СМЕШАННЫЙ ЭФИР ЦЕЛЛЮЛОЗЫ, СОДЕРЖАЩИЙ ОДНОВРЕМЕННО СУЛЬФАТНЫЕ И ФОСФАТНЫЕ ГРУППЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C08B13/00 C08B5/00 C08B5/14 

Изобретение относится к области получения смешанных эфиров целлюлозы, касается способа получения водорастворимого производного целлюлозы, содержащего одновременно сульфатные и фосфатные группы (далее сульфат фосфат целлюлозы - СФЦ).

По структуре и свойствам СФЦ является аналогом известных водорастворимых ионогенных эфиров целлюлозы, содержащих сильные электроотрицательные группы (сульфатные, сульфонатные, фосфатные), например, сульфатов или фосфатов целлюлозы. СФЦ также является аналогом смешанных эфиров целлюлозы, включающие помимо сульфатных какую-либо дополнительную группу: карбоксиметильную или ацетатную, или азотсодержащие группы различного состава, например сульфатов карбоксиметилцеллюлозы, сульфатов ацетатов целлюлозы или 2, 3-сульфата 6-аминодезокси целлюлозы.

СФЦ может быть использован как аналог известных водорастворимых ионогенных эфиров целлюлозы и других природных, синтетических и полусинтетических полисахаридов, содержащих гидрофильные ионогенные группы.

Известны различные способы получения эфиров целлюлозы, содержащих сульфатные группы [Петропавловский Г.А., Крунчак М.М. Сернокислые эфиры целлюлозы (сульфатцеллюлоза) // ЖПХ. - 1967. - Т.38. - №10. - С.2209-2220], а также сульфатные группы совместно с карбоксиметильными [Miyamoto К., Shimizu P., Tokita М. Adhesion of 3-carboxymethyl-cellulose-6-sulfate to extra domain A-containing fibronectin: development of ligands for cryogel removal // J. Artif. Organs - 2002. - V.5. P.132-135] или ацетатными [Fhilipp В., Wagenknecht W., Nehls I. Untersuhungen zur sulfatirung von celluloseformiat im vergleich zu cellulose acetat unter homogen reaktionbedingungen // Cellulose chem. and tech. - 1990. - 24. - P.667-678; Chauvelon G., Buleon A., Thibault J.-F., Saulnie L. Preparation of sulfoacetate derivatives of cellulose by direct esterification // Carbohydrate Research. - 2004. - №8. - C.743-750]. Известны также несколько методов введения фосфатных групп в макромолекулу целлюлозы, например этерификацией целлюлозы фосфорной кислотой в присутствие мочевины [Reid J., Viazzeno L. Preparation and Properties of cellulose Phosphates // Ind. Eng. Chem. - 1949. V.41. №12. P.2828-2831], или оксохлоридом фосфора в присутствие пиридина [Fricain J.C., Granja P.L., Barbosa M.A. Cellulose phosphates as biomaterials. In vivo biocompatibility studies // Biomaterials. - 2002. - V.23. P.971-980]. Сведений о получении смешанных эфиров целлюлозы, содержащих одновременно сульфатные и фосфатные группы и о методах получения этого производного целлюлозы, нами не найдено.

Ближайшим соединением аналогичного с СФЦ функционального состава является сульфатированный фосформаннан, получение которого описано в работе [Yu G., Gunay N.S., Linhardt R.J. et.al. Preparation and anticoagulant activity of the phosphosulfomannan PI-88 // European Journal of Medicinal Chemistry - 2002. V.37. P.783-791]. Авторами произведено сульфатирование экзополисахарида микробиологического происхождения PI-88, содержащего фосфатные группы. Полученные препараты фосфорсульфоманнана содержат одновременно сульфатные и фосфатные группы и обладают высокой антикоагулянтной активностью.

Ближайшими способом этерификации целлюлозы с целью получения сульфатированных эфиров целлюлозы, содержащих дополнительные (ацетатные) группы, является метод, предложенный в патенте [Пат. Евраз. РСТ/ЕР2006/060626]. По данному методу целлюлозу этерифицируют смесью, включающей хлорсульфоновую кислоту и ангидрид (или хлорангидрид) уксусной кислоты в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФА). Исходная гетерогенная реакционная смесь гомогенизируется в процессе реакции. После выделения и очистки получают препараты со степенью замещения по сульфатным группам до 1,0.

