ПОЛИМЕРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕЙПРОЛИДА С УЛУЧШЕННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2006 года по МПК A61K38/09 A61K47/34 A61K9/00 A61L27/44 A61P5/00 

Предпосылки изобретения

Ацетат лейпролида представляет собой аналог агониста LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона), который полезен при паллиативном лечении гормонально-зависимых рака предстательной железы, рака молочной железы, эндометриоза и преждевременного полового созревания. В случае непрерывного использования ацетат лейпролида приводит к тому, что гипосенсибилизация гипофиза и супрессирующие механизмы иммунного ответа начинают оказывать влияние на систему гипофиз-половые железы, что ведет к подавлению уровней циркуляции лютеинизирующего и половых гормонов. У пациентов с запущенным раком предстательной железы желательным фармакологическим индикатором терапевтического действия является достижение уровней циркуляции тестостерона, меньших или равных 0,5 нг/мл (уровень химической кастрации).

Первоначально использование ацетата лейлролида было начато в Соединенных Штатах в виде ежедневной подкожной (s.c.) инъекции раствора аналога. Неудобство постоянного повторного введения инъекций позднее устранили в результате разработки продукта с пролонгированным высвобождением лекарственного средства в течение одного месяца на основе микросфер сополимера поли(DL-лактид-гликолид) (Lupron® Depot). В настоящее время в качестве внутримышечных (i.m.) инъекций микросфер широко доступны композиции со сроком действия один, три и четыре месяца.

Несмотря на то, что современные микросферы Lupron® Depot, по-видимому, являются эффективным средством, продукты, содержащие микросферы, трудно изготавливать, и для них для всех требуется глубокое внутримышечное (i.m.) инъецирование с использованием больших объемов жидкости для обеспечения надлежащего введения всех микросфер в организм пациента. Данные инъецирования зачастую болезненны и приводят к повреждению тканей.

Биоразлагаемые полимеры, отличные от Lupron® Depot, использовали во многих медицинских приложениях, включая средства доставки лекарственных средств. В общем случае лекарственное средство вводят в полимерную композицию и формуют ее, придавая желательную форму, вне организма. Затем твердый имплантат обычно вводят в организм человека, животного, птицы и так далее через разрез. Альтернативно, небольшие дискретные частицы, состоящие из данных полимеров, можно инъецировать в организм при помощи шприца. Однако предпочтительно, когда некоторые из данных полимеров можно инъецировать при помощи шприца в виде жидкой полимерной композиции.

Жидкие полимерные композиции, пригодные для биоразлагаемых систем доставки лекарственных средств с регулируемой скоростью высвобождения, описываются, например, в патентах США №№4938763; 5702716; 5744153; 5990194 и 5324519. Данные композиции вводят в организм в жидком состоянии или, альтернативно, в виде раствора, обычно при помощи шприца. При попадании в организм композиция коагулирует с образованием твердой фазы. Один тип полимерной композиции включает нереакционноспособные термопластичные полимер или сополимер, растворенные в растворителе, диспергируемом в жидкости организма. Данный раствор полимера помещают в организм, где полимер теряет гибкость или, образуя осадок, отверждается в результате диссипации или диффузии растворителя в окружающих тканях организма. Предполагается, что данные композиции будут обладать такой же эффективностью, что и Lupron® Depot, поскольку лейпролид в данных композициях представляет собой то же самое, что и в Lupron® Depot, и полимеры подобны.

Однако к удивлению было обнаружено, что жидкие полимерные композиции, соответствующие настоящему изобретению, обладают большей эффективностью при доставке ацетата лейпролида по сравнению с Lupron® Depot. Говоря конкретно, по сравнению со случаем использования Lupron® Depot уровни тестостерона у собак, полученные при использовании жидких полимерных композиций настоящего изобретения, содержащих ацетат лейпролида, ниже на более поздних участках временных интервалов, то же самое имеет место и у людей в точке шесть месяцев, если проводить сравнение с величиной, приведенной в литературе для Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol.143, Jan., 68 (1990)).

Краткое изложение изобретения.

Настоящее изобретение относится к текучей композиции, которая пригодна для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения ацетата лейпролида. Текучая композиция содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Текучая композиция также содержит биосовместимый полярный апротонный растворитель. Биосовместимым полярным апротонным растворителем может быть амид, сложный эфир, карбонат, кетон, простой эфир или сульфонил. Биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. Текучая композиция также содержит ацетат лейпролида. Ацетат лейпролида предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 4% (масс.) от композиции или от приблизительно 4% (масс.) до приблизительно 8% (масс.) от композиции. Текучую композицию предпочтительно получают в виде подкожно инъецируемой системы доставки. Инъецируемая композиция предпочтительно имеет объем от приблизительно 0,20 мл до приблизительно 0,40 мл или от приблизительно 0,30 мл до приблизительно 0,50 мл. Инъецируемую композицию предпочтительно получают для введения от приблизительно одного раза в месяц, приблизительно одного раза в три месяца или приблизительно одного раза в четыре месяца до приблизительно одного раза в шесть месяцев. Текучая композиция предпочтительно является жидкой или гелеобразной композицией, подходящей для инъецирования в организм пациента.

Биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно является полилактидом, полигликолидом, поликапролактоном, их сополимером, их терполимером или любой их комбинацией. Биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир более предпочтительно является полилактидом, полигликолидом, их сополимером, их терполимером или их комбинацией. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир более предпочтительно является 50/50 сополимером (DL-лактид-гликолид), имеющим концевую карбоксильную группу, или 75/25 сополимером (DL-лактид-гликолид), имеющим концевую карбоксильную группу, которая защищена. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир может присутствовать в любом подходящем количестве при том условии, что биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, по меньшей мере, в основном будет нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 30% (масс.) до приблизительно 40% (масс.) от текучей композиции или присутствует в количестве от приблизительно 40% (масс.) до приблизительно 50% (масс.) от текучей композиции. Средняя молекулярная масса биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 23000 до приблизительно 45000 или от приблизительно 15000 до приблизительно 24000.

Биосовместимым полярным апротонным растворителем предпочтительно являются N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любая их комбинация. Биосовместимым полярным апротонным растворителем более предпочтительно является N-метил-2-пирролидон. Полярный апротонный растворитель предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 60% (масс.) до приблизительно 70% (масс.) от композиции или предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 45% (масс.) до приблизительно 55% (масс.) от композиции.

Настоящее изобретение также относится к способу получения текучей композиции. Текучая композиция пригодна в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Способ включает смешивание в любом порядке биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, биосовместимого полярного апротонного растворителя и ацетата лейпролида. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Смешивание проводят в течение достаточного периода времени, эффективного для получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Биосовместимый термопластичный сложный полиэфир и биосовместимый полярный апротонный растворитель предпочтительно смешивают друг с другом с получением смеси, и данную смесь затем смешивают с ацетатом лейпролида для получения текучей композиции.

Настоящее изобретение также относится к биоразлагаемому имплантату, образуемому в организме пациента in situ. Продукт, биоразлагаемый имплантат, получают по способу инъецирования текучей композиции в организм пациента и с возможностью диссипации биосовместимого полярного апротонного растворителя для получения твердого биоразлагаемого имплантата. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Пациентом предпочтительно является человек. Твердый имплантат предпочтительно высвобождает эффективное количество лейпролида по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.

Настоящее изобретение также относится к способу получения биоразлагаемого имплантата in situ в организме живого пациента. Способ включает инъецирование текучей композиции настоящего изобретения в организм пациента и с возможностью диссипации биосовместимого полярного апротонного растворителя для получения твердого биоразлагаемого имплантата. Текучая композиция содержит эффективное количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, эффективное количество биосовместимого полярного апротонного растворителя и эффективное количество ацетата лейпролида. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Твердый биоразлагаемый имплантат предпочтительно высвобождает эффективное количество ацетата лейпролида в результате диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики рака у пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества текучей композиции настоящего изобретения. Говоря конкретно, рак может быть раком предстательной железы. В дополнение, пациент может быть человеком.

Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения уровней присутствия LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) в организме пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком уменьшении уровня LHRH, эффективного количества текучей композиции настоящего изобретения. Говоря конкретно, уменьшение уровней LHRH может оказаться полезным при лечении эндометриоза. В дополнение, пациент может быть человеком.

Настоящее изобретение также относится к набору. Набор включает первый контейнер и второй контейнер. Первый контейнер содержит композицию, которая содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир и биосовместимый полярный апротонный растворитель. Второй контейнер содержит ацетат лейпролида. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Первый контейнер предпочтительно представляет собой шприц, и второй контейнер предпочтительно представляет собой шприц. В дополнение, ацетат лейпролида предпочтительно лиофилизован. Набор предпочтительно может включать инструкции. Первый контейнер предпочтительно можно соединить со вторым контейнером. Первый контейнер и второй контейнер, каждый, более предпочтительно имеют конфигурацию, позволяющую им быть непосредственно соединенными друг с другом.

Настоящее изобретение также относится к твердому имплантату. Твердый имплантат содержит биосовместимый термопластичный сложный полиэфир и ацетат лейпролида. Биосовместимый термопластичный, сложный полиэфир, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Твердый имплантат образован твердой или студенистой микропористой матрицей, где матрица представляет собой сердцевину, окруженную оболочкой. Твердый имплантат дополнительно может содержать биосовместимый органический растворитель. Биосовместимый органический растворитель предпочтительно совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. В дополнение, биосовместимый органический растворитель предпочтительно растворяет термопластичный сложный полиэфир. Количество биосовместимого органического растворителя, если он присутствует, предпочтительно является незначительным, таким как от 0% (масс.) до приблизительно 20% (масс.) от композиции. В дополнение, количество биосовместимого органического растворителя предпочтительно уменьшается с течением времени. Сердцевина предпочтительно содержит поры диаметром от приблизительно 1 до приблизительно 1000 микрон. Оболочка предпочтительно содержит поры меньших диаметров по сравнению с диаметрами пор в сердцевине. В дополнение, поры в оболочке предпочтительно имеют такой размер, что оболочка функционально является непористой в сравнении с сердцевиной.

Краткое описание чертежей

Фигура 1. Иллюстрирует уровень содержания лейпролида в сыворотке у собак после введения композиций ATRIGEL® - 6% (масс./масс.) лекарственного средства и Lupron®.

Фигура 2. Иллюстрирует подавление уровня тестостерона у собак при помощи композиций ATRIGEL® и Lupron® со сроком действия 90 дней.

Фигура 3. Иллюстрирует уровни содержания лейпролида в сыворотке после введения композиций ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 90 дней собакам (n=8) с дозировкой 22,5 мг LA (ацетата лейпролида).

Фигура 4. Иллюстрирует уровни содержания тестостерона в сыворотке после введения композиций ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 90 дней собакам (n=8) с дозировкой 22,5 мг LA.

