ГЕПАТОТРОПНОЕ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЕ КОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ХЕЛАТНОГО КОМПЛЕКСА ГАДОЛИНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/50 A61K47/30 A61K47/36 A61K49/04 A61K103/34 B82B1/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, применяемым при МРТ-диагностике печени для увеличения контрастности визуализируемого изображения. Гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность магнитно-резонансной томографии печени, способствует не только идентификации патологического процесса, но и более точному определению характеристик очагового образования.

Известен препарат для диагностирования гепатобилиарной системы печени Примовист® (гадоксетат динатрия, Gd-EOB-DTPA, Bayer Schering Pharma), обладающий высокой тропностью к гепатоцитам. После внутривенного введения Примовист® первоначально распределяется в кровеносном русле, а затем поглощается гепатоцитами. Несмотря на эффективность Примовиста®, данный препарат имеет ограниченное применение в отечественной клинической практике, в связи с высокой стоимостью, в результате чего большая часть пациентов не получает достаточного диагностического обслуживания.

Известна композиция - гепатотропное МРТ-контрастное вещество, состоящее из наночастиц биоразлагаемого полимера, сопряженного с гадолинием. [Gadolinium-conjugated PLA-PEG nanoparticles as liver targeted molecular MRI contrast agent // Journal of Drug Targeting, 2011; 19(8), 657-665.]

Наночастицы получают следующим образом.

Сначала получают бис-ангидрид диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPAba). Затем DTPAba полимеризуют с блок-сополимером PLA-PEG-NH₂ и формируют полимерные наночастицы PLA-PEG-NH-DTPA размером около 300 нм методом осаждения из раствора. После этого наночастицы PLA-PEG-NH-DTPA обрабатывают водным раствором хлорида гадолиния (III), в результате чего ионы гадолиния связываются фрагментами DTPA в составе наночастиц. Свободный гадолиний Gd³⁺ удаляют из реакционной массы мембранным диализом.

Недостатком данного контрастного средства является высокая трудоемкость при получении наночастиц из-за большого количества химических стадий, что может приводить к появлению побочных продуктов неопределенного состава, усложняет анализ готовой композиции, снижает ее качество, что может отразиться на точности диагностики с помощью указанного контрастного средства.

Наиболее близким по технической сущности является гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство [RU 2577298], представляющее собой наночастицы, содержащие биоразлагаемый полимер и хелатный комплекс гадолиния, причем наночастицы представляют собой микросферы, где оболочка микросферы сформирована из полилактидов или полилактидгликолидов, а внутренний объем микросферы заполнен гельобразующим полисахаридом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³⁺ - динатриевую соль гадопентетовой кислоты, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

биоразлагаемый полимер 40-60 гельобразующий полисахарид 3-10 хелатный комплекс гадолиния 10-30

Очевидно, что одной из основных эксплуатационных характеристик диагностических контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии на основе комплексов гадолиния является содержание общего гадолиния, чем этот показатель выше, тем выше контрастные свойства и тем меньшая доза необходима для введения пациенту. Вместе с тем, как показали наши исследования, при изменении массовых соотношений компонентов удается достичь более высокого содержания комплекса гадолиния в микросферах, в отличие от прототипа.

Техническим результатом, достигаемым в предлагаемом изобретении, является более высокое содержание комплекса гадолиния в препарате, что позволяет снизить вводимую дозу и повысить контрастность получаемого изображения.