Другой метод гомогенного сульфатирования целлюлозы в среде N,N-диметилформамида состоит в обработке целлюлозы, набухшей в этом растворителе, газообразным оксидом азота (V). Растворение целлюлозы происходит по мере ее этерификации (получения азотнокислых эфиров). Полученный гомогенный раствор обрабатывается затем газообразным оксидом серы (IV). После выделения и очистки получают сульфаты целлюлозы с высокой степенью замещения [Schuldt U., Wagenknecht W., Richter A. Electrosorption of sodium cellulose sulfates with different substitution patterns // Cellulose. - 2002. - №9. - Р.271-282].

Ближайший метод-аналог фосфорилирования целлюлозы описан авторами [Петропавловский Г.А., Котельникова Н.Е.. Дегидратация и фосфорилирование целлюлозы оксидом фосфора (5) в среде диметилформамида // Cellulose chemistry and technology 19 (1985) P.591-600]. По этому методу хлопковую микрокристаллическую целлюлозу обрабатывают раствором оксида фосфора (V) в безводном ДМФА при 70°С. Получают нерастворимый в воде фосфат целлюлозы с содержанием фосфора до 7%, содержащий преимущественно двух- и трехзамещенные фосфатные группы.

Указанные методы хотя и обладают рядом сходных признаков по отношению к предлагаемому нами процессу получения смешанных сульфатов фосфатов целлюлозы (сульфатирование в гомогенизирующейся реакционной смеси, отчасти использование одних и также реагентов и растворителей, например ДМФА), однако они направлены на получение прежде всего сульфатов целлюлозы.

Принципиальным отличием предлагаемого метода от сходных методов сульфатирования целлюлозы в гомогенных условиях в среде N,N-диметилформамида является получение в результате этерификации сульфата целлюлозы, содержащего дополнительные (фосфатные) группы, способные к электростатическому взаимодействию, а также обязательная добавка воды в процессе приготовления этерифицирующей смеси. Отличием предлагаемого метода от метода фосфорилирования раствором Р₄O₁₀ в ДМФА, кроме прочего, является получение водорастворимого продукта с низким содержанием двух- и трехзамещенных фосфатных групп.

Одним из недостатков получения других полусинтетических полисахаридов, одновременно содержащих сульфатную и фосфатную группу (см. выше ссылку на сульфат фосфоманнана), по-нашему мнению, является низкая доступность и дороговизна исходных фосфатирофанных полисахаридов (например фосфатированных микробных экзополисахаридов), тогда как целлюлоза представляет собой хорошо изученный, относительно дешевый и распространенный полисахарид.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового метода одностадийного синтеза водорастворимого смешанного эфира целлюлозы на основе волокнистой и порошковой форм целлюлозы, выделенной из различного сырья растительного происхождения, позволяющего получить новое соединение, содержащее сульфатные и фосфатные группы.

В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что способ получения смешанного эфира целлюлозы, содержащего одновременно сульфатные и фосфатные группы, включает дополнительно предварительное выдерживание целлюлозного материала, полученного из хлопковой, древесной или льняной целлюлозы в N,N-диметилформамиде и последующую этерификацию целлюлозного материала раствором оксида фосфора (V), воды и хлорсульфоновой кислоты в N,N-диметилформамиде, выделение продукта, включающего стадию нейтрализации полученного продукта раствором NaOH и очистку продукта. Кроме того этерификацию проводят при температуре 50-70°С и продолжительности процесса 1-3 ч; содержание воды в N,N-диметилформамиде, используемом для приготовления этерифицирующей смеси, составляет до 3% масс.

Технический результат достигается тем, что новое соединение представляет собой смешанный эфир целлюлозы, содержащий одновременно сульфатные, фосфатные и гидроксильные группы следующей структурной формулы,

где заместитель Х=Н, -SO₃Na^-, -PO(ONa^-)₂.

Способ получения производного целлюлозы состоит в следующем:

Этерификация производится обработкой целлюлозы раствором оксида фосфора (V) и хлорсульфоновой кислоты в N,N-диметилформамиде с содержанием воды 2 моль на 1 моль Р₂O₅. Выделение готового продукта включает процесс осаждения этерифицированной целлюлозы из реакционной смеси прибавлением ацетона, нейтрализацию полученной поликислоты натриевой или калиевой щелочью и очистку СФЦ от неорганических солей методом диализа.

Пример 1

1,00 г коммерческой микрокристаллической целлюлозы или МКЦ, полученной кислотно-катализируемым гидролизом волокнистой целлюлозы, выделенной из хлопка, льна или древесины суспендировали в 10 см³ осушенного ДМФА и оставляли на ночь. Отдельно готовили этерифицирующую смесь, для чего в 20 см³ ДМФА с содержанием 1,2% масс. воды растворяли 0,88 г P₂O₅ при охлаждении. К полученной смеси по каплям прибавляли 1,43 г ClSO₃H, обеспечивая хорошее перемешивание и охлаждение до 0-5°С. Раствор оставляли на 5-6 ч, после чего вносили к целлюлозе, выдержанной в осушенном ДМФА. Реакционную массу перемешивали и термостатировали 1,5 ч при 50°С. По истечении этого срока, гомогенную реакционную смесь диспергировали в 250 см³ холодного ацетона. Осадок отфильтровывали, диспергировали в 100 см³ холодной воды и нейтрализовали 4%-ным NaOH по фенолфталеину. Полученный раствор диализовали на целлофановых мембранах против дистиллированной воды (до отрицательной реакции на сульфат - ионы); полимер осаждали этанолом и сушили в вакууме при 60°С.

Получают водорастворимый смешанный эфир целлюлозы с содержанием фосфора 6,0% и серы 9,0%, представляющий собой порошок белого цвета. Результаты, приведенные в данном и в последующих примерах, сведены в таблицу (см. ниже).

Пример 2

К 1,00 г волокнистой целлюлозы (беленая целлюлоза, полученная из древесины в процессе сульфатной варки) прибавляли 30 см³ осушенного ДМФА и оставляли на ночь. Отдельно готовили этерифицирующую смесь, для чего в 20 см³ ДМФА с содержанием 1,2% масс. воды растворяли 0,88 г P₂O₅ при охлаждении. К полученной смеси по каплям прибавляли 1,43 г ClSO₃H, обеспечивая хорошее перемешивание и охлаждение до 0-5°С. Полученный раствор оставляли на 5-6 ч, после чего вносили к целлюлозе, выдержанной в осушенном ДМФА. Реакционную массу перемешивали и термостатировали 1,5 ч при 50°С. Дальнейшую обработку вели как в примере 1.

Получают водорастворимый смешанный эфир целлюлозы с содержанием фосфора 8,0% и серы 9,6%, представляющий собой порошок белого цвета.

Пример 3

1,00 г порошковой целлюлозы, полученной кислотно-катализируемым (раствор H₂SO₄-H₂O₂) гидролизом волокнистой целлюлозы, выделенной из льна или древесины, суспендировали в 10 см³ осушенного ДМФА и оставляли на ночь. Отдельно готовили этерифицирующую смесь, для чего в 20 см³ ДМФА с содержанием 1,2% масс. воды растворяли 0,88 г P₂O₅ при охлаждении. К полученному раствору по каплям прибавляли 1,43 г ClSO₃H, обеспечивая хорошее перемешивание и охлаждение до 0-5°С. Полученную смесь оставляли на 5-6 ч, после чего вносили к целлюлозе, выдержанной в осушенном ДМФА. Реакционную массу перемешивали и термостатировали 1,5 ч при 50°С. Дальнейшую обработку вели как в примере 1.

Получают водорастворимый смешанный эфир целлюлозы с содержанием фосфора 7,5% и серы 10,0%, представляющий собой порошок белого цвета или слегка окрашенный порошок.

