ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТИЗАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ КОРРЕКТОРА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПАРКИНСОНИЗМА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4184 A61P25/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии.

Основным неврологическим побочным эффектом антипсихотических препаратов является лекарственный паркинсонизм, или экстрапирамидный синдром (англ. DIMD - drug-induced movement disorders), который известен с начала 60-х годов XX века (Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я. и соавт, 1974). Поскольку все антипсихотические препараты проявляют антагонизм к Д2-рецепторам дофамина, в том числе и расположенным в стриатуме, лекарственный паркинсонизм является фармакодинамическим дозозависимым побочным эффектом антипсихотиков, характерным как для препаратов 1 поколения (галоперидол, трифлуперазин, перфеназин), так и для препаратов 2 поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд), что подтверждается официальными аннотациями фирм-производителей (Малин Д.И., 2000; Чернов Ю.Н. и соавт., 2002). Лекарственный паркинсонизм привносит в клиническую картину шизофрении тревожную и депрессивную симптоматику, может вызывать обострение бреда и галлюцинаций («психозы гиперчувствительности»), вызывает угрожающий жизни злокачественный нейролептический синдром (Малин Д.И., 1997), хроническую токсическую энцефалопатию (поздняя дискинезия) и является наиболее частой причиной отказа от лечения при длительном приеме антипсихотиков (Вовин Р.Я., 1984; Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988). Кроме того, у больных с фоновым органическим поражением ЦНС лекарственный паркинсонизм может становиться причиной отрицательной резистентности, когда терапевтическая доза антипсихотика в принципе не может быть достигнута из-за выраженных тяжелых побочных эффектов (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988).

С появлением антипсихотиков второго поколения («атипичные нейролептики») большинство психиатров рассчитывали, что лекарственный паркинсонизм станет встречаться значительно реже (Малин Д.И., 2000). Однако с накоплением клинического опыта применения атипичных антипсихотиков выясняется, что в реальной практике данные препараты достаточно часто вызывают экстрапирамидные нарушения, включая и наиболее тяжелые их формы. W.J.Broekema, I.W.Groot, P.N.Harten (2007) отмечают, что 30,1% пациентов психиатрических больниц Евросоюза получают одновременно антипсихотик второго поколения и корректор экстрапирамидного синдрома. P.E.Lee, S.S.Gill, S.E.Bronskill (2004) по результатам метаанализа сравнительных исследований эффективности и безопасности антипсихотиков первого и второго поколений в геронтопсихиатрии заключают, что безопасность антипсихотиков первого и второго поколений существенно не различаются. Наиболее частыми побочными эффектами антипсихотиков второго поколения у пожилых пациентов остаются лекарственный паркинсонизм и сонливость. В.J.Havaki-Kontaxaki, V.P.Kontaxakis, M.M.Margariti (2003) описывают случай тяжелого подострого экстрапирамидного синдрома, оказавшегося резистентным к холинолитикам и потребовавшего назначения ботулотоксина для купирования мышечной ригидности.

В связи с тем что лекарственный паркинсонизм остается наиболее частым и одним из наиболее опасных побочных эффектов нейролептиков, необходимо рассмотреть существующие способы его коррекции.

Как западные, так и отечественные рекомендации по терапии индуцированных нейролептиками экстрапирамидных нарушений, включая и работы, изданные после 2000 г. (Арана Г.В., Розенбаум Дж.Ф., 2004), рекомендуют применение следующих подходов:

1. Антихолинергические средства - циклодол (МНН: тригексифенидил), акинетон (MIH: бипериден), бензатропин. Данные препараты быстро и эффективно устраняют острые проявления лекарственного паркинсонизма. Недостатки способа: а) возможность обострения галлюцинаторно-бредовой симптоматики, поскольку центральные холинолитики являются функциональными антагонистами антипсихотиков в отношении как побочного, так и основного эффектов; б) наличие у антихолинергических средств многочисленных и часто встречающихся побочных эффектов, включая и угрожающие жизни, таких как лекарственный делирий, острая задержка мочи, паралитический мегаколон (Ю.Н.Чернов и соавт., 2002); в) риск формирования лекарственной зависимости; г) снижение функций памяти и внимания (наиболее актуально у пожилых больных).

