СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННЫМИ ЭКСТРАПИРАМИДНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/553 A61K31/5377 A61K31/5415 A61K31/407 A61K31/496 A61K31/495 A61K31/4985 A61K31/4468 A61P25/18 G01N33/53 C12Q1/6827 C12Q1/6837 C12Q1/6858 C12Q1/6874 G16B20/20 

Изобретение относится к области психиатрии и смежных специальностей (неврологии и клинической фармакологии) и может быть использовано для коррекции антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств пациентов с психическими расстройствами, в том числе шизофренией.

Для лечения психических расстройств, включая шизофрению, как правило, используют лекарственные средства - антипсихотики.

Антипсихотик-индуцированные экстрапирамидные расстройства -нежелательные реакции со стороны экстрапирамидной системы, которые характеризуются возникновением двигательных нарушений в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей головного мозга на фоне приема антипсихотиков.

Выделяют такие антипсихотик-индуцированные экстрапирамидные расстройства, как антипсихотик-индуцированный паркинсонизм, антипсихотик-индуцированная акатизия, антипсихотик-индуцированная тардивная дискинезия.

Несмотря на генерацию новых антипсихотиков, проблема антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций не решена до настоящего времени, а накопленный опыт по целенаправленной профилактике антипсихотик-индуцированнных нежелательных реакций позволяет утверждать, что большую их часть можно предотвратить или значительно уменьшить их последствия.

Способы, относящиеся к диагностике антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, предполагают применение шкал и опросников, оценивающих характер и тяжесть антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств (паркинсонизм, тардивную дискинезию, акатизию и Др.)? однако они обладают низкой чувствительностью на ранних стадиях развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств и не применимы для прогнозирования этого осложнения психофармакотерапии.

Данная проблема приводит к: снижению качества жизни пациентов; снижению приверженности пациентов с психическими расстройствами к хронической терапии антипсихотиками; развитию псевдорезистентности психических расстройств к назначенным антипсихотикам; прогрессированию заболевания; необходимости дополнительного назначения лекарственных средств для лечения антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств (корректоров).

Изучение механизмов развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств зависит от следующих факторов риска нежелательных реакций хронической (длительной) психофармакотерапии:

- от модифицируемых (выбор антипсихотика, его дозы, режима дозирования, учет коморбидных состояний и др.) факторов;

- от немодифицируемых (пол, возраст пациентов, генетическая предрасположенность) факторов.

Изучение генетической предрасположенности к развитию антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, (паркинсонизма, тардивной дискинезии, акатизии), основано на проведении ассоциативных генетических исследований и полногеномных исследований однонуклеотидных вариантов и полиморфизмов кандидатных генов, участвующих в метаболизме, транспорте, кумуляции, экскреции антипсихотиков и их активных метаболитов.

Известен способ выявления, прогнозирования и наблюдения за лечением идиопатических экстрапирамидных расстройств посредством использования генетической панели диагностики болезни Паркинсона на основе метода микрочипа (см. патентную заявку US 20070281299, МПК C12Q 1/68, G01N 33/49, G01N 33/563, 2007).

Данная разработка включает «Диагностический тест на болезнь Паркинсона» (Diagnostic Test For Parkinson's Disease) и относится к молекулярным маркерам для обнаружения, прогнозирования и последующего наблюдения за болезнью Паркинсона.

Молекулярные маркеры представляют собой один или несколько генов с измененным паттерном экспрессии или продукты их генов (РНК или белок). Гены, экспрессия которых повышена или понижена у пациентов с болезнью Паркинсона, являются инструментами для ранней диагностики, мониторинга прогрессирования заболевания и могут служить мишенями для скрининга новых средств лечения болезни Паркинсона.

Исследование проводят по аллельным вариантам в 142 генах, Заключение предоставляют в виде подробной таблицы с рекомендациями по назначению лекарственных средств для конкретного пациента.

