-N-(2-оксо-5-трифторметил-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид или
4-хлор-N-(2,3-дифтор-4-метокси-бензил)-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид.

6. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном, и R⁵ представляет собой фенил, замещенный -(CR₂)_m-C(O)-R' или -(CR₂)_m-C(O)-R' и галогеном.

7. Соединения формулы 1 по п.6, которые представляют собой
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензойной кислоты этиловый эфир,
4-{1-[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-этил}-бензойной кислоты метиловый эфир,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензойной кислоты метиловый эфир,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензойной кислоты метиловый эфир,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензойной кислоты метиловый эфир,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-бензойную кислоту,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир,
3-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир,
3-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-фенил)-пропионовую кислоту,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-3-фтор-бензойную кислоту,
3-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-5-трифторметил-азепан-3-ил)-амино]-метил}-фенил)-пропионовую кислоту,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-5-трифторметил-азепан-3-ил)-амино]-метил}-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир,
4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-5-трифторметил-азепан-3-ил)-амино]-метил}-3-фтор-бензойную кислоту,
3-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-фенил)-пропионовую кислоту,
рац-4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-(2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир,
3-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-фенил)-3-метил-масляную кислоту или
3-(4-{[(4-хлор-бензолсульфонил)-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-амино]-метил}-фенил)-2,2-диметил-пропионовую кислоту.

8. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном, и R⁵ представляет собой фенил, замещенный гидрокси.

9. Соединения формулы I по п.8, которые представляют собой
рац-4-хлор-N-(4-гидрокси-бензил)-N-(2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид или 4-хлор-N-(4-гидрокси-бензил)-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид.

10. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном, и R⁵ представляет собой фенил, замещенный NH₂.

11. Соединения формулы I по п.10, где это соединение представляет собой N-(4-амино-бензил)-4-хлор-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид.

12. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой тиофенил или фуранил, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, как описано в формуле I в п.1.

13. Соединения формулы I по п.1, которые представляют собой рац-4-хлор-N-(5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-N-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-бензил]-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-N-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бензил]-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(5-изопропил-2-оксо-азепан-3-ил)-N-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензил]-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-((R)-5,5-диметил-2-оксо-азепан-3-ил)-N-(4-изоксазол-5-ил-бензил)-бензолсульфонамид,
4-хлор-N-(4-изоксазол-5-ил-бензил)-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид или
4-хлор-N-[2-фтор-4-(2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензил]-N-((R)-2-оксо-азепан-3-ил)-бензолсульфонамид.

14. Соединения формулы I по п.1, где Х представляет собой -СН₂-.

15. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, и R⁵ представляет собой фенил.

16. Лекарство, ингибирующее γ-секретазу, содержащее одно или более чем одно соединение по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.