КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ Российский патент 2010 года по МПК C07D401/14 A61K31/506 A61P9/04 A61P9/10 A61P13/00 A61P35/00 A61P3/10 A61P11/06 A61P11/08 A61P1/04 A61P3/04 A61P37/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стабильным кристаллическим модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты. Настоящее изобретение также относится к способам получения стабильных кристаллических модификаций [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, а также к способам применения [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и композиций на его основе для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с анормальным сосудистым тонусом и/или эндотелиальной дисфункцией.

Предшествующий уровень техники

[6-Метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, структурная формула которого:

представляет собой ингибитор рецепторов эндотелия. В международной заявке WO 00/52007 описано получение указанного соединения, которое перекристаллизовывают из Me₂Cl₂.

Авторы настоящего изобретения показали, что существуют две различные кристаллические модификации, которые далее обозначаются как модификация А и модификация В, а также дополнительно существует ряд сольватов, в частности сольваты с метанолом, этанолом, изопропанолом, дихлорметаном, ацетоном, метилэтилкетоном и тетрагидрофураном.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что термодинамически стабильная кристаллическая модификация - модификация В - может быть получена в регулируемых условиях, а также установлено, что указанная модификация В может быть получена надежным способом в промышленном масштабе, причем такой способ удобен и его возможно использовать в промышленности для получения композиций.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение позволяет получать две кристаллические модификации А и В соединения [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и относится к способу получения таких модификаций. Настоящее изобретение также позволяет получать псевдополиморфные формы (сольваты) указанного соединения.

Подробное описание изобретения:

Первым объектом настоящего изобретения является кристаллическая модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 1) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å: 9,0 (vs), 7,8 (m), 6,2 (s), 5,48 (m), 5,30 (m), 5,07 (m), 4,67 (s), 4,52 (m), 4,23 (m), 4,14 (m) 3,79 (m), 3,57 (s), 3,42 (m), 3,23 (m) и 3,02 (m),

которая далее обозначается как модификация А.

Полиморфная модификация А представляет собой твердый порошок с размером частиц в интервале от 1 до 500 мкм, предпочтительно от 5 до 300 мкм и более предпочтительно от 5 до 200 мкм. Полиморфная модификация А является гигроскопичной и адсорбирует воду до содержания приблизительно 5 процентов по массе (при хранении во влажной атмосфере), эта вода непрерывно высвобождается при температуре от 50°С до 200°С, при нагреве со скоростью 10°С/мин. Полиморфная модификация А особенно подходит в качестве промежуточного соединения и исходного вещества для получения стабильных полиморфных модификаций.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение включает кристаллическую модификацию [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 2) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å: 10,7 (m), 9,4 (m), 8,6 (vs), 8,3 (m), 7,6 (m), 6,7 (m), 6,4 (m), 6,0 (m), 5,69 (m), 5,30 (m), 5,17 (m), 4,95 (vs), 4,76 (m), 4,56 (m), 4,43 (s), 4,13 (vs), 3,80 (s), 3,45 (s), 3,41 (s), 3,37 (s) и 3,03 (m),

которая далее обозначается как модификация В.

Полиморфная модификация В представляет собой стабильное соединение с подходящей морфологией, это соединение легко перерабатывать и транспортировать вследствие его стабильности, возможности получения в заданном режиме подходящей морфологии и нужного размера частиц.

Благодаря этим ценным свойствам полиморфная модификация В особенно подходит для применения в фармацевтике. Еще одним преимуществом модификации В является то, что она может быть легко получена в форме, по существу не содержащей каких-либо остаточных растворителей, с использованием сушки в довольно умеренных условиях.

Здесь и далее для обозначения интенсивности пика на дифрактограмме используются следующие обозначения: (vvs) = очень очень сильная интенсивность; (vs) = очень сильная интенсивность; (s) = сильная интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = слабая интенсивность и (vw) = очень слабая интенсивность.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение включает кристаллическую модификацию А [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется такой порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фигуре 1.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение включает кристаллическую модификацию В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется такой порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фигуре 2.