Недостатками данного способа являются:

- отсутствие возможности диагностики мультифакторных экстрапирамидных расстройств, в том числе лекарственно-индуцированных;

- отсутствие возможности применения этой генетической панели для прогнозирования риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств;

- отсутствие в данной панели основных генов-кандидатов развития антипсихотик-индуцированного экстрапирамидного синдрома, таких как генов дофаминергической системы, серотонинергической системы, генов метаболизма и транспорта антипсихотиков генов дофаминергической системы, серотонинергической системы, генов метаболизма и транспорта антипсихотиков.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является способ и композиции для диагностики, прогнозирования и лечения неврологических состояний, включающий секвенирование и метод микрочипа (см. патент US 11008614, МПК С12Q1/6874, С12Q1/6883, G01N33/68, 2021).

В данном изобретении представлены методы и материалы, относящиеся к генетическим вариациям неврологических расстройств, например, способ использования генетических вариаций для оценки предрасположенности к развитию болезни Паркинсона.

Исследование проводят по аллельным вариантам в 137 генах.

Заключение предоставляют в виде подробной таблицы с рекомендациями по назначению лекарственных средств для конкретного пациента с идиопатическими экстрапирамидными расстройствами (болезнь Паркинсона и его идиопатическими фенокопиями).

Недостатками данного способа являются:

- отсутствие возможности диагностики антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств;

- отсутствие в данной панели кандидатных генов риска развития антипсихотик-индуцированного экстрапирамидного синдрома, в том числе генов дофаминергической, серотонинергической систем, генов участвующих в метаболизме и транспорте антипсихотиков.

Технический результат заявляемого решения заключается в повышении эффективности выбора тактики лечения пациентов с антипсихотик-индуцированными экстрапирамидными расстройствами путем создания до начала терапии персонализированной стратегии выбора антипсихотика, схемы его дозирования, темпов наращивания дозы и возможность комбинации с другими антипсихотиками первой и новых генераций.

Для достижения указанного технического результата в способе выбора тактики лечения пациентов с антипсихотик-индуцированными экстрапирамидными расстройствами, характеризующемся тем, что осуществляют фармакогенетическое тестирование посредством микрочипов, при этом определяют особенности генотипа пациентов, и при выявлении гомозигот GG по нефункциональной дупликации варианта rs 1799732 (4750dup) гена DRD2, гомозигот ТТ по низкофункциональной аллели Т варианта rs 1045642 гена АВСВ1 и гомозигот АА по минорной аллели А варианта CYP2D6*4 (rs3 892097) гена CYP2D6 определяют фенотип антипсихотик-индуцированного паркинсонизма, при выявлении гомозигот ТТ по мажорной аллели Т однонуклеотидного варианта rs6275 (67525Т>С) гена DRD2 и гомозигот ТТ по минорной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs 10264272 C>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик- индуцированной тардивной дискинезии, при выявлении гомозигот СС по минорной аллели С однонуклеотидного варианта rs 1800498 (59414Т>С) гена DRD2, гомозигот ТТ по низкофункциональной аллели Т варианта rs 1128503 гена АВСВ1 и гомозигот ТТ по минорной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs 10264272 C>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик - индуцированной акатизии и, в соответствии с фенотипом пациента осуществляют выбор тактики лечения на основе замены применяемого антипсихотика на типичный антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из локсапина, молиндона, перфеназина, трифлуоперазина, тиоридазина, азенапина, луразидона, брекспипразола, зипрасидона, карипразина, луматеперона, пимавансерина.

Также, согласно изобретению, стартовая и целевая доза выбранного антипсихотика должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой.

Заявляемый способ решает задачу оценки кумулятивного риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств (паркинсонизма, акатизии, тардивной дискинезии) за счет ассоциаций однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов кандидатных генов рецепторов белков мишеней действия антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций, белков транспортеров и изофрементов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме антипсихотиков в печени.

Использование для фармакогенетического тестирования только одного или двух однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов-кандидатов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, расположенных только в кодирующей части гена, что возможно в результате ПЦР-диагностики или полноэкзомного секвенирования, не дает полной картины о кумулятивном риске предрасположенности к развитию антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств.

Заявляемый способ позволяет осуществлять оценку кумулятивного межиндивидуального риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств на основании фармакогенетического тестирования посредством микрочипов с помощью новой фармакогенетической панели «Экстрапирамидные расстройства EPD, антипсихотик АР, фармакогентический тест PGx или EPDAP-PGx».

Экспериментально установлено следующее.