Фигура 5. Иллюстрирует уровни содержания тестостерона в сыворотке у крыс - композиции со сроком действия 4 месяца, 14860 дальтон в сопоставлении с 26234 дальтон.

Подробное описание изобретения

Конкретные и предпочтительные биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры и полярные апротонные растворители; ассортимент термопластичных сложных полиэфиров, полярных апротонных растворителей, ацетата лейпролида и текучих композиций; молекулярные массы термопластичного сложного полиэфира; и ассортимент твердых имплантатов, описанных ниже в настоящем описании, предназначены только для иллюстрации; они не исключают других биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров и полярных апротонных растворителей; другой ассортимент термопластичных сложных полиэфиров, полярных апротонных растворителей, ацетата лейпролида и текучих композиций; молекулярных масс термполастичного сложного полиэфира; и другой ассортимент твердых имплантатов.

Настоящее изобретение относится к текучей композиции, пригодной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства, способу получения текучей композиции, применению текучей композиции, биоразлагаемому имплантату, который образуется из текучей композиции in situ, способу образования биоразлагаемого имплантата in situ, применению биоразлагаемого имплантата, который образуется in situ, набору, который содержит текучую композицию, и твердому имплантату. Текучую композицию можно использовать для введения животным биоразлагаемого или подверженного биоэрозии микропористого имплантата, образуемого in situ. Текучая композиция состоит из биоразлагаемого термопластичного полимера или сополимера в комбинации с подходящим полярным апротонным растворителем. Биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры или сополимеры в основном нерастворимы в воде и в жидкости организма, биосовместимы и биоразлагаемы и/или подвержены биоэрозии в организме животного. Текучую композицию вводят в виде жидкости или геля в ткань, в которой in situ образуется имплантат. Композиция биосовместима, и полимерная матрица в основном не вызывает раздражения или некроза ткани в месте расположения имплантата. Имплантат можно использовать для доставки ацетата лейпролида.

Текучая композиция предпочтительно может быть жидкостью или гелем, подходящими для инъецирования в организм пациента (например, человека). В соответствии с тем, как это используется в настоящем описании, термин «текучий» обозначает возможность инъецирования композиции в организм пациента при помощи определенного средства (например, шприца). Например, композицию при использовании шприца можно инъецировать в организм пациента под кожу. Возможность инъецирования композиции в организм пациента обычно будет зависеть от вязкости композиции. Поэтому композиция будет иметь такую подходящую вязкость, чтобы композицию можно было бы протолкнуть через данное средство (например, шприц) в организм пациента. В соответствии с тем, как это используется в настоящем описании, «жидкость» представляет собой субстанцию, которая подвергается непрерывному деформированию при приложении сдвигового напряжения. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p.707, NY, NY (1986). В соответствии с тем, как это используется в настоящем описании, «гель» представляет собой вещество, имеющее свойства студенистой, желеобразной или коллоидной субстанции. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, NY, NY (1986).

Биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир

Предлагается термопластичная композиция, в которой твердый биоразлагаемый сложный полиэфир и ацетат лейпролида растворены в биосовместимом полярном апротонном растворителе с получением текучей композиции, которую затем можно ввести в организм при помощи шприца и иглы. Можно использовать любой подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир при том условии, что биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, по меньшей мере, в основном будет нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Подходящие биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры описаны, например, в патентах США №№5324519; 4938763; 5702716; 5744153 и 5990194, где подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир описывается как термопластичный полимер. Примеры подходящих биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров включают полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, их сополимеры, их терполимеры и любые их комбинации. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно является полилактидом, полигликолидом, их сополимером, их терполимером или их комбинацией.

Тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, присутствующего в композиции, обычно будут зависеть от желательных свойств имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Например, тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого ацетат лейпролида будет высвобождаться из имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром предпочтительно может быть 50/50 сополимер (DL-лактид-гликолид), имеющий концевую карбоксильную группу; он может присутствовать в количестве от приблизительно 30% (масс.) до приблизительно 40% (масс.) от композиции; и его средняя молекулярная масса может находиться в диапазоне от приблизительно 23000 до приблизительно 45000. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром предпочтительно может быть 75/25 сополимер (DL-лактид-гликолид), не имеющий концевой карбоксильной группы; он может присутствовать в количестве от приблизительно 40% (масс.) до приблизительно 50% (масс.) от композиции; и его средняя молекулярная масса может находиться в диапазоне от приблизительно 15000 до приблизительно 24000.

Концевая карбоксильная группа у 75/25 сополимера (DL-лактид-гликолид) может быть защищена любой подходящей защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксильной группы известны специалистам в данной области (см., например, Т.W.Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981 и приведенные там ссылки). Подходящие примеры защитных групп для карбоксильной группы включают (C₁-C₁₂)алкил и (С₆-С₁₀)арил(C₁-С₁₂)алкил, где любой алкил или арил необязательно может быть замещен одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) гидрокси. Предпочтительные защитные группы включают, например, метил, додецил и 1-гексанол.

Молекулярная масса термопластичного сложного полиэфира

Молекулярная масса полимера, используемого в настоящем изобретении, может оказывать влияние на скорость высвобождения ацетата лейпролида до тех пор, пока текучую композицию будут использовать в качестве промежуточного звена. В данных условиях по мере того, как молекулярная масса полимера будет увеличиваться, скорость высвобождения ацетата лейпролида из системы будет уменьшаться. Данное явление можно с выгодой использовать при составлении композиций систем с регулируемой скоростью высвобождения ацетата лейпролида. Для достижения желательной скорости высвобождения в случае необходимости относительно быстрого высвобождения ацетата лейпролида можно выбрать низкомолекулярные полимеры. Для высвобождения ацетата лейпролида в течение относительно продолжительного периода времени можно выбрать более высокую молекулярную массу полимера. Соответственно, можно получить полимерную систему с диапазоном молекулярных масс полимера, оптимальным для высвобождения ацетата лейпролида в течение выбранного периода времени.

Молекулярную массу полимера можно варьировать при помощи любого из всего разнообразия способов. Выбор способа обычно определяется типом полимерной композиции. Например, если использовать термопластичный сложный полиэфир, который претерпевает биоразложение под действием гидролиза, то молекулярную массу можно варьировать, используя регулируемый гидролиз, такой как в паровом стерилизаторе. Обычно можно управлять и степенью полимеризации, например, в результате варьирования количества и типа реакционноспособных групп и времени реакции.

Полярный апротонный растворитель

Можно использовать любой подходящий полярный апротонный растворитель при том условии, что подходящий полярный апротонный растворитель будет совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. Подходящие полярные апротонные растворители описаны, например, в Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); в патентах США №№5324519; 4938763; 5702716; 5744153 и 5990194. Подходящий полярный апротонный растворитель должен обладать способностью к диффузии в жидкость организма таким образом, чтобы текучая композиция коагулировала или отверждалась. Также предпочтительно, чтобы полярный апротонный растворитель биоразлагаемого полимера был нетоксичным и биосовместимым в других отношениях. Полярный апротонный растворитель предпочтительно биосовместим. Примеры подходящих полярных апротонных растворителей включают полярные апротонные растворители, содержащие амидогруппу, сложноэфирную группу, карбонатную группу, кетон, простой эфир, сульфонильную группу или их комбинацию. Полярным апротонным растворителем предпочтительно могут быть N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любая их комбинация. Полярным апротонным растворителем более предпочтительно может быть N-метил-2-пирролидон.

Полярный апротонный растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве при том условии, что полярный апротонный растворитель будет совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. Тип и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя, присутствующего в композиции, обычно будут зависеть от желательных свойств имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Например, тип и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого ацетат лейпролида будет высвобождаться из имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации биосовместимым полярным апротонным растворителем предпочтительно может быть N-метил-2-пирролидон, и он предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 60% (масс.) до приблизительно 70% (масс.) от композиции. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации биосовместимым полярным апротонным растворителем предпочтительно может быть N-метил-2-пирролидон, и он предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 50% (масс.) до приблизительно 60% (масс.) от композиции.

Растворимость биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров в различных полярных апротонных растворителях будет различной в зависимости от их степени кристалличности, их гидрофильности, наличия водородных связей и молекулярной массы. Таким образом, не все из биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров будут растворимы в одном и том же полярном апротонном растворителе, но каждый биоразлагаемый термопластичный полимер или сополимер должен иметь свой подходящий полярный апротонный растворитель. По сравнению с высокомолекулярными полимерами в растворителях обычно будут легче растворяться более низкомолекулярные полимеры. В результате концентрация полимера, растворенного в различных растворителях, будет различной в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. И наоборот, по сравнению с очень низкомолекулярными полимерами для более высокомолекулярных полимеров обычно будет наблюдаться тенденция к более быстрому протеканию коагуляции или отверждения. Более того, по сравнению с низкомолекулярными для более высокомолекулярных полимеров будет отмечаться тенденция к достижению более высоких значений вязкостей растворов.

Например, низкомолекулярная полимолочная кислота, образованная в результате реакции конденсации молочной кислоты, будет растворяться в N-метил-2-пирролидоне (NMP) с получением 73% (масс.) раствора, который все еще свободно будет протекать через иглу шприца 23 размера, в то время как более высокомолекулярный поли(DL-лактид) (DL-PLA), образованный в результате ступенчатой полимеризации DL-лактида, дает ту же вязкость раствора при растворении в NMP только при 50% (масс.). Раствор более высокомолекулярного полимера коагулирует немедленно при его попадании в воду. Для раствора низкомолекулярного полимера несмотря на более высокую концентрацию отмечается тенденция к очень медленному протеканию коагуляции при его попадании в воду.

Также было обнаружено, что растворы, содержащие очень высокие концентрации высокомолекулярных полимеров, иногда коагулируют или отверждаются медленнее по сравнению с более разбавленными растворами. Предполагается, что высокая концентрация полимера препятствует диффузии растворителя из полимерной матрицы и, следовательно, предотвращает проникновение в матрицу воды, на которой могут осаждаться полимерные цепи. Таким образом, существует оптимальная концентрация, при которой растворитель может диффундировать из раствора полимера, а вода проникает в него и коагулирует полимер.

