В последние годы было предпринято много попыток разработки галеновых составов, пригодных в качестве носителей с медленным высвобождением для доставки лекарственного средства. В большинстве случаев указанные носители для медленного высвобождения являются полимерами, полученными в основном из термопластичных смол, которые переходят в жидкое состояние или размягчаются при нагревании и снова затвердевают при охлаждении. Перед введением в организм указанные носители обычно формуют в требуемую форму в соответствии с областью применения, например форму хирургических зажимов, скоб или имплантатов. После введения указанные носители сохраняют свою форму.
Неожиданно было установлено, что только немногие из указанных систем медленного высвобождения являются коммерческими препаратами, например, Profact®, Zoladex® и Atridox®, что, по-видимому, указывает на то, что известные носители с медленным высвобождением проявляют нежелательные побочные действия, препятствующие их внедрению на практике.
При использовании устройств для доставки лекарственного средства его включают в полимерную композицию и придают указанному устройству форму вне организма. Затем указанный твердый имплантат обычно вводят в организм человека или животного через надрез. Определенные полимеры можно вводить инъекцией через шприц в виде жидкой композиции. Способные к биоразложению жидкие полимерные композиции, используемые в системах доставки лекарственного средства с медленным высвобождением, описаны, например, в патентах US 5702716 и US 4938763. Указанные полимерные композиции вводят в организм в жидком состоянии или, в другом варианте, в виде раствора, обычно через шприц. В организме композиция коагулирует или отверждается. Один тип полимерной композиции состоит из нереактивного термопластичного полимера или сополимера, растворимого в смешивающемся с водой растворителе. Указанный полимерный раствор вводят в организм, где полимер коагулирует или отверждается при рассеивании или диффузии растворителя в окружающую ткань организма.
Известно, что присутствие пластификатора в композиции с медленным высвобождением ускоряет высвобождение биологически активного соединения из полимера. Известные пластификаторы, используемые для ускорения доставки лекарственных средств из систем доставки с медленным высвобождением, описаны, например, в статье Juni К., Chem. Pharm. Bull., т.33, с.1609 (1985) и в патенте Wong и др., US 4127127. В то время как нерастворимые в воде жидкие пластификаторы используют для размягчения полимера или сополимера за счет увеличения коэффициента диффузии неионных лекарственных средств, но если целью является создание микропористой структуры полимерной композиции, используют водорастворимые пластификаторы, которые формируют указанную структуру за счет медленного вытекания из полимерной смолы под действием водной окружающей среды, таким образом получают композицию с повышенной проницаемостью для лекарственных средств.
Хотя известные жидкие полимерные композиции обладают преимуществами при их использовании в системах с медленным высвобождением лекарственного средства в медицине, скорости высвобождения таких композиций практически не контролируются и в основном являются слишком высокими. Обычно через несколько минут или часов после имплантации композиции наблюдается нежелательный максимум концентрации биологически активного агента в крови, а затем происходит медленное высвобождение биологически активного агента в определенный момент времени. Указанный максимум является потенциально опасным, поскольку может привести к передозировке и токсичности. Кроме того, сокращается общее время высвобождения эффективного количества лекарственных средств. В связи с этим существует необходимость в разработке жидкой полимерной композиции, обеспечивающей контролируемую доставку лекарственного средства в течение определенного, предпочтительно продолжительного периода времени.
Неожиданно было установлено, что характеристики высвобождения и биодеградации (биоразложения) полимерной системы с медленным высвобождением значительно улучшаются, если полимерная композиция не только является микропористой, но и включает твердую матрицу из термопластичного полимера и биологически активное соединение, а также значительный избыток третьего компонента, который служит не только в качестве растворителя для термопластичного полимера, но и действует также в качестве модифицирующего скорость агента, который контролирует скорость высвобождения биологически активного соединения. В данном контексте указанный третий компонент, тем не менее, называют растворителем.