В перечень экстрапирамидных расстройств EPD входят: антипсихотик- индуцированный паркинсонизм, антипсихотик-индуцированная тардивная дискинезия, антипсихотик-индуцированная акатизия.

В таблице 1 «Персонализированная (генетическая) оценка риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств» на представлены ведущие гены-кандидаты нейронов-мишеней:

- дофаминергической системы (DRD1, DRD2, DRD3, СОМТ);

- серотонинергической системы (HTR2A, HTR2C);

- глутаматергической системы (GRIN2A, ERBB4);

- окислительного стресса (PIP5K2A, SOD2, NQO1);

- системы воспаления и иммунного ответа (LSMAP);

- системы канабиоидных рецепторов (CNR1);

- системы калиевых каналов (DPP6);

- транспортной системы (SOD2, RGS9, NR4A1, GFRA2 VMAT2/SLC18A2, SCL6A11);

- системы цинка (ZFPM2);

- других систем (ARRB2, HSPG2, DISCI, ABL1).

Представленные гены являются кандидатными генами риска развития трех фенотипов антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, включая: антипсихотик-индуцированный паркинсонизм, антипсихотик-индуцированную тардивную дискинезию, антипсихотик- индуцированную акатизию.

По результатам тестирования получают список антипсихотиков, разделенный на три категории: антипсихотики, имеющие высокий, средний и низкий риск развития антипсихотик-индуцированного экстрапирамидного расстройства.

В таблице 2 представлены данные «Рутинная (негенетическая) оценка риска антипсихотик-индуцированного паркинсонизма».

В таблице 3 представлены данные «Рутинная (негенетическая) оценка риска антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии».

В таблице 4 представлены данные «Рутинная (негенетическая) оценка риска антипсихотик-индуцированной акатизии».

В таблице 5 «Нефункциональные и низкофункциональные однонуклеотидные варианты/полиморфизмы кандидатных генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 печени, ассоциированные с риском развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств» представлены гены, ответственные за метаболизм антипсихотиков в печени: (CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5).

В таблице 6 «Низкофункциональные и нефункциональные варианты гена АВСВ1, кодирующего транспортный белок Р-гликопротеин (MDR1)» на представлен ген транспорта антипсихотиков (АВСВ1).

По результатам генетического тестирования вышеуказанных генов (таблицы 5 и 6) определяют:

- генотип и риск развития трех фенотипов антипсихотик - индуцированных экстрапирамидного синдрома у пациентов с психическими расстройствами;

- информацию о генетически детерминированном метаболизме и транспорте антипсихотиков, обладающих риском негативного влияния на экстрапирамидную систему головного мозга.

В таблице 7 представлены данные «Антипсихотики, транспортирующиеся с участием транспортного белка Р-гликопротеина (MDR1), кодируемого геном АВСВ1».

В таблице 8 представлены данные «Персонализированная (генетическая) оценка риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств в зависимости от транспорта антипсихотиков».

На основании таблиц 7 и 8 пациентов относят к следующим группам: медленные транспортеры, промежуточные транспортеры, распространенные транспортеры.

Также по результатам тестирования получают список антипсихотиков, имеющих высокий риск развития антипсихотик-индуцированного экстрапирамидного расстройства (паркинсонизма, тардивной дискинезии или акатизии) в зависимости от носительства низкофункциональных или нефункциональных аллелей генов-кандидатов, ответственных за метаболизм антипсихотиков, обладающих риском негативного влияния на экстрапирамидную систему головного мозга.

В таблице 9 представлены данные «Изоферменты цитохрома Р450 печени, участвующие в метаболизме антипсихотиков, имеющих риск развития экстрапирамидных расстройств».

Таким образом, пациентов можно разделить на 3 группы: медленные метаболизаторы, промежуточные метаболизаторы, распространенные метаболизаторы на основании таблицы 10 «Персонализированная (генетическая) оценка риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств в зависимости от их метаболизма антипсихотиков».

В зависимости от носительства однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов кандидатных генов выделяют 3 группы пациентов с психическими расстройствами: группа высокого риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, группа среднего риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств; группа низкого риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств.

В группу высокого риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств входят пациенты, гомозиготные носители низкофункциональной аллели кандидатных генов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, при комбинации медленный транспортер, медленный метаболизатор.