2. Бензодиазепиновые транквилизаторы - диазепам, феназепам и им подобные. Данные препараты также быстро и эффективно устраняют острые симптомы паркинсонизма в отличие от антихолинергических средств, не обостряют психотическую симптоматику. Недостатки: а) быстрое формирование толерантности (непригодны для длительного приема); б) риск формирования лекарственной зависимости; в) снижение функций памяти и внимания, расстройства координации (наиболее актуально у пожилых больных).

3. Агонист Д2-рецепторов дофамина - бромокриптин. Данный препарат эффективен в отношении как лекарственного паркинсонизма, так и других побочных эффектов антипсихотиков (эндокринные расстройства). Основной недостаток - прямой фармакологический антагонизм с антипсихотиками, в силу чего коррекция побочных эффектов достигается ценой высокого риска обострения симптомов психоза.

4. Бета-адреноблокатор пропранолол. Препарат достаточно безопасен, но эффективен в отношении только двух симптомов лекарственного паркинсонизма - акатизии и тремора.

5. Ноотропные средства. Данные препараты безопасны, но неэффективны в отношении острых форм лекарственного паркинсонизма и малоэффективны в отношении хронических. Эффект развивается в среднем к третьей неделе терапии, что затрудняет применение данных препаратов в реальной клинической практике.

Таким образом, несмотря на высокую актуальность проблемы индуцированного нейролептиками лекарственного паркинсонизма удовлетворительных (эффективных и безопасных) способов его коррекции до настоящего времени не существует.

Цель изобретения - повышение эффективности и безопасности коррекции лекарственного паркинсонизма путем включения в схему лечения тизанидина.

Технический результат достигается тем, что при появлении у больного на фоне терапии антипсихотическим лекарственным препаратом первого или второго поколения симптомов лекарственного паркинсонизма в виде мышечной ригидности, тремора, торсионной дистонии, акатизии, тасикинезии ему назначают центральный миорелаксант тизанидин в дозе 2-12 мг/сут в 1-3 приема на неопределенно долгое время, не снижая дозу антипсихотического лекарственного препарата.

Таким образом, использование тизанидина по новому назначению позволяет получить следующие эффекты: отсутствие риска обострения психоза, формирования лекарственной зависимости, когнитивной токсичности; высокая безопасность препарата (основной побочный эффект в условиях передозировки - избыточная миорелаксация; высшая суточная доза до 36 мг).