Заявленный результат достигается следующим образом: как и в прототипе, гепатотропное контрастное средство представляет собой микросферы, оболочка которых сформирована из биоразлагаемых полимеров (полилактидов), а внутренний объем микросферы заполнен гельобразующим полисахаридом (крахмал растворимый), содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³⁺ (динатриевая соль гадопентетовой кислоты). В отличие от прототипа, используется следующее массовое соотношение компонентов:

биоразлагаемый полимер 32,3% гельобразующий полисахарид 4,8% хелатный комплекс гадолиния 62,9%

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1

1 г полилактида растворяют в 50 мл хлористого метилена. В полученном растворе суспендируют 3 г водной смеси, содержащей 0,05 г водорастворимого крахмала и 2,05 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты. Затем реакционную массу вливают в 50 мл 5% поливинилового спирта и гомогенизируют. После этого реакционную массу при перемешивании выливают в 250 мл 2% изопропилового спирта. Осадок отделяют центрифугированием, промывают водой и лиофилизируют. Лиофилизат представляет собой гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство.

Пример 2

Композицию готовят так же, как и в примере 1, с отличием, что водная смесь содержит 0,1 г водорастворимого крахмала и 2,0 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты.

Пример 3

Композицию готовят так же, как и в примере 1, с отличием, что водная смесь содержит 0,15 г водорастворимого крахмала и 1,95 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты.

Пример 4

Композицию готовят так же, как и в примере 1, с отличием, что водная смесь содержит 0,2 г водорастворимого крахмала и 1,9 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты.

Пример 5

Композицию готовят так же, как и в примере 1, с отличием, что водная смесь содержит 0,25 г водорастворимого крахмала и 1,85 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты.

В композициях, полученных в примерах 1-5, проводили определение содержания общего гадолиния методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Результаты измерений приведены в таблице.

На прилагаемых фиг. 1 и фиг. 2 приведены фотографии образца лиофилизата из примера 3, полученные с использованием электронного сканирующего микроскопа при 200- и 2000-кратном увеличении соответственно. В результате анализа фотографий, приведенных на фиг. 1 и фиг. 2, можно сделать вывод, что полученный лиофилизат представляет собой микросферы (микрочастицы сферической формы), причем большинство микросфер обладают размером менее 10 мкм.

Максимальное содержание общего гадолиния (пример 3) достигается при следующем массовом соотношении компонентов:

биоразлагаемый полимер 32,3% гельобразующий полисахарид 4,8% хелатный комплекс гадолиния 62,9%

Уменьшение концентрации гельобразующего полисахарида (примеры 1, 2) приводит к уменьшению содержания общего гадолиния в образцах за счет вымывания хелатного комплекса гадолиния из объема микросферы в водную фазу. При увеличении концентрации гельобразующего полисахарида (примеры 4, 5) также отмечено снижение содержания общего гадолиния в образцах. Это связано со значительным ростом вязкости внутренней фазы микросферы, что в свою очередь затрудняет получение однородной эмульсии.

Таким образом, для достижения технического результата предлагаемого изобретения целесообразно выбирать массовое соотношение компонентов биоразлагаемый полимер:гельобразующий полисахарид:хелатный комплекс гадолиния = 32,3%:4,8%:62,9%.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатотропному магнитно-резонансному контрастному средству, представляющему собой микросферы, оболочка которых сформирована из биоразлагаемого полимера – полилактида, а внутренний объем заполнен гельобразующим полисахаридом – крахмалом, и содержит водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³ – динатриевую соль гадопентетовой кислоты, при этом массовое соотношение компонентов биоразлагаемый полимер:гельобразующий полисахарид:хелатный комплекс гадолиния составляет 32,3%:4,8%:62,9% соответственно. Изобретение обеспечивает более высокое содержание комплекса гадолиния в препарате, что позволяет снизить вводимую дозу и повысить контрастность получаемого изображения. 2 ил., 1 табл., 5 пр.

Гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство, представляющее собой микросферы, оболочка которых сформирована из биоразлагаемого полимера – полилактида, а внутренний объем заполнен гельобразующим полисахаридом – крахмалом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³⁺ – динатриевую соль гадопентетовой кислоты, отличающееся тем, что массовое соотношение компонентов биоразлагаемый полимер:гельобразующий полисахарид:хелатный комплекс гадолиния составляет 32,3%:4,8%:62,9% соответственно.