Пациентам группы высокого риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств желательно не применять или заменить назначенный антипсихотик, или должен быть осуществлён осторожный подбор дозы этого антипсихотика под контролем терапевтического лекарственного мониторинга уровня его активных метаболитов в крови.

Поскольку прижизненные исследования уровня антипсихотиков или их активных метаболитов в головном мозге технически затруднено и осуществляется только в условиях экспериментальных исследований.

При этом фенотипе стартовая и целевая доза этого антипсихотика должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

Пациент нуждается в динамическом клиническом наблюдении невролога для раннего (не реже раза в 1 месяц) лечения антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств и профилактическом назначении лекарственных средств (корректоров).

В группу среднего риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств входят пациенты, гетерозиготные носители низкофункциональной аллели кандидатных генов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, при комбинации промежуточный транспорте и промежуточный метаболизатор.

Пациентам группы среднего риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств должен быть осуществлён осторожный подбор дозы антипсихотика, а его разовая и суточная дозы должны быть меньше ориентировочно на 25% чем рекомендуемая средняя терапевтическая (согласно инструкции к лекарственному средству).

Пациент нуждается в динамическом клиническом наблюдении невролога для раннего (не реже раза в 3 месяца) лечения антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств и профилактическом назначении лекарственных средств (корректоров).

В группу низкого риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств входят пациенты, гомозиготные носители высокофункциональной аллели кандидатных генов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, при комбинации экстенсивный транспортер и экстенсивный метаболизатор.

У пациентов группы низкого риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств антипсихотики назначаются в средней терапевтической разовой и суточной дозах, согласно действующей инструкции к данному лекарственному средству.

Пациент нуждается в динамическом клиническом наблюдении невролога для раннего (не реже раза в 12 месяцев) лечения антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств и профилактическом назначении лекарственных средств (корректоров) только при наличии показаний.

Тактика врача-психиатра для коррекции состояния пациентов носителей однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов-кандидатов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств, должна основываться на кумулятивной оценке носительства по возможности большего числа ранее исследованных нефункциональных вариантов генов.

Такая кумулятивная оценка генетического риска межлекарственного терапевтического ответа целевых нейронов-мишеней на применение антипсихотиков 1 и новых генераций, изменения транспорта и метаболизма антипсихотиков значительно модифицирует и существенно улучшает существующую в настоящее время персонализированную стратегию хронической психофармакотерапии и объясняет важность разработки фармакогенетических панелей и их применения в реальной клинической психиатрической практике.

Из вышесказанного следует, что введенные отличительные признаки влияют на указанный технический результат, находятся с ним в причинно-следственной связи.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала проводят сбор биологического материала (венозная кровь или буккальный эпителий). Затем осуществляют генетический анализ образца.

При осуществлении данного способа производят оценку кумулятивного генетического риска посредством фармакогенетиечского тестирования (новой фармакогенетической панели «EPDAP-PGx», предназначенной для технологии микрочипов), то есть проводят мультигенный многовариантный генетический тест.

При фармакогенетическом тестировании выявляют однонуклеотидные варианты/полиморфизмы кандидатных генов для оценки кумулятивного риска антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств (паркинсонизма, акатизии, тардивной дискинезии) у пациентов с расстройствами шизофренического спектра.

При этом используют микрочипы (microarray-technology), позволяющие выявлять одномоментно несколько тысяч различных однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов кандидатных генов.

При фармакогенетическом тестировании определяют особенности генотипа пациентов, а именно:

- при выявлении гомозигот GG по нефункциональной дупликации варианта rs 1799732 (4750dup) гена DRD2, гомозигот ТТ по низкофункциональной аллели Т варианта rs 1045642 гена АВСВ1 и гомозигот АА по минорной аллели А варианта CYP2D6*4 (rs3892097) гена CYP2D6 определяют фенотип антипсихотик-индуцированного паркинсонизма;

- при выявлении гомозигот ТТ по мажорной аллели Т однонуклеотидного варианта rs6275 (67525Т>С) гена DRD2 и гомозигот ТТ по минорной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs 10264272 С>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии;

- при выявлении гомозигот СС по минорной аллели С однонуклеотидного варианта rs1800498 (59414Т>С) гена DRD2, гомозигот ТТ по низкофункциональной аллели Т варианта rs1128503 гена АВСВ1 и гомозигот ТТ по минорной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs10264272 ОТ) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик-индуцированной акатизии.