А) Клинический пример. Больной М.Х.К., 45 лет, на протяжении многих лет наблюдается в Воронежском областном клиническом психоневрологическом диспансере по поводу параноидной шизофрении. В анамнезе - ЗЧМТ средней тяжести. Получал рисперидон 4 мг/сут, на фоне чего наблюдались выраженные симптомы лекарственного паркинсонизма в виде мышечной ригидности, тремора кистей по типу «счета монет», тремора подбородка, затруднения ходьбы, самообслуживания, затрудненного засыпания с укорочением длительности ночного сна до 6-7 часов. К рисперидону был присоединен тригексифенидил в дозе 4 мг/сут. На фоне приема тригексифенидила в течение первых 15 дней отмечалось исчезновение тремора, уменьшение мышечной ригидности. В то же время наблюдались выраженные побочные эффекты: усиление бессонницы с укорочением ночного сна до 4-5 часов, что потребовало присоединения к терапии клозапина в дозе 25 мг внутрь на ночь, сухость во рту, двигательное возбуждение, раздражительность, запор. Начиная с 15 дня коррекции экстрапирамидных расстройств тригексифенидилом, больной отметил усиление мышечной ригидности, появление легкого тремора кистей и подбородка, стал просить об увеличении дозы корректора, при этом доза рисперидона по-прежнему составляла 4 мг/сут, описанные побочные эффекты (возбуждение, раздражительность, сухость во рту, запор) сохранялись. На 30-й день терапии тригексифенидил был отменен, назначен тизанидин в дозе 4 мг/сут на ночь. Уже после разового приема 4 мг тизанидина нормализовался сон, значительно уменьшилась мышечная скованность, прошел тремор. В течение последующих 3 дней терапии у больного отмечалось затрудненное пробуждение, выраженная сонливость в дневное время, общая слабость, нестойкая гипотония (АД 100\60 мм рт.ст. в вечерние часы). В связи с таким состоянием был отменен клозапин, после чего указанные нежелательные явления прекратились, нормализовались цифры АД (в течение суток АД не ниже 110\70 мм рт.ст.), ночной сон не нарушался. На фоне приема тизанидина в дозе 4 мг/сут в течение 2 месяцев экстрапирамидные расстройства у больного отсутствовали, ночной сон был достаточным, значения АД оставались в пределах нормы, отсутствовали возбуждение и раздражительность. Из нежелательных явлений отмечалась незначительная общая слабость в утренние часы. Необходимости в повышении дозы тизанидина в связи с возвратом экстрапирамидных расстройств не возникало.

Всего было обследовано 30 больных шизофренией в возрасте 18-45 лет без анамнестических данных о наличии органического поражения ЦНС, злоупотреблении алкоголем или другими психоактивными веществами, находившихся в состоянии ремиссии с преобладанием негативной симптоматики (астения, апатия, формальные расстройства мышления), получавших поддерживающее лечение антипсихотическими препаратами первого и второго поколений в участковой психиатрической службе ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» и имевших симптомы лекарственного паркинсонизма (тремор, мышечная ригидность, акатизия, торсионная дистония), развившиеся на фоне терапии данными антипсихотиками. У всех больных определялись показатели исходного уровня выраженности экстрапирамидных расстройств (Д0) с использованием стандартизированной оценочной шкалы ESRS (Extrapyramidal Symptoms Rating Scale), после чего больным с четными номерами амбулаторных карт назначался тизанидин в дозе 2-8 мг/сут в 1-4 приема, а больным с нечетными номерами амбулаторных карт - тригексифенидил в дозе 2-8 мг/сут в 1-3 приема. Суточные дозы препаратов для коррекции экстрапирамидных расстройств и кратность их приема индивидуально подбирались в начале исследования исходя из тяжести экстрапирамидных расстройств и ее динамики в течение суток. В дальнейшем как дозы антипсихотических препаратов, так и дозы и режим дозирования препаратов для коррекции экстрапирамидных расстройств оставались постоянными до завершения исследования. Не допускалась сопутствующая терапия бензодиазепинами, пропранололом, агонистами Д2-рецепторов дофамина, ноотропными средствами, антидепрессантами и нормотиимиками, а при возникновении показаний к такой терапии больные исключались из исследования. Длительность наблюдения за больными составила 2 месяца. Повторная оценка выраженности экстрапирамидных расстройств проводилась на 15, 30 и 60 дни терапии (Д15, Д30, Д60). Кроме того, регистрировались побочные эффекты, под которыми понимались любые ухудшения психического и соматического состояния больных на фоне применения изучаемых способов коррекции экстрапирамидных расстройств. Исследование завершили 29 больных (1 пациент был исключен из группы, получавшей тригексифенидил, в связи с обострением психотической симптоматики, потребовавшим увеличения дозы антипсихотика), 14 человек получали тригексифенидил, 15 человек - тизанидин.

Результаты исследования отражены в таблице.