В связи с этим настоящее изобретение прежде всего относится к композиции, предназначенной для формирования in situ твердого имплантата в организме при контактировании с жидкостями организма, причем указанная композиция пригодна для контролируемого высвобождения биологически активного соединения и включает фармацевтически приемлемый, способный к биоразложению термопластичный полимер, который нерастворим в водных средах или в жидкостях организма человека или животного, фармацевтически приемлемый, способный к биоразложению органический растворитель, который нерастворим в воде или, предпочтительно, плохо растворим в воде, а также биологически активный агент, причем указанная композиция характеризуется тем, что масса указанного органического растворителя превышает массу указанного термопластичного полимера.
В другом объекте предлагается соответственно усовершенствованная композиция для системы доставки лекарственного средства с медленным высвобождением, причем указанную композицию вводят в организм в жидкой форме.
В еще одном объекте предлагается соответствующая композиция, которая после введения в организм в жидком виде формирует твердую матрицу, обеспечивающую высвобождение лекарственного средства в течение требуемого периода времени.
В другом объекте предлагается соответствующая композиция, которая обеспечивает контроль количества и скорости доставки лекарственного средства в течение предпочтительно длительного периода времени.
В связи с этим настоящее изобретение относится к полимерной системе, к способу лечения с использованием полимерной системы и предшественника полимерной системы, в форме жидкой композиции.
Полимерная система по настоящему изобретению коагулирует in-situ с формированием твердой матрицы при введении жидкой композиции в водную среду организма, где она в значительной степени нерастворима, при этом органический растворитель постепенно диффундирует в окружающую жидкость организма. Процесс коагуляции влияет на скорость и контроль высвобождения и зависит от упомянутых ниже параметров и компонентов. Простая комбинация компонентов без прохождения стадии формирования жидкой композиции не позволяет получить совокупность свойств контролируемого высвобождения по настоящему изобретению.
Протекающие в значительной степени одновременно процессы диффузии и коагуляции создают микропористую структуру матрицы, которая, как полагают, обеспечивает контроль скорости и степени высвобождения лекарственного средства. В условиях по настоящему изобретению структура матрицы характеризуется ядром, содержащим поры большого размера, окруженным относительно непористой оболочкой со сверхмалыми порами. Образующаяся твердая матрица принимает в организме форму полости, в которую вводят композицию.
В ходе процесса коагуляции in-situ полимерной системы с формированием твердой матрицы скорость высвобождения биологически активного соединения обычно временно увеличивается, пока не завершится процесс коагуляции, что приводит к возрастанию исходной концентрации биологически активного агента в крови до максимальной величины, т.е. уровень исходной концентрации биологически активного агента в крови возрастает после введения. Указанное объясняется тем фактом, что упомянутая непористая оболочка, которая в значительной степени влияет на стабильно медленное высвобождение биологически активного агента, только начинает формироваться в начальной фазе процесса коагуляции, и, таким образом, непосредственно после введения полимерной системы в организм скорость высвобождения в первую очередь контролируется пористой структурой ядра жидкой полимерной системы, которое постепенно коагулирует. Указанный временный максимум скорости высвобождения вызывает кратковременное превышение дозы биологически активного соединения, что является нежелательным и в некоторых случаях опасным. Степень и продолжительность существования исходного максимума скорости высвобождения при введении зависит от концентрации биологически активного соединения в полимерной системе, вязкости указанной полимерной системы, а также концентрации и типа адъювантов.
Неожиданно было установлено, что замена в жидкой композиции вплоть до 10% растворителя на органический водорастворимый адъювант позволяет значительно снизить исходный максимум концентрации биологически активного агента в крови непосредственно после введения.
В связи с этим в другом объекте настоящего изобретения предлагается композиция, которая обеспечивает эффективное снижение исходного максимума скорости высвобождения непосредственно после введения жидкой полимерной системы в организм человека или животного, причем указанная композиция дополнительно включает органический водорастворимый адъювант.
Скорость и степень продолжительного высвобождения in-situ лекарственного средства из матрицы, т.е. после исходного максимума скорости высвобождения, можно контролировать при изменении параметров и условий по настоящему изобретению. Указанный контроль осуществляют за счет изменения:
а) типа и молекулярной массы полимера,
б) концентрации полимера,
в) водорастворимости органического растворителя,
г) концентрации органического растворителя,
д) концентрации биологически активного соединения,
е) формы биологически активного соединения,
ж) других адъювантов и
з) концентрации адъювантов, присутствующих в матрице.
Предпочтительно согласно настоящему изобретению скорость и степень высвобождения лекарственного средства контролируют при изменении органического растворителя и его концентрации, концентрации биологически активного соединения в присутствии или отсутствии других адъювантов и их концентрации.
Более предпочтительно, скорость и степень высвобождения лекарственного средства контролируют изменением органического растворителя в присутствии или отсутствии других адъювантов.
Наиболее предпочтительно, скорость и степень высвобождения лекарственного средства контролируют при изменении параметров и условий, приведенных в разделе Примеры.
Способ по настоящему изобретению основан на измерении концентрации соединения в крови при контролируемом высвобождении in-situ биологически активного соединения из полимерной системы. Имплантат жидкой композиции обычно вводят в любой отдел организма человека или животного. Примеры включают мягкую ткань, такую как мышца или жир, или подкожную ткань. Жидкую композицию вводят любым пригодным способом, например через иглу шприца.
Полимерную систему получают при смешивании жидкой композиции и водной среды, такой как жидкости организма, при этом происходит коагуляция композиции с формированием твердой микропористой полимерной матрицы. Жидкая композиция включает биосовместимый термопластичный полимер или сополимер в комбинации с биосовместимым органическим растворителем и необязательно биосовместимым адъювантом. Термопластичный полимер или сополимер является способным к биодеградации и/или подвергается биоэрозии в организме человека или животного. Способность к биоразложению (биодеградации) обеспечивает метаболизм полимерной матрицы в организме с последующей экскрецией без необходимости ее хирургического удаления. Биосовместимый материал выбирают таким образом, чтобы исключить значительное раздражение ткани или некроз в участке имплантации в результате введения полимерной системы и ее присутствия внутри организма.
Пригодные термопластичные полимеры или сополимеры для введения в качестве твердой матрицы в составе системы с контролируемым высвобождением включают полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамиды, полиуретаны, амиды сложных полиэфиров, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полиалкиленоксалаты, полиалкиленсукцинаты, полимеры яблочной кислоты, ангидриды полималеиновой кислоты, полиметилвиниловые эфиры, полиаминокислоты, хитин, хитозан и сополимеры, терполимеры или комбинации или смеси указанных выше соединений.
Предпочтительными соединениями являются полилактиды, прежде всего полимолочная кислота, гликолевая кислота и их сополимеры, наиболее предпочтительна полимолочная кислота. Указанные полимеры проявляют высокую биосовместимость, т.к. они если и вызывают, то незначительное раздражение, воспаление, некроз или токсичность ткани. В присутствии воды указанные полимеры разлагаются с образованием молочной и, соответственно, гликолевой кислот, которые быстро метаболизируются в организме.
Концентрация термопластичного полимера в составе жидкой композиции составляет величину в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 25%, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 15% до приблизительно 20% в расчете на общую массу композиции.
При осуществлении настоящего изобретения на практике жидкая композиция, включающая термопластичный полимер, органический растворитель, биологически активное соединение и необязательно адъювант, образует стабильную жидкость. В зависимости от выбранного биологически активного соединения и растворителя в результате получают гомогенный раствор или суспензию или дисперсию биологически активного соединения в жидкой композиции. В любом случае термопластичный полимер в значительной степени растворим в жидкой композиции. При введении жидкой композиции в водную среду внутри организма полимер отверждается с образованием полимерной системы, содержащей в составе твердой матрицы биологически активное соединение и уменьшающееся количество постепенно диффундирующего органического растворителя, который действует в качестве агента, модифицирующего скорость высвобождения.
Адъюванты, которые необязательно используют в составе термопластичных композиций по настоящему изобретению, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, смешивающимися с водой и биосовместимыми. Предпочтительно, указанные адъюванты если и вызывают, то относительно слабое раздражение ткани или некроз в участке инъекции. Растворитель является смешивающимся с водой, что обеспечивает его быстрое рассеивание из полимерной композиции в водную жидкость организма, что одновременно ускоряет образование непористой оболочки и, таким образом, снижает исходный максимум скорости высвобождения лекарственного средства после введения.
Примеры пригодных адъювантов включают N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, С2-С6алканолы, 2-этоксиэтанол, полигидроксиспирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин или сорбит, сложные алкиловые эфиры, такие как 2-этоксиэтилацетат, метилацетат, этилацетат, пропиленкарбонат или этиллактат, диметиловый эфир этиленгликоля, пропиленгликоль, алкилкетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, кетали, такие как глицеринформаль, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилсульфон, тетрагидрофуран, а также циклоалкиламиды, такие как капролактам. Предпочтительными адъювантами являются С2-С6алканолы, полигидроксиспирты или кетали, прежде всего этанол, глицерин или глицеринформаль.
Известно, что водорастворимые или слабо растворимые в воде органические растворители, используемые в настоящем изобретении, контролируют медленное высвобождение из полимерной системы. Комбинация пригодного растворителя и матрицы, формирующейся в результате процесса агрегации, как кратко описано выше, характеризуется значительным замедлением скорости высвобождения биологически активного соединения по сравнению с матрицей, не содержащей соответствующий растворитель. Степень замедления возрастает на несколько порядков в зависимости от структуры и количества растворителя, модифицирующего скорость высвобождения. Таким образом, при соответствующем выборе термопластичного полимера или сополимера, смешанного с пригодным растворителем, скорость и степень высвобождения биологически активного соединения из полимерной системы можно контролировать в диапазоне от чрезвычайно высокой до чрезвычайно низкой.
Растворители, используемые в качестве агентов, модифицирующих скорость высвобождения, по настоящему изобретению являются жидкостями, которые растворяют термопластичный полимер, и предпочтительно нерастворимы в воде или являются слаборастворимыми в воде. Указанные растворители также предпочтительно характеризуются высокой температурой кипения. Идеальный растворитель, модифицирующий скорость высвобождения, обеспечивает формирование коагулирующей полимерной матрицы с температурой стеклования, приблизительно равной температуре тела человека или животного или ниже, при этом образуется мягкий, эластичный и гибкий имплантат.
Растворители по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми. Конкретные примеры включают сложные эфиры моно-, ди- и трикарбоновых кислот, такие как 2-этоксиэтилацетат, метилацетат, этилацетат, диэтилфталат, диметилфталат, дибутилфталат, диметиладипат, диметилсукцинат, диметилоксалат, диметилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат или ди(н-бутил)себакат, жирные кислоты; сложные триэфиры глицерина, такие как триацетат глицерина (триацетин), эпоксидированное соевое масло и другие эпоксидированные растительные масла; стеролы, такие как холестерин; спирты, такие как С6-С12алканолы, а также смеси указанных соединений. Предпочтительными растворителями являются сложные триэфиры глицерина, прежде всего триацетат глицерина (триацетин).
Количество растворителя, модифицирующего скорость высвобождения, в составе термопластичной композиции предпочтительно превышает количество полимера, более предпочтительно составляет величину в диапазоне от приблизительно 50% до приблизительно 80%, наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 55% до приблизительно 66% в расчете на общую массу композиции.
Использованный в данном контексте термин «лекарственное средство», «биологически активное соединение» или «биологически активный агент» включает биологически, физиологически или фармакологически активные соединения, которые оказывают местное или системное действие на организм человека или животного. Биологически активное соединение вводят в различных формах, которые обеспечивают высвобождение из полимерной системы в соседние ткани или жидкости организма. Благодаря значительному количеству модифицирующего скорость органического растворителя в составе термопластичной композиции по настоящему изобретению не требуется, чтобы биологически активное соединение являлось водорастворимым, поскольку постепенно переносится в окружающую ткань с помощью плохо растворимого в воде растворителя в виде растворенной или микродисперсной формы.