Далее в соответствии с фенотипом пациента осуществляют выбор тактики лечения на основе замены применяемого антипсихотика на типичный антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из локсапина, молиндона, перфеназина, трифлуоперазина, тиоридазина, азенапина, луразидона, брекспипразола, зипрасидона, карипразина, луматеперона, пимавансерина.

При этом стартовая и целевая доза выбранного антипсихотика должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой

Таким образом, данный способ кумулятивно (комплексно) оценивает вклад широкого круга нефункциональных и низкофункциональных однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов вышеперечисленных генов-кандидатов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств (паркинсонизма, акатизии, тардивной дискинезии).

Лечащему врачу-психиатру предоставляется уже проанализированная клиническим фармакологом информация по результатам фармакогенетического тестирования. Заключение содержит список антипсихотиков, разделенный на 4 категории: «использовать по назначению»; «использовать с осторожностью»; «использовать с повышенной осторожностью и с более частым терапевтическим лекарственным мониторингом»; «не использовать».

Лечащий врач (психиатр) может обсудить с пациентом и консультантом-неврологом результаты выбора антипсихотика или коррекции его дозы, а также необходимость и сроки проведения терапевтического лекарственного мониторинга уровня принимаемого антипсихотика в сыворотке крови при следующем посещении лечащего врача (психиатра), а также необходимость и сроки посещения консультанта-невролога для оценки функций экстрапирамидной системы.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Пациент К., 30 лет, с впервые выявленным психотическим эпизодом поступил на стационарное лечение.

Мужчине был назначен галоперидол в стартовой дозе, на фоне которого возникли нежелательные реакции в виде острого антипсихотик-индуцированного паркинсонизма.

Было решено провести сбор биологического материала для осуществления генетического анализа образца.

Проведена оценка однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов- кандидатов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств.

Данные исследования представлены в таблице 11.

Было обнаружено, что пациент является гомозигонтым носителем нефункциональной дупликации варианта rs 1799732 (4750dup) гена DRD2, кодирующего дофаминовый рецептов D2, экспрессирующийся в экстрапирамидной системе головного мозга (базальных ганглиях). Таким образом, на фоне приема типичных антипсихотиков, в частности, галоперидола пациенты гомозиготные носители 4750dup (rs 1799732) гена DRD2 имеют высокий риск развития антипсихотик-индуцированного паркинсонизма на фоне применения стартовых и среднетерапевтических доз антипсихотиков в первой (галоперидола, пимозида, флуфеназина, локсапина, молиндона, перфеназина, триуфлоперазина, хлорпромазина) и новых генераций (луразидона, оланзапина, палиперидона, рисперидона).

В тоже время было выявлено, что пациент также является гетерозиготный носитель низкофункциональной аллели Т варианта rs 1045642 гена АВСВ1, кодирующего активность Р-гликопротеина.

А также пациент гетерозиготный носитель низкофункциональной аллели А варианта CYP2D6*4 (rs3892097) гена CYP2D6, кодирующего активность изофермента 2D6 цитохрома Р450 печени.

Проведено фармакогенетическое тестирование, при котором установлено:

1. Функциональная активность (аффинность) дофаминовых рецепторов D2 типа в экстрапирамидной системе (отвечающих за терапевтических ответ следующих антипсихотиков: галоперидола, пимозида, флуфеназина, локсапина, молиндона, перфеназина, триуфлоперазина, хлорпромазина луразидона, оланзапина, палиперидона, рисперидона) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство нефункциональной дупликации варианта rs 1799732 гена DRD2, кодирующего дофаминовые рецепторы D2 типа).

2. Функциональная активность белка АТФ-связывающего кассетного транспортера (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульпирид, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин) умеренно снижена (обнаружено: гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs 1045642 гена АВСВ1, кодирующего активность Р-гликопротеина, пациент является промежуточным транспортером).