Таблица Сравнительная эффективность коррекции экстрапирамидных расстройств и выраженности побочных действий корректоров при использовании общепринятого способа (прием внутрь тригексифенидила) и предлагаемого способа (прием внутрь тизанидина)   Тригексифенидил 2-8 мг/сут (общепринятый способ) Тизанидин 2-8 мг/сут (предлагаемый способ) До лечения (Д0) Д15 Д30 Д60 До лечения (Д0) Д15 Д30 Д60 Общий балл шкалы ESRS 60,14±1,32 38,1±1,17* 37,7±1,06* 37,6±1,14* 60,67±1,28 37,8±1,23* 38,2±1,31* 45,2±1,40*# Количество больных с побочными эффектами терапии 12 (85,7%) 7 (46,7%) Спектр побочных эффектов (в порядке убывания частоты) Бессонница, возбуждение, раздражительность, запор, сухость во рту, обострение психотической симптоматики Сонливость, общая слабость, умеренная артериальная гипотония (АД до 100\60 мм рт.ст.) * - достоверные различия с Д0 (р<0,05); # - достоверные различия с Д30 (р<0,05)

Из приведенных в таблице данных видно, что использование тизанидина в качестве корректора лекарственного паркинсонизма эффективно устраняет экстрапирамидные расстройства, его эффект более стабилен в сравнении с холинолитиками центрального действия, отсутствует тенденция к нарастанию тяжести экстрапирамидной симптоматики, начиная с тридцатого дня применения, как при общепринятом способе коррекции лекарственного паркинсонизма. Кроме того, при предлагаемом способе частота побочных эффектов более чем в 2 раза ниже, чем при общепринятом, а профиль побочных эффектов имеет более благоприятный характер - они не связаны с ухудшением психического состояния больных и обострением симптоматики психоза.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. - М.: Медицина, 1974 - 470 с.

2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. - 2-е изд., переработ. и дополн. - М.: Медицина, 1988 - 528 с.

3. Арана Г.В., Розенбаум Дж.Ф. Фармакотерапия психических расстройств.- М.: Бином, 2004 - 420 с.

4. Вовин Р.Я. О клинических эффектах нейролептиков - Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С.Корсакова - 1984 - №3. - С.413-418.

5. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., Равилов Р.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии.- Социальная и клиническая психиатрия. - 1997 - №1. - С.76-80.

6. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. - М.: Вузовская книга, 2000. - 208 с.

7. Чернов Ю.Н., Ширяев О.Ю., Батищева Г.А. с соавт. Неблагоприятные реакции, возникающие при использовании психотропных средств, и их фармакологическая коррекция. Учебное пособие с грифом УМО ВУЗов России. - Воронеж: ВГМА, 2002 - 116 с.

8. W.J.Broekema, I.W.Groot, P.N.Harten. Simultaneous prescribing of atypical antipsychotics, conventional antipsychotics and anticholinergics-a European study. Pharm World Sci. 2007, June; 29(3): 126-130.

9. В.J.Havaki-Kontaxaki, V.P.Kontaxakis, М.М.Margariti. Treatment of severe neuroleptic-induced tardive torticollis. Ann Gen Hosp Psychiatry. 2003; 2: 9.

10. P.E.Lee, S.S.Gill, S.E.Bronskill. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. Brit Med Journ., 2004, July 10; 329 (7457).

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может использоваться для коррекции лекарственного паркинсонизма в виде мышечной ригидности, тремора, торсионной дистонии и/или акатизии. Для этого используют центральный миорелаксант тизанидин. Препарат вводят в суточной дозе 2-12 мг в 1-3 приема. Изобретение позволяет, не снижая дозы антипсихотического лекарственного препарата, эффективно корректировать проявления лекарственного паркинсонизма без риска обострения психоза, формирования лекарственной зависимости и когнитивной токсичности. 1 табл.

Способ коррекции лекарственного паркинсонизма в виде мышечной ригидности, тремора, торсионной дистонии и/или акатизии, отличающийся тем, что используют центральный миорелаксант тизанидин в суточной дозе 2-12 мг в 1-3 приема.