Ацетат лейпролида предпочтительно перед использованием подвергают лиофилизации. Ацетат лейпролида обычно можно растворять в водном растворе, стерилизовать фильтрованием и лиофилизовать в шприце. Раствором, содержащим полимер/растворитель, можно заполнить другой шприц. Затем два шприца можно соединить друг с другом и содержимое можно перегонять туда и обратно между двумя шприцами до тех пор, пока раствор, содержащий полимер/растворитель, и ацетат лейпролида эффективно не перемешаются друг с другом с получением текучей композиции. Текучую композицию можно отобрать в один шприц. Затем два шприца можно разъединить. В шприц, содержащий текучую композицию, можно вставить иглу. Текучую композицию затем можно через иглу инъецировать в организм. Текучую композицию можно составлять и вводить в организм пациента так, как это описано, например, в патентах США №№5324519; 4938763; 5702716; 5744153 и 5990194; или как описано в настоящем описании. При попадании в требуемое место растворитель диссипирует, оставшийся полимер отверждается, и образуется твердая структура. Растворитель будет диссипировать, а полимер будет отверждаться и захватывать или инкапсулировать ацетат лейпролида в твердой матрице.

Высвобождение ацетата лейпролида из данных твердых имплантатов будет происходить в соответствии с теми же самыми общими правилами высвобождения лекарственного средства, что и из монолитного полимерного средства. На высвобождение ацетата лейпролида могут оказывать влияние размер и форма имплантата, загрузка ацетата лейпролида в имплантат, коэффициенты проницаемости, определяемые ацетатом лейпролида и конкретным полимером, и разложение полимера. В зависимости от количества ацетата лейпролида, выбранного для доставки, специалист в области доставки лекарственных средств может отрегулировать приведенные выше параметры для получения желательных скорости и продолжительности высвобождения.

Количество ацетата лейпролида, введенное в текучий имплантат, in situ образующий твердую фазу, зависит от желательного профиля высвобождения, концентрации ацетата лейпролида, требуемой для достижения биологического эффекта, и продолжительности периода времени, в течение которого ацетат лейпролида должен будет высвобождаться для проведения лечения. Для количества ацетата лейпролида, введенного в раствор полимера, не существует критического верхнего предела за исключением предела, определяемого вязкостью раствора или дисперсии, приемлемой для инъецирования через иглу шприца. Нижний предел для количества ацетата лейпролида, введенного в систему доставки, зависит просто от активности ацетата лейпролида и продолжительности периода времени, необходимого для проведения лечения. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации ацетат лейпролида предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 4% (масс.) от композиции. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации ацетат лейпролида предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 4% (масс.) до приблизительно 8% (масс.) от композиции. Твердый имплантат, образованный из текучей системы, будет с регулируемой скоростью высвобождать ацетат лейпролида, содержащийся в его матрице, до тех пор, пока количество ацетата лейпролида не будет эффективно исчерпано.

Дозировки

Количество вводимой в организм текучей композиции обычно будет зависеть от желательных свойств имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Например, количество текучей композиции может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого ацетат лейпролида будет высвобождаться из имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации в организм можно вводить от приблизительно 0,20 мл до приблизительно 0,40 мл текучей композиции. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации в организм можно вводить от приблизительно 0,30 мл до приблизительно 0,50 мл текучей композиции.

К удивлению было обнаружено, что по сравнению с Lupron® Depot жидкие полимерные композиции, соответствующие настоящему изобретению, более эффективны в том, что касается доставки ацетата лейпролида. Говоря конкретно, как показано в примерах, приведенных ниже, по сравнению со случаем использования Lupron® Depot уровни тестостерона у собак, полученные при использовании жидких полимерных композиций настоящего изобретения, содержащих ацетат лейпролида, ниже на более поздних участках временных интервалов, то же самое имеет место также и у людей в точке шесть месяцев, если проводить сравнение с величиной, приведенной в литературе для Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol.143, Jan., 68 (1990)).

Все публикации, патенты и патентная документация включены в настоящее описание в качестве ссылок, как если бы каждый был индивидуально включен в качестве ссылки. Данное изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Сополимер (DL-лактид-гликолид) с отношением количества лактида к количеству гликолида 50/50 и с концевой карбоксильной группой (RG 504H от компании Boehringer Ingelheim) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (NMP) с получением 34% (масс.) раствора полимера. Данным раствором полимера ATRIGEL® заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см с фитингом в виде охватывающего люэровского наконечника до объема 330 мл и проводили терминальную стерилизацию под действием гамма-излучения до достижения дозы 20 килогрэй. Молекулярная масса полимера после гамма-облучения составляла 32000 дальтон. Ацетат лейпролида растворяли в воде, стерилизовали фильтрованием, пропуская через фильтр 0,2 мм, и препаратом заполняли полипропиленовый шприц объемом 1,00 куб. см с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника. Водный раствор замораживали и воду удаляли в вакууме до получения 10,2 мг лиофилизованной лепешки пептида. Два шприца соединяли непосредственно перед использованием и содержимое смешивали, перегоняя его туда и обратно между двумя шприцами в ходе 30 циклов. Композицию отбирали обратно в шприц с охватываемым соединительным элементом, два шприца разъединяли и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма. Затем содержимое шприца подкожно инъецировали 7 кобелям породы коротконогая гончая до получения в совокупности количества 250 мг полимерной композиции, содержащей 7,5 мг ацетата лейпролида. Второй группе из 7 собак породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали микросферы Lupron® Depot, содержащие 7,5 мг ацетата лейпролида. Образцы сыворотки отбирали у всех собак на базовой линии и в дни 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 и 91.

Образцы сыворотки анализировали на наличие тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Результаты, приведенные в таблице 1, демонстрируют, что оба продукта эффективно уменьшают концентрации тестостерона до уровня ниже уровня кастрата у человека, равного 0,5 нг/мл, по истечении приблизительно 14 дней и сохраняют данный эффект вплоть до дня 42. В целом, по-видимому, уровни тестостерона, полученные при использовании Lupron® Depot, были несколько ниже, чем соответствующие уровни, наблюдавшиеся для полимерной системы ATRIGEL®.

Таблица 1
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак Уровни тестостерона, нг/мл.Время, дниATRIGEL®Lupron®12,233,5235,504,8570,471,05140,600,39210,360,07280,240,08350,150,07420,510,31492,090,30552,851,08634,950,77774,821,22912,232,84

Пример 2

Аналогичный раствор полимера, как описано в примере 1, стерилизовали фильтрованием, пропуская через фильтр 0,2 мм, до получения полимерной композиции с молекулярной массой 48000 дальтон. Стерильным раствором полимера затем в асептических условиях заполняли полипропиленовые шприцы с охватывающими соединительными элементами. Также раствор полимера из одной партии перед стерилизующим фильтрованием разделяли на четыре различных образца, ими заполняли полипропиленовые шприцы и для деструкции полимера до различных молекулярных масс образцы подвергали воздействию гамма-излучения при четырех уровнях воздействия излучения. Полимер после облучения до различных уровней доз имел молекулярные массы 33500, 26500, 23000 и 20000 дальтон. Все пять композиций смешивали с ацетатом лейпролида так, как описано выше, и подкожно инъецировали кобелям породы коротконогая гончая. Определение содержания тестостерона в сыворотке в течение 45-дневного периода продемонстрировало, что все композиции оказались эффективны в том, что касалось уменьшения концентраций тестостерона до уровня ниже уровней кастрата, за исключением композиции с самой низкой молекулярной массой, равной 20000 дальтон. Таким образом, полимерная композиция ATRIGEL®, содержащая ацетат лейпролида, эффективна в том, что касается уменьшения содержания тестостерона в течение 1 месяца в широких пределах молекулярных масс полимера в диапазоне от 23000 до 45000 дальтон.

Пример 3

Полимерную композицию, описанную в примере 1, после гамма-облучения до дозы 20 килогрэй, смешивали с ацетатом лейпролида и подкожно инъецировали 8 кобелям породы коротконогая гончая. 8 кобелям породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали Lupron® Depot с содержанием 7,5 мг ацетата лейпролида. Образцы сыворотки отбирали на базовой линии и в дни 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 и 36. Образцы сыворотки анализировали на наличие в сыворотке тестостерона и на наличие в сыворотке лейпролида, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Значения концентраций тестостерона в сыворотке, приведенные в таблице 2, демонстрируют, что оба продукта эффективны в том, что касается понижения уровня тестостерона у собак до уровня ниже уровней кастрата у человека, при этом, по-видимому, продукт Lupron® Depot обладает несколько большей эффективностью в точках на более поздних участках временных интервалов. Представляется, что причина данного различия заключалась в более высоких уровнях содержания лейпролида в сыворотке для продукта Lupron® Depot в точках на промежуточных участках временных интервалов, как продемонстрировано в таблице 3. Исходя из этих данных, было сделано предположение, что продукт ATRIGEL®, содержащий лейпролид, будет обладать эффективностью, но он, может быть, не настолько эффективен, как продукт Lupron® Depot.

Таблица 2
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак Уровни тестостерона, нг/млВремя, дниATRIGEL®Lupron®14,565,0925,816,1936,694,9970,551,90140,660,24220,960,15280,490,11301,010,17320,900,25341,530,35360,980,27

Таблица 3
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак Уровни тестостерона, нг/млВремя, дниATRIGEL®Lupron®13,981,9422,341,4130,810,9371,011,55140,291,99220,582,11280,470,70300,680,49320,510,31340,410,53360,250,18

Пример 4

Полимерную композицию, описанную в примере 1, получали в условиях GMP (правильной производственной практики), загружали в шприцы и облучали до достижения дозы 20 килогрэй. Затем стерильный раствор полимера смешивали с ацетатом лейпролида, который предварительно стерилизовали фильтрованием и помещали в другой шприц. Два шприца соединяли, их содержимое смешивали друг с другом в ходе 30 циклов и содержимое подкожно инъецировали в организм пациентов, страдающих от рака предстательной железы, которые были подвергнуты процедуре орхиэктомии. Образцы сыворотки отбирали в течение 28 дней и анализировали на предмет определения концентрации лейпролида, используя одобренный к применению метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные, приведенные в таблице 4, демонстрируют первоначальный всплеск уровня содержания лекарственного средства с последующими достаточно постоянными уровнями в течение 28 дней. Когда эти данные сопоставили с данными для Lupron® Depot, опубликованными в литературе, значения оказались достаточно близкими, и предполагается, что оба продукта будут характеризоваться одинаковой эффективностью для пациентов, страдающих от рака предстательной железы.

Таблица 4
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак Уровни тестостерона, нг/млВремя, дниATRIGEL®.Lupron®.0,16725,2620140,28-17-0,8210,37-280,420,36¹ Sharifi

Пример 5

В опорном клиническом испытании содержащий лейпролид продукт ATRIGEL®, описанный в примере 4, подкожно (s.c.) инъецировали в организм пациентов, страдающих от рака предстательной железы. Каждые 28 дней пациентам вводили еще одну инъекцию продукта до тех пор, пока ими не было получено 6 инъекций. Образцы сыворотки отбирали в различные моменты времени и анализировали на предмет определения концентрации тестостерона, используя одобренный к применению метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные, приведенные в таблице 5, демонстрируют, что концентрации тестостерона в сыворотке достигали значений, соответствующих уровню кастрата, 50 нг/дл (0,5 нг/мл) в день 21. Затем концентрации тестостерона уменьшились до 7,77 нг/дл в день 56 и оставались на данном уровне в течение всего оставшегося периода испытания. Сопоставление концентраций тестостерона и опубликованных значений, полученных в случае Lupron® Depot, приведенных в таблице 5, демонстрирует, что содержащий лейпролид продукт ATRIGEL® обладает большей эффективностью, поскольку он приводит к установлению более низкого уровня тестостерона в организме человека.

Таблица 5
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак Уровни тестостерона, нг/млВремя, дниATRIGEL®Lupron®0397,8370,64523,0552,72149,3733,82823,0217,0567,77≤15,0847,77≤15,01126,93≤15,014074,41≤15,01687,58≤15,0¹ = 36 пациентов
² = 56 пациентов (Sharifi)

Пример 6

Сополимер (DL-лактид-гликолид) с мольным отношением лактида к гликолиду, равным 75/25 (компания Birmingham Polymer, Inc.), растворяли в NMP до получения 45% (масс.) раствора полимера. Данным раствором заполняли полипропиленовые шприцы объемом 3,0 куб. см с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника и проводили терминальную стерилизацию под действием гамма-излучения до достижения дозы 23,2-24,6 килогрэй. Молекулярная масса полимера после облучения была равна 15094 дальтона. Ацетат лейпролида растворяли в воде, стерилизовали фильтрованием, пропуская через фильтр 0,2 мм, и препаратом заполняли полипропиленовый шприц с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника. Водный раствор замораживали и воду удаляли в вакууме до получения лиофилизованной лепешки лейпролида. Два шприца соединяли друг с другом соединительным элементом непосредственно перед использованием и содержимое двух шприцов смешивали, перегоняя вещество туда и обратно между двумя шприцами в ходе 40 циклов до получения композиции с 6% (масс.) ацетата лейпролида. Затем продукт перегоняли в шприц с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма.

Затем композицию, содержащую ацетат лейпролида, подкожно инъецировали 5 кобелям породы коротконогая гончая с целевой дозировкой 25,6 мг/кг/день. С той же самой целевой дозировкой 5 кобелям породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали коммерчески доступные микросферы Lupron® Depot со сроком действия 3 месяца. Фактические дозировки составляли 31,4 мг/кг/день для содержащей лейпролид композиции ATRIGEL® и 25,3 мг/кг/день для продукта Lupron® Depot. Отбор сыворотки производили у каждой из собак на базовой линии и в дни 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 и 150 и анализировали на наличие тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа), и на предмет определения концентрации лейпролида, используя метод LC/MS/MS (жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии).

Результаты показали, что по сравнению с продуктом Lupron® Depot уровни содержания лейпролида в сыворотке фактически были выше в случае композиции ATRIGEL® в течение первых 30 дней, но затем они уменьшались до тех же самых уровней, что и в случае продукта Lupron® Depot, в течение последующих 120 дней (фигура 1). Однако, уровни тестостерона были сопоставимы для двух продуктов в течение 70 дней, но затем продукт Lupron® Depot утратил способность выдерживать уровни тестостерона, соответствующие кастрации человека. Данный результат был удивителен, если исходить из сопоставимых уровней лейпролида для двух продуктов в точках на более поздних участках временных интервалов.

Пример 7

Получали аналогичную полимерную композицию, как описано в примере 6, и ею заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см с фитингом в виде охватывающего люэровского наконечника до объема 440 мл. Продукт подвергали терминальной стерилизации под действием гамма-излучения до достижения дозы 23-25 килогрэй. Молекулярная масса полимера после облучения составляла 14800 дальтон. Ацетат лейпролида растворяли в воде, стерилизовали фильтрованием, используя фильтр 0,2 мм, и препаратом заполняли полипропиленовый шприц объемом 1,00 куб. см с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника. Водный раствор замораживали и воду удаляли в вакууме до получения 28,2 мг лиофилизованной лепешки ацетата лейпролида. Два шприца соединяли друг с другом непосредственно перед использованием и содержимое смешивали, перегоняя вещество туда и обратно между двумя шприцами в ходе 40 циклов для получения однородной смеси, содержащей 6% (масс.) ацетата лейпролида. Затем композицию перегоняли в шприц с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника, шприцы разъединяли и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма.

Композицию подкожно инъецировали 8 кобелям породы коротконогая гончая до получения в совокупности доставленной дозы 22,5 мг ацетата лейпролида. 8 кобелям породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали коммерчески доступные микросферы Lupron® Depot со сроком действия 3 месяца. В часы 6 и 12 и в дни 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 и 91 отбирали образцы сыворотки для анализа на предмет определения концентраций тестостерона и лейпролида. В день 91 животным еще раз инъецировали композиции и отбор сыворотки производили в часы 6 и 12 в день 91 и снова в дни 92, 93, 94, 99 и 105. По сравнению с композицией ATRIGEL® средние концентрации лейпролида в сыворотке в случае продукта Lupron® Depot в точках на более поздних участках временных интервалов были намного выше, как это показано в таблице 6 и на фигуре 3. Однако концентрации тестостерона в случае композиции ATRIGEL® фактически были ниже, как это показано в таблице 7 и на фигуре 4.

Таблица 6.
Средние (SD (стандартное отклонение)) уровни содержания лейпролида в сыворотке (нг/мл) собак (n=8) после введения ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 3 месяца.Время, дниСреднее значение, LA (ацетат лейпролида) (ATRIGEL).Среднее значение, LA (ацетат лейпролида) (Lupron).00,10,10,25221,3821,50,554,135,99124,294,4329,013,4336,231,6171,251,08140,991,16210,354,16280,311,24

Время, дниСреднее значение, LA (ацетат лейпролида) (ATRIGEL)Среднее значение, LA (ацетат лейпролида) (Lupron).350,271,73490,451,04640,341,78770,291,59910,170,7891,25254,8825,1591,584,746,859217,614,63937,324,36945,274,11992,042,481050,851,35

Таблица 7.
Средние (SD (стандартное отклонение)) уровни содержания тестостерона в сыворотке (нг/мл) собак (n=8) после введения ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 3 месяца.Время, дниБазовая линия, Т (тестостерон)Среднее значение, Т (тестостерон) (ATRIGEL)Среднее значение, Т (тестостерон) (Lupron)02,291,423,380,252,293,455,250,52,292,925,6712,292,996,3522,294,145,7432,293,986,9272,291,513,46142,290,170,95212,290,061,38282,290,141,13352,290,291,11492,290,20,07642,290,050,07772,290,050,08912,290,060,3491,252,290,060,2291,52,290,050,22922,290,050,14932,290,090,22942,290,070,22992,290,060,081052,290,050,08

Пример 8

Получали три полимерные композиции, содержащие 45% (масс.) 75/25 сополимера (DL-лактид-гликолид) с различными молекулярными массами, и композициями заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см с фитингами в виде охватывающих люэровских наконечников до объема 440 мл. Шприцы подвергали терминальной стерилизации под действием гамма-излучения до достижения дозы 23-25 килогрэй. После облучения молекулярные массы трех полимеров были равны 11901, 13308 и 21268. Данные растворы полимеров смешивали в другом шприце с лиофилизованным ацетатом лейпролида и подкожно инъецировали собакам с дозировкой 22,5 мг так, как описано в примере 7. Образцы сыворотки отбирали на базовой линии и в дни 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 и 126. Сыворотку анализировали на предмет определения концентрации тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные продемонстрировали, что две более низкомолекулярные полимерные композиции не смогли подавить концентрации тестостерона до уровня ниже уровня кастрата в течение полных 90 дней, тогда как полимер с молекулярной массой 21268 оказался эффективным в течение оцениваемых 3 месяцев.

Пример 9

Получали полимерные композиции, содержащие 45% (масс.) 75/25 сополимера (DL-лактид-гликолид) с различными молекулярными массами, и композициями заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см. Шприцы подвергали терминальной стерилизации под действием гамма-излучения до достижения дозы 24-27 килогрэй. После облучения молекулярные массы двух полимеров были равны 14864 и 26234. Данные растворы полимеров смешивали в другом полипропиленовом шприце объемом 1,25 куб. см с лиофилизованным ацетатом лейпролида и смешивание проводили, перегоняя вещества туда и обратно в ходе 40 циклов до получения однородной смеси, содержащей 6% (масс.) ацетата лейпролида. Содержимое затем перегоняли в один шприц, шприцы разъединяли и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма. Затем композицию, содержащую ацетат лейпролида, подкожно инъецировали 5 крысам в каждой группе с дозировкой 100 мг/кг/день (12 мг/кг). У всех животных на базовой линии и в дни 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 и 132 отбирали образцы сыворотки и анализировали на предмет определения концентрации тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные, продемонстрированные на фигуре 5, свидетельствуют о том, что композиции для обеих молекулярных масс полимеров были эффективны в том, что касается подавления уровня тестостерона до уровня ниже уровня кастрата у человека в течение 132 дней.

Настоящее изобретение относится к текучей композиции, которая пригодна для использования в качестве имплантата с регулируемым высвобождением лекарственного препарата. Текучая композиция содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, в основном, нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Текучая композиция также содержит биосовместимый полярный апротонный растворитель, который совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости - диспергируемости. Текучая композиция также содержит ацетат лейпролида. Изобретение также относится к способу получения текучей композиции. Изобретение также относится к твердому биоразлагаемому имплантату, образуемому в организме пациента in situ в результате инъецирования текучей композиции в организм пациента и с возможностью диссипации биосовместимого полярного апротонного растворителя. Изобретение также относится к набору. Текучие полимерные композиции по изобретению обладают высокой эффективностью при доставке ацетата лейпролида и обеспечивают снижение уровня тестостерона в организме. 5 н. и 40 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл.

1. Текучая композиция, пригодная для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения, для снижения уровня рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона при лечении рака предстательной железы и/или эндометриоза, содержащая:

(a) биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма;

(b) биосовместимый полярный апротонный растворитель, выбираемый из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и

(c) ацетат лейпролида.

(а) биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма;

(b) биосовместимого полярного апротонного растворителя, выбираемого из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и

(c) ацетата лейпролида,

где смешивание производят в течение достаточного периода времени, эффективного для получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства.

(а) первый контейнер, содержащий композицию, которая содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма, и биосовместимый полярный апротонный растворитель, выбираемый из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и

(b) второй контейнер, содержащий ацетат лейпролида.

(a) биосовместимый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма; и

(b) ацетат лейпролида,

где твердый имплантат образован твердой или студенистой микропористой матрицей, причем матрица представляет собой сердцевину, окруженную оболочкой.