3. Функциональная активность изофермента CYP2D6 цитохрома печени Р450 (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: азенапин, алимемазин, арипипразол, брексипипразол, галоперидол, зуклопентиксол, илоперидон, карипразин, кветиапин, клозапин, левомепромазин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, пероспирон, перфеназин, пипотиазин, промазин, прохлорперазин, ремоксиприд, рисперидон, сертиндол, тиоридазин, трифлоуперазин, флупентиксол, флуфеназин, хлорпромазин) умеренно снижена (обнаружено: гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели А варианта CYP2D6*4 (rs3892097) гена CYP2D6, кодирующего активность изофермента 2D6 цитохрома Р450 печени , пациент является промежуточным метаболизатором). Таким образом, рекомендовано:

Смена применяемого антипсихотика (галоперидола) на типичный антипсихотик со средним риском развития антипсихотик-индуцированного паркинсонизма (локсапин, молиндон, перфеназин) или низким риском (тиоридазин) или на атипичный антипсихотик со средним уровнем (луразидон) или с низким риском (азенапин, брекспипразол, зипрасидон, илоперидон, карипразин, луматеперон, пимавансерин).

Стартовая и целевая доза этих антипсихотиков должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

Раннее назначение препаратов корректоров с профилактической целью (бепириден, тригексифенидил, бензотропин, проциклидин).

Динамическая неврологическая оценка функций экстрапирамидной системы (консультация невролога 1 раз в месяц).

Противопоказано дополнительное назначение лекарственных средств (антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков), которые метаболизируются с участием изофермента CYP2D6 и транспортируются с участием Р-гликопротеина при показаниях к политерапии.

Пример 2.

На стационарное лечение поступила пациентка М. 55 лет с обострением психотического эпизода ввиду самостоятельной отмены оланзапина. Пациентка болеет шизофренией 27 лет.

По словам М., на фоне длительного приема оланзапина (на протяжении 1 года), у нее появились непроизвольные движения в языке и нижней челюсти. Также в анамнезе при подборе этого лекарственного препарата, у пациентки впервые в жизни регистрировались эпизоды острой дискинезии в виде непроизвольных аномальных движений языка и жевательных мышц. В психиатрическом стационаре были назначены антипсихотик рисперидон 4 мг в сутки и корректор антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств циклодол 2 мг.

Спустя 4 недели острый психотический эпизод купировался, дискинезия языка и нижней челюсти сохранялась. Доза циклодола была увеличена до 4 мг в сутки.

Через неделю положительной динамики в виде регресса антипсихотик-индуцированной дискинезии не наблюдалось. Дозу циклодола подняли до 6 мг в сутки. Через неделю состояние пациентки было стабильно, наличие подострой дискинезии ухудшало качество жизни пациентки.

Было решено провести сбор биологического материала для осуществления генетического анализа образца.

Проведена оценка однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов- кандидатов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств.

Данные исследования представлены в таблице 12.

По результатам тестирования пациентка оказалась гомозиготной носительницей низкофункциональной аллели С однонуклеотидного варианта rs6275 (67525Т>С) гена DRD2, кодирующего дофаминовый рецептор D2, экспрессирующийся в экстрапирамидной системе головного мозга (базальных ганглиях). Таким образом, на фоне приема типичных антипсихотиков, в частности, рисперидона пациенты гомозиготные носители низкофункциональной аллели Т варианта rs6275 (67525Т>С) гена DRD2, имеют высокий риск развития антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии на фоне применения стартовых и среднетерапевтических доз антипсихотиков в первой (галоперидола, пимозида, тиотиксена, флуфеназина, локсапина, молиндона, перфеназина, триуфлоперазина, хлорпромазина) и новых генераций (азенапина, арипипразола, брекпипразола, зипрасидона, луразидона, карипразина, оланзапина, палиперидона, рисперидона).

А также пациентка гомозиготная носительница низкофункциональной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs10264272 ОТ) гена CYP3A5, кодирующего активность изофермента 3А5 цитохрома Р450 печени.

Проведено фармакогенетическое тестирование, при котором установлено:

1. Функциональная активность (аффинность) дофаминовых рецепторов D2 типа в экстрапирамидной системе (отвечающих за терапевтических ответ следующих антипсихотиков: галоперидола, пимозида, флуфеназина, локсапина, молиндона, перфеназина, триуфлоперазина, хлорпромазина луразидона, оланзапина, палиперидона, рисперидона) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство мажорной аллели Т варианта rs6275 гена DRD2, кодирующего дофаминовые рецепторы D2 типа).

2. Функциональная активность изофермента цитохрома печени Р450 (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: арипипразол, илоперидон, кветиапин, клозапин, оланзапин, палиперидон, пимозид, рисперидон) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs 10264272 ОТ) гена CYP3A5, кодирующего активность изофермента ЗА5 цитохрома Р450 печени, пациентка является медленным метаболизатором).

Таким образом, рекомендовано:

Смена применяемого антипсихотика (рисперидона) на типичный антипсихотик со средним риском развития антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии (локсапин, молиндон, перфеназин, трифлуоперазин) или на типичный антипсихотик с низким уровнем развития антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии (тиоридазин). Также возможна смена на атипичный антипсихотик со средним уровнем развития антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии (азенапин, луразидон) или на атипичный антипсихотик с низким риском развития (брекспипразол, зипрасидон, карипразин, луматеперон, пимавансерин)

Стартовая и целевая доза этих антипсихотиков должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

Раннее назначение препаратов корректоров с профилактической целью (тетрабиназин, клоназепам, амантадин).

Динамическая неврологическая оценка функций экстрапирамидной системы (консультация невролога 1 раз в месяц).

Противопоказано дополнительное назначение лекарственных средств (антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков), которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A5.

Пример 3.

У пациента С, 34 года, с шизофренией после смены клозапина на рисперидон развилась острая антипсихотик-индуцированная акатизия в обеих ногах. Пациенту был назначен бепериден в качестве корректора. Несмотря на увеличение дозы корректора, симптомы антипсихотик-индуцированной акатизии сохранялись. Пациента перевели на оланзапин, на фоне которого отмечался регресс антипсихотик-индуцированной акатизии. После стабилизации этой неврологической нежелательной реакции дозу оланзапина подняли, однако симптомы антипсихотик-индуцированной акатизии вновь возобновились.

Было решено провести сбор биологического материала для осуществления генетического анализа образца.

Проведена оценка однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов- кандидатов риска развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств.

Данные исследования представлены в таблице 13.

По результатам тестирования пациент оказался гомозиготным носителем низкофункциональной аллели Т однонуклеотидного варианта rs1800498 (59414Т>С) гена DRD2, кодирующего дофаминовый рецептор D3, экспрессирующийся в экстрапирамидной системе головного мозга (базальных ганглиях). Таким образом, на фоне приема типичных антипсихотиков, в частности, оланзапина пациенты гомозиготные носители низкофункциональной аллели Т варианта rs 1800498 (59414Т>С) гена DRD2 имеют высокий риск развития антипсихотик-индуцированной акатизии на фоне применения стартовых и среднетерапевтических доз антипсихотиков первой генерации (галоперидола, пимозида, тиотиксена, флуфеназина).

В то же время было выявлено, что пациент также является гомозиготный носитель низкофункциональной аллели Т варианта rs1128503 гена АВСВ1, кодирующего активность Р-гликопротеина.

А также пациент был гомозиготным носителем низкофункциональной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs 10264272 С>Т) гена CYP3A5, кодирующего активность изофермента ЗА5 цитохрома Р450 печени.

Проведено фармакогенетическое тестирование, при котором установлено:

1. Функциональная активность (аффинность) дофаминовых рецепторов D3 типа в экстрапирамидной системе (отвечающих за терапевтических ответ следующих антипсихотиков: галоперидола, пимозида, тиотиксена, флуфеназина) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство мажорной аллели Т варианта rs 1800498 гена DRD2, кодирующего дофаминовые рецепторы D2 типа).

2. Функциональная активность белка АТФ-связывающего кассетного транспортера (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульпирид, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs 1128503 гена АВСВ1, кодирующего активность Р-гликопротеина, пациент является медленным транспортером).

3. Функциональная активность изофермента цитохрома печени Р450 (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: арипипразол, илоперидон, кветиапин, клозапин, оланзапин, палиперидон, пимозид, рисперидон) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs 10264272 ОТ) гена CYP3A5, кодирующего активность изофермента 3А5 цитохрома Р450 печени, пациент является медленным метаболизатором. Таким образом, рекомендовано:

Смена применяемого антипсихотика (оланзапина) на типичный антипсихотик со средним риском развития антипсихотик-индуцированной акатизии (локсапин, молиндон, перфеназин) или на типичный антипсихотик с низким уровнем развития антипсихотик-индуцированной акатизии (тиоридазин). Также возможна смена на атипичный антипсихотик со средним уровнем развития антипсихотик-индуцированной акатизии (азенапин, брекспипразол, зипрасидон, луразидон, карипразин) или на атипичный антипсихотик с низким риском развития (луматеперон, пимавансерин).

Стартовая и целевая доза этих антипсихотиков должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству). Раннее назначение препаратов корректоров с профилактической целью (пропранолол, бензотропин, лоразепам). Динамическая неврологическая оценка функций экстрапирамидной системы (консультация невролога 1 раз в месяц).

Противопоказано дополнительное назначение лекарственных средств (антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков), которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A5 и транспортируются с участием Р-гликопротеина при показаниям при политерапии.

Заявляемый способ позволяет оценить кумулятивный риск развития антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств (паркинсонизма, акатизии, тардивной дискинезии) и исключить осложнения психофармакотерапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, неврологии и клинической фармакологии, и может быть использовано для выбора тактики лечения пациентов с антипсихотик-индуцированными экстрапирамидными расстройствами. Определяют особенности генотипа пациентов посредством микрочипов. При выявлении гомозигот GG варианта rs1799732 (4750dup) гена DRD2, гомозигот ТТ варианта rs1045642 гена АВСВ1 и гомозигот АА варианта CYP2D6*4 (rs3892097) гена CYP2D6 определяют фенотип антипсихотик-индуцированного паркинсонизма. При выявлении гомозигот ТТ варианта rs6275 (67525 Т>С) гена DRD2 и гомозигот ТТ варианта CYP3A5*6 (rs10264272 C>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии. При выявлении гомозигот СС варианта rs1800498 (59414 Т>С) гена DRD2, гомозигот ТТ варианта rs1128503 гена АВСВ1 и гомозигот ТТ варианта CYP3A5*6 (rs10264272 C>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик-индуцированной акатизии. В соответствии с фенотипом пациента осуществляют выбор тактики лечения на основе замены применяемого антипсихотика на типичный антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из локсапина, молиндона, перфеназина, трифлуоперазина, тиоридазина, азенапина, луразидона, брекспипразола, зипрасидона, карипразина, луматеперона, пимавансерина. Способ обеспечивает повышение эффективности выбора тактики лечения пациентов с антипсихотик-индуцированными экстрапирамидными расстройствами за счет персонализированного подхода на основе определения генотипа пациента. 1 з.п. ф-лы, 13 табл., 3 пр.

1. Способ выбора тактики лечения пациентов с антипсихотик-индуцированными экстрапирамидными расстройствами, характеризующийся тем, что осуществляют фармакогенетическое тестирование посредством микрочипов, при этом определяют особенности генотипа пациентов, и при выявлении гомозигот GG по нефункциональной дупликации варианта rs1799732 (4750dup) гена DRD2, гомозигот ТТ по низкофункциональной аллели Т варианта rs1045642 гена АВСВ1 и гомозигот АА по минорной аллели А варианта CYP2D6*4 (rs3892097) гена CYP2D6 определяют фенотип антипсихотик-индуцированного паркинсонизма, при выявлении гомозигот ТТ по мажорной аллели Т однонуклеотидного варианта rs6275 (67525 Т>С) гена DRD2 и гомозигот ТТ по минорной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs10264272 C>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии, при выявлении гомозигот СС по минорной аллели С однонуклеотидного варианта rs1800498 (59414 Т>С) гена DRD2, гомозигот ТТ по низкофункциональной аллели Т варианта rs1128503 гена АВСВ1 и гомозигот ТТ по минорной аллели Т варианта CYP3A5*6 (rs10264272 C>Т) гена CYP3A5 определяют фенотип антипсихотик-индуцированной акатизии и, в соответствии с фенотипом пациента осуществляют выбор тактики лечения на основе замены применяемого антипсихотика на типичный антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из локсапина, молиндона, перфеназина, трифлуоперазина, тиоридазина, азенапина, луразидона, брекспипразола, зипрасидона, карипразина, луматеперона, пимавансерина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стартовая и целевая доза выбранного антипсихотика должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой.