КОНТРАСТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКИ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГАДОЛИНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K49/00 A61K49/12 

Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной и рентгеновской контрастной диагностики и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях. Композиция предназначена преимущественно для магнитно-резонансной томографии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) была внедрена в клиническую практику около 20 лет назад. Этот метод визуализации внутренних органов поднял современную медицину на качественно новый уровень. Несколько лет спустя после появления МРТ было разработано контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ). В настоящее время магнитно-резонансные контрастные средства (МРКС) - неотъемлемая часть клинической МРВ, так как они позволяют увеличить объем диагностической информации [Тютин Л.А., Панфиленко А.Ф., Арзуманова Н.В. Магнитно-резонансная томография с использованием контрастного препарата Магневист. - Вестник рентген. и радиол., 1996, №2, с.6-12].

Магнитно-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую надежность магнитно-резонансной томографии, сокращает время исследования и способствует более точному определению места и степени распространенности патологического процесса.

В настоящее время известны следующие коммерческие магнитно-резонансные контрастные вещества, применяемые в клинической практике: Магневист германской фирмы Scbering AG (водный раствор димеглюминовой соли гадопентата); Омнискан норвежской фирмы Sanofi Winthrop, NY, Nycomed (водный раствор комплекса гадолиния с диамидом диэтилентриаминопентауксусной кислоты), Дотарем - Laboratore Gubert, Aul nay-Sous-bois, Франция (маглюминовая соль гадотерата) и Про-Ханс, Гадотериол, совместного производства США (Bristol-Myers Squibb) и Италии (Bracco).

Начиная с конца 80-х годов комплексы гадолиния стали использовать и в качестве рентгеноконтрастных средств [Onnasch DG, Heintzen PH. Use of a contrast medium containing gadolinium in angiography. Biomed Tech (Berl), 1989; 34 Suppl: 181-3.].

Наиболее широко используется препарат Магневист [Gries Н., Rosenberg D., Weinmann Н., Патент (DE) 3129906, МКИ А 61, опубл. 1981], который представляет собой 0,5 М водный раствор комплекса гадолиния с димеглюминовой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты с рН 6,9-7,9, вязкостью 4,9 сП и плотностью не более 1,2 г/см³ при 20°С. Однако этот препарат достаточно сложен для контроля его качества и не безопасен для медицинского применения из-за возможного присутствия в нем свободного гадолиния (Gd³⁺) - продукта распада комплекса. Регламентированное его содержание в препарате составляет не более 0,5% от общего количества гадолиния.

С целью контроля присутствия примеси (Gd³⁺) в состав магнитно-резонансной и рентгеновской контрастной композиции на основе водного раствора комплекса гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты [Патент RU 2308290 C1, A61K 49/06, 20.10.2007] дополнительно введен металлохромный индикатор в концентрации 0.0001-0.5% от массы гадолиния. Однако этот индикатор не является фармакопейным и требует обязательного изучения его токсичности и безвредности для организма. Кроме того, необходима разработка надежной аналитической методики для определения его количественного содержания в препарате в соответствии с требованиями нормативной документации на препараты для внутривенного введения.

Известна магнитно-резонансная контрастная композиция [Патент RU 2150961, А61К 49/00, 20.06.2000], выбранная в качестве прототипа. Композиция представляет собой водный раствор, который содержит комплекс гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) в концентрации 0,5 моль/л, медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м. (12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.% и имеет рН 5,0-8,5. В указанном патенте не рассматривается вопрос о содержании свободного гадолиния в этой композиции. Вместе с тем, как показали наши исследования, содержание свободного Gd³⁺ в такой композиции при выбранном в примерах 1-9 соотношении концентраций ДТПА к оксиду гадолиния Gd₂O₃, равном составляет около 2%, что намного хуже, чем у «Магневиста», и превышает регламентированную величину в 0,5%.

Таким образом, задача создания эффективной контрастной композиции для магнитно-резонансной томографии с повышенной безопасностью ее применения остается по-прежнему актуальной.

Техническим результатом, достигаемым изобретением, является снижение концентрации свободного гадолиния в композиции на основе комплексов гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты.

Поставленная задача решается следующим образом. Как и в прототипе, контрастная композиция представляет собой водный раствор комплекса гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты с рН 5,0-8,5 и включает гадолиния оксид (Gd₂O₃), диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПА), медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м. (12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.%. В отличие от прототипа соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в смеси больше стехиометрического и составляет 2,035-2,10. Наиболее предпочтительное соотношение концентраций с точки зрения безопасности препарата лежит в диапазоне 2,06-2,10.

Как показали наши исследования, при таком соотношении концентраций ДТПА/Gd₂O₃ содержание в препарате свободного гадолиния находится на уровне, составляющем 0,25-0,02% от общего содержания гадолиния в препарате. Такое предельно низкое содержание свободного гадолиния обеспечивает высокую безопасность препарата при сохранении его контрастных характеристик.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Для получения контрастной композиции суспензию, состоящую из смеси 49,163 г (0,125 моль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты и 23,87 г (0,0658 моль) гадолиния оксида при общем соотношении их концентраций 1,90 моль/моль растворяют в 160 мл дистиллированной воды, перемешивают до ее полного растворения при нагревании - 60-70°С. После охлаждения до комнатной температуры доводят рН раствора до 6,5-5 раствором натрия гидроксида (3,5 моль/л), контролируя величину рН потенциометрически. Объем полученного раствора доводят до 250 мл дистиллированной водой и вносят в него 2,5 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. 12000±5000). Концентрация медицинского полимера в смеси составляет 1%.