При проведении исследований неожиданно было обнаружено, что также могут быть получены сольваты с метанолом, этанолом, изопропанолом, дихлорметаном, ацетоном, метилэтилкетоном и тетрагидрофураном. Эти сольваты могут быть использованы для получения модификаций, не содержащих растворитель - модификаций А и В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты. Например, удаление растворителя из сольвата с метанолом и сольвата с дихлорметаном может быть использовано для получения модификации А, а модификация А может быть превращена в модификацию В. Новые модификации - сольваты также являются объектами настоящего изобретения.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 3) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,0 (vs), 8,1 (m), 6,4 (s), 5,46 (m), 5,29 (s), 4,77 (m), 4,55 (m), 4,38 (s), 4,26 (m), 4,14 (m), 4,08 (m), 4,02 (m), 3,87 (s), 3,70 (vs), 3,48 (vs), 3,28 (m), 3,13 (m) и 3,04 (m) (согласно таблице 3), в виде сольвата с этанолом, который в тексте настоящей заявки обозначен как модификация D. Содержание этанола может составлять от 0,7 до 1,2 моль, по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 4) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 13,0 (w), 9,1 (vs). 7,9 (m), 6,2 (m), 5,61 (m), 5,51 (w), 5,06 (m), 4,75 (m), 4,57 (m), 4,40 (m), 4,34 (m), 4,17 (m), 3,88 (s), 3,56 (s), 3,32 (m) и 3,05 (m) (согласно таблице 4), в виде полусольвата с ацетоном, который в тексте настоящей заявки обозначается как модификация Е. Содержание ацетона может составлять от 0,3 до 0,6 моль, по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 5) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,2 (vs), 8,3 (m), 7,8 (m), 6,4 (m), 6,3 (m), 5,75 (m), 5,27 (m), 4,89 (m), 4,62 (m), 4,53 (m), 4,39 (m), 4,22 (m), 4,06 (m), 3,99 (m), 3,83 (m), 3,71 (s), 3,52 (s) и 3,23 (m) (согласно таблице 5), в виде сольвата с тетрагидрофураном, который в тексте настоящей заявки обозначается как модификация F. Содержание тетрагидрофурана может составлять от 0,7 до 1,2 моль, по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 6) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,1 (vs), 7,9 (m), 6,3 (s), 5,49 (m), 5.38 (m), 5,16 (m), 4,72 (s), 4,56 (m), 4,38 (m), 4,27 (m), 4,12 (m), 4,03 (m), 3,86 (s), 3,82 (vs), 3,63 (s), 3,46 (m) и 3,27 (m) (согласно таблице 6), в виде сольвата с метанолом, который в тексте настоящей заявки обозначается как модификация G. Содержание метанола может составлять от 0,7 до 1,2 моль по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 7) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,1 (s), 8,2 (m), 6,4 (s), 5,32 (s), 4,82 (m), 4,77 (m), 4,57 (m), 4,41 (s), 4,27 (m), 4,20 (s), 4,11 (m), 4,06 (m), 4,02 (m), 3,90 (s), 3,72 (vs), 3,50 (s), 3,43 (m), 3,16 (m) и 2,74 (m) (согласно таблице 7), в виде сольвата с изопропанолом, который в тексте настоящей заявки обозначается как модификация Н. Содержание изопропанола может составлять от 0,7 до 1,2 молей по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 8) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,1 (vs), 7,9 (m), 6,2 (s), 5,51 (m), 5,32 (m), 5,10 (m), 4,69 (s), 4,54 (m), 4,24 (m), 4,14 (m), 4,01 (m), 3,82 (s), 3,59 (vs), 3,42 (s), 3,25 (s) и 3,03 (m) (согласно таблице 8), в виде сольвата с дихлорметаном, который в тексте настоящей заявки обозначается как модификация I. Содержание дихлорметана может составлять от 0,2 до 0,6 моль по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (как показано на фигуре 9) с характеристическими максимумами, выраженными через значение d параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,4 (vs), 7,8 (m), 6,3 (s), 5,13 (m), 5,00 (s), 4,82 (m), 4,69 (m), 4,49 (m), 4,45 (m), 4,23 (s), 4,14 (m), 3,96 (m), 3,88 (vs), 3,57 (vs), 3,41 (m), 3,16 (m), 3,13 (m) и 2,68 (m) (согласно таблице 9), в виде полусольвата с 2-бутаноном, который в тексте настоящей заявки обозначается как модификация J. Содержание 2-бутанона может составлять от 0,3 до 0,6 моль по отношению к [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амиду5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Поскольку [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты чувствителен к освещению, является предпочтительным защищать растворы и суспензии от света, в особенности в том случае, когда процесс проводят при температуре выше температуры окружающей среды.

Для получения кристаллических модификаций могут быть использованы методики кристаллизации, хорошо известные из предшествующего уровня техники, например, такие как суспендирование, осаждение, перекристаллизация, упаривание, методы сорбции паров воды или сорбции паров растворителя или повторное растворение сольватов. Для кристаллизации могут быть использованы разбавленные, насыщенные или супернасыщенные растворы