Пример 4

1,00 г коммерческой микрокристаллической целлюлозы или МКЦ, полученной кислотно-катализируемым гидролизом волокнистой целлюлозы, выделенной из хлопка, льна или древесины, суспендировали в 30 см³ осушенного ДМФА и оставляли на ночь. Отдельно готовили этерифицирующую смесь, для чего в 20 см ДМФА с содержанием 1,2% масс. воды растворяли 0,88 г P₂O₅ при охлаждении. К полученной смеси по каплям прибавляли 2,16 г ClSO₃H, обеспечивая хорошее перемешивание и охлаждение до 0-5°С. Полученную смесь оставляли на 5-6 ч, после чего вносили к целлюлозе, выдержанной в осушенном ДМФА. Реакционную массу перемешивали и термостатировали 1,5 ч при 50°С. Дальнейшую обработку вели как в примере 1.

Получают водорастворимый смешанный эфир целлюлозы с содержанием фосфора 8,7% и серы 12,8%, представляющий собой порошок белого цвета.

Пример 5

К 1,00 г волокнистой целлюлозы (целлюлоза из хлопка, льна или беленая целлюлоза, полученная из древесины) прибавляли 30 см³ осушенного ДМФА и оставляли на ночь. Отдельно готовили этерифицирующую смесь, для чего в 20 см³ ДМФА с содержанием 1,2% масс. воды растворяли 0,90 г P₂O₅ при охлаждении. К полученной смеси по каплям прибавляли 2,16 г ClSO₃H, обеспечивая хорошее перемешивание и охлаждение до 0-5°С. Полученную смесь оставляли на 5-6 ч, после чего вносили к целлюлозе, выдержанной в осушенном ДМФА. Реакционную массу перемешивали и термостатировали 1,5 ч при 50°С. Дальнейшую обработку вели как в примере 1.

Получают водорастворимый смешанный эфир целлюлозы с содержанием фосфора 8,8% и серы 12,6%, представляющий собой белый или слегка окрашенный порошок.

Результаты примеров приведены в таблице.

ЯМР-¹³С спектр (в D₂O): сигналы для С6 и С2 отсутствуют; 74.7 (С3), 103.6-101.7 (Cl); 83.4 и 67.8 (C2_S и C6_S). В области 81-83 м.д. может также находиться сигнал С3р. Сигналы ядер углерода C1, С2, С3 дополнительно расщеплены на дуплеты в результате спин-спинового взаимодействия с фосфором (J_POC=4.0-6.0 Гц).

ЯМР-³¹Р спектр СФЦ-Na⁺ (в D₂O): δ 2,4.

Изобретение относится к способу получения смешанного эфира целлюлозы, содержащего одновременно сульфатные и фосфатные группы. Хлопковую, древесную или льняную целлюлозу предварительно выдерживают в N,N-диметилформамиде. Проводят этерификацию целлюлозы раствором оксида фосфора(V), воды и хлорсульфоновой кислоты в N,N-диметилформамиде. Продукт выделяют. При этом полученный продукт нейтрализуют раствором NaOH и очищают. Техническим результатом является одностадийное получение водорастворимого смешанного эфира целлюлозы на основе волокнистой и порошковой форм целлюлозы, выделенной из различного сырья растительного происхождения. 1 табл., 2 н. и 2 з.п. ф-лы.

1. Способ получения смешанного эфира целлюлозы, содержащего одновременно сульфатные и фосфатные группы, включающий дополнительно предварительное выдерживание целлюлозного материала, полученного из хлопковой, древесной или льняной целлюлозы, в N,N-диметилформамиде и последующую этерификацию целлюлозного материала раствором оксида фосфора (V), воды и хлорсульфоновой кислоты в N,N-диметилформамиде, выделение продукта, включающего стадию нейтрализации полученного продукта раствором NaOH и очистку продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию проводят при температуре 50-70°С и продолжительности процесса 1-3 ч.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержанием воды в N,N-диметилформамиде, используемом для приготовления этерифицирующей смеси, составляет до 3 мас.%.

4. Смешанный эфир целлюлозы, содержащий одновременно сульфатные, фосфатные и гидроксильные группы следующей структурной формулы,

где заместитель Х=Н, -SO₃Na^-, -PO(ONa^-)₂.