Пример 2. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 22,65 г (0,0625 моль), а соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в полученной композиции равно 2,0 моль/моль.

Пример 3. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 22,34 г (0,0616 моль)), а соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в полученной композиции равно 2,028 моль/моль.

Пример 4. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 22,00 г (0,0607 моль)), а соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в полученной композиции равно 2,059 моль/моль.

Пример 5. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 21,56 г (0,0595 моль)), а соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в полученной композиции равно 2,101 моль/моль.

В композициях, полученных в примерах 1-5, проводили определение свободного гадолиния (Gd³⁺) с помощью индикатора арсеназо III по методике, приведенной в работе [С.Б. Савин, Арсеназо III, М.: Атомиздат, 1966, - с.177]. Эффективность использования этой методики обеспечивается высокой устойчивостью комплекса гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (константа устойчивости, logK=22) по сравнению с константой комплекса арсеназо III-Gd(logK=16).

Результаты измерений свободного гадолиния для указанных примеров приведены в таблице.

№ примера ДТПА/Gd₂O₃, моль/моль Свободный Gd³⁺, мг/мл Свободный Gd³⁺, % 1 1,90 3,423 3,92 2 2,00 1,078 1,37 3 2,028 0,535 0,69 4 2,059 0,200 0,25 5 2,101 0,015 0,02

Очевидно, что композиция в примерах 1, 2 и 3 имеет высокое содержание свободного гадолиния, превышающее регламентированное значение в 0,5%.

На прилагаемой фиг.1 представлена экспериментальная зависимость изменения содержания примеси свободного Gd³⁺ в композиции от соотношения концентраций ДТПА/Gd₂O₃. Из графика следует, что при увеличении соотношения концентраций ДТПА/Gd₂O₃ свыше 2,035, содержание примеси свободного гадолиния в композиции становится ниже регламентируемой величины 0,5%. Увеличение соотношения ДТПА/Gd₂O₃>2,10 нецелесообразно, поскольку это приведет к избытку в препарате ДТПА.

Для уменьшения свободного гадолиния до уровня 0,25-0, 02% от общего содержания гадолиния целесообразно выбирать соотношение ДТПА/Gd₂O₃ в пределах от 2,06 до 2,10. Такое низкое содержание свободного гадолиния не требует его дополнительного контроля в препарате.

Таким образом, композиция позволяет повысить безопасность ее медицинского применения и упростить контроль качества.

Следует отметить, что композиция может применяться в качестве контрастного вещества как в магнитно-резонансной томографии, так и в рентгеновской диагностике, как это описано в аналоге-патенте RU 2308290.

Результаты изучения функциональной пригодности опытных образцов контрастной композиции (КК) для магнитно-резонансной томографии (МРТ) приведены на фиг.2, а рентгеновской компьютерной томографии (КТ) - на фиг.3 в сравнительном аспекте с известным препаратом Магневист. В опытных образцах КК соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ составило 2, 08 моль/моль. Результаты получены на кроликах до и через 5 минут после внутривенного введения препарата Магневист и образца. КК в дозе 0,2 мл на 1 кг веса животного (МРТ), а в случае КТ - 0,6 мл на 1 кг веса.

Фиг.2. Магнитно-резонансная томограмма кроликов до введения (А, В) и через 5 мин после введения Магневиста (Б) и КК (Г).

Фиг.3. Компьютерная томограмма кроликов до введения (А) и через 5 мин после введения Магневиста (Б) и КК (В).

Как следует из томограмм, представленных на Фиг.2, в обоих случаях наблюдается аккумуляция контраста в корковом слое и в мозговом веществе паренхимы почки (показано стрелками).

На Фиг.3 также в обоих случаях наблюдается аккумуляция контраста в корковом и мозговом веществах паренхимы и чашечно-лоханочной системе почки, что доквзывет пригодность контрастной композиции для ее использования в медицинской диагностике. Исследования показали, что при внутривенном введении в диагностических дозах контрастная композиция не вызывает в организме лабораторных животных патологических изменений и является безвредной.

Летальная доза LD50 при внутривенном введении контрастной композиции составляет более 11 ммоль/кг, а для препарата Магневист - 5-8 ммоль/кг.

Изобретение относится к контрастной композиции в виде водного раствора для магнитно-резонансной и рентгеновской диагностики, включающей гадолиния оксид (Gd₂O₃), диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПА), медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол.м.(12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.% и имеющей рН 5,0-8,5. Изобретение обеспечивает получение композиции со сниженным содержанием свободного гадолиния за счет того, что соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в смеси больше стехиометрического и составляет 2,035-2,10. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

1. Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния в виде водного раствора, включающая гадолиния оксид (Gd₂O₃), диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПА), медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м.(12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.% и имеющая рН 5,0-8,5, отличающаяся тем, что соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в смеси больше стехиометрического и составляет 2,035-2,10.

2. Контрастная композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение концентраций ДТПА/Gd₂O₃ в смеси составляет 2,06-2,10.