В основном любое биологически активное соединение вводят в составе жидкой композиции по настоящему изобретению. Типичные биологически активные соединения, используемые в инъецируемых композициях с медленным высвобождением по настоящему изобретению, включают лекарственные средства для человека, а также для животных, такие как пептидные лекарственные средства, белковые лекарственные средства, десенсибилизаторы, антигены, вакцины, антисептики, антибиотики, противомикробные агенты, противоаллергические агенты, стероидные противовоспалительные агенты, противозастойные агенты, мистические агенты, антихолинергические агенты, симпатомиметические агенты, седативные средства, гипнотические средства, антидепрессанты, транквилизаторы, андрогенные стероиды, эстрогены, гестагенные средства, гуморальные агенты, простагландины, анальгетики, противоспазматические средства, противомалярийные средства, антигистаминные средства, кардиотонические агенты, нестероидные противовоспалительные агенты, антипаркинсонические агенты, антигипертензивные агенты, β-адреноблокаторы, пищевые добавки, алкалоиды на основе бензофенантридина, акарициды и инсектициды. Специалистам в данной области медицины известно, что в описанной инъекционной системе можно использовать другие лекарственные средства или биологически активные соединения, которые высвобождаются в водную среду. Также используют различные формы лекарственных средств или биологически активных соединений. Указанные формы включают, без ограничения перечисленных, такие, как незаряженные молекулы, соли молекулярных комплексов, эфиры, сложные эфиры, амиды и т.п., которые биологически активируются при инъекции в организм.
Биологически активное соединение смешивается с полимером, органическим растворителем и/или адъювантом с образованием гомогенной смеси с полимером, или указанное соединение нерастворимо в полимере, органическом растворителе и/или адъюванте, при этом в композиции образуется суспензия или дисперсия. Предпочтительно, биологически активное соединение растворяют в жидкой композиции.
Состав полимерной системы подбирают таким образом, чтобы она содержала биологически активное соединение в количестве, эффективном для обеспечения требуемого биологического, физиологического и/или терапевтического действия. «Эффективное количество» биологически активного соединения, включенного в полимерную композицию, зависит от различных факторов, таких как требуемая совокупность свойств высвобождения, концентрация биологически активного соединения, которая необходима для требуемого биологического действия, а также период времени, в течение которого необходимо высвободить биологически активное соединение для конкретного лечения. В конечном счете указанное количество определяется для пациента лечащим врачом или, соответственно, для животного ветеринаром, который на основании своего опыта и квалификации назначает соответствующее количество биологически активного соединения для эффективного лечения. Обычно критический верхний предел количества биологически активного соединения, включенного в полимерную композицию, определяют по исходному максимуму скорости высвобождения биологически активного соединения, который вызывает токсические побочные действия, а также необходимостью получения раствора или дисперсии с подходящей вязкостью для инъекции через иглу шприца. Нижний предел лекарственного средства, включенного в систему доставки, зависит не только от активности лекарственного средства, но и от продолжительности периода времени, необходимого для лечения.
При инъекции жидкой композиции в мягкую ткань для формирования имплантата с медленным высвобождением получают полимерную систему, из которой высвобождается биологически активное соединение и которая полностью биодеградирует без остатка. При использовании определенных лекарственных средств полимерная система полностью разрушается после окончательного высвобождения лекарственного средства. В других случаях лекарственное средство высвобождается только после деградации полимерной системы на стадии, в которой удерживаемое лекарственное средство подвергается действию жидкостей организма.
Следующие примеры приведены в качестве конкретных типичных и предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Указанные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения. Следует понимать, что в объем и сущность настоящего изобретения включено множество вариантов и модификаций. Биологически активный ингредиент, использованный в примерах, является смесью двух соединений формулы
где R означает водород и метил, в соотношении 1:4, соответственно.
Пример 1
Получение составов
Некоторое количество термопластичного полимера и органического растворителя взвешивали в асептических условиях в лабораторном стакане и перемешивали при 300 об/мин в течение 12 ч при температуре приблизительно 60°С до полного растворения полимера. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли биологически активный агент и суспензию осторожно перемешивали при 100 об/мин до полного растворения биологически активного агента. При дополнительном использовании водорастворимого адъюванта биологически активный агент сначала растирали в адъюванте и затем добавляли в смесь. Затем полученным составом заполняли шприц объемом 2 мл. В таблице 1 представлены составы шести исследуемых композиций.
1Соединение формулы I
2Полимолочная кислота (PLA)
3Триацетат глицерина (триацетин)
Пример 2
Испытания in vivo с использованием собак породы гончих
Следующие эксперименты проводили in vivo с использованием шести пар здоровых собак породы гончих различного возраста, породы, массы тела и пола. Каждый состав испытывали на двух собаках, причем каждой собаке вводили одну инъекцию, содержащую активный агент, и соответствующее плацебо, в котором активный агент заменяли на дополнительное количество органического растворителя. Составы с активным агентом вводили подкожно ниже плеча и над ребрами с левой стороны. Тот же объем раствора плацебо инъецировали подкожно с правой стороны того же животного. Общий объем инъекции для каждого состава составлял 2 мл. Следовательно, общее количество активного агента в расчете на собаку составляло 400 мг, что соответствовало дозе от приблизительно 40 до приблизительно 44 мг/кг активного агента в зависимости от массы тела выбранной собаки.
Образцы крови отбирали из шейной вены каждой собаки в стерильные пробирки объемом приблизительно 2,7 мл, содержащие ЭДТА в качестве антикоагулянта. Кровь отбирали в предварительно установленное время: через 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч и 24 ч после введения, затем на 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 и 45 сут, а затем кровь продолжали отбирать каждые две недели вплоть до достижения 462 сут после введения исследуемых составов. Образцы крови хранили в замороженном состоянии до анализа методом ЖХ-МС.
В таблице 2 перечислены концентрации составов A-F в крови, определенные через различные периоды времени. В третьем столбце указанной таблицы показано, что добавление в качестве адъювантов этанола, глицеринформаля или глицерина (составы С, D, Е и F) снижает максимальную концентрацию в крови, которая достигается через несколько суток после инъекции.
Концентрация [нг/мл] соединения формулы I в крови взрослых собак породы гончих после инъекции
Настоящее изобретение относится к медицине. Описана композиция, включающая термопластичный полимер, модифицирующий скорость агент и биологически активный агент, которая пригодна в качестве имплантата для доставки лекарственного средства с медленным высвобождением в организм человека или животного и которая может быть введена в организм в жидкой форме. Характеристики высвобождения и биодеградации полимерной системы с медленным высвобождением значительно улучшаются. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
1. Композиция, предназначенная для формирования in situ твердого имплантата в организме при контактировании с жидкостями организма, пригодная для контролируемого высвобождения биологически активного соединения и включающая
1) биологически активный агент, представляющий собой лекарственное средство для животных,
2) от 10 до 25% в расчете на общую массу композиции фармацевтически приемлемого, способного к биоразложению термопластичного полимера, который нерастворим в водных средах или в жидкостях организма человека или животного и представляет собой полилактид,
3) от 50 до 80% в расчете на общую массу композиции фармацевтически приемлемого, способного к биоразложению органического растворителя, который нерастворим или плохо растворим в воде и представляет собой сложный триэфир глицерина, и
4) вплоть до 10% в расчете на общую массу композиции фармацевтически приемлемого водорастворимого и биосовместимого адъюванта, выбранного из группы, включающей этанол, глицерин и глицеринформаль.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество указанного термопластичного полимера 2) составляет величину от приблизительно 15% до приблизительно 20%, а количество указанного растворителя 3) составляет величину от приблизительно 55% до приблизительно 66% в расчете на общую массу композиции.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что термопластичным полимером является полимолочная кислота.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что растворителем 3) является триацетат глицерина.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биологически активным агентом является акарицид или инсектицид.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биологически активным агентом является смесь двух соединений формулы 1
где R означает водород и метил в соотношении 1:4 соответственно.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что термопластичным полимером является полимолочная кислота, растворителем является триацетат глицерина, биологически активным агентом является акарицид или инсектицид, а адъювантом является этанол.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что биологически активным агентом является соединение формулы I, определенное в п.6.
9. Имплантат для медленного высвобождения лекарственных средств в организме человека или животного, отличающийся тем, что указанный имплантат формируют in situ в указанном организме при контактировании композиции по п.1 с жидкостями указанного организма.
| Металлическая связка | 1975 |
|
SU539751A2 |
| Приспособление для крепления иглы к шприцу | 1980 |
|
SU950403A1 |
| БИОРАЗЛАГАЮЩИЕСЯ ПОЛИМЕРЫ, СПОСОБНЫЕ К ВОССТАНОВЛЕНИЮ ФОРМЫ | 1999 |
|
RU2215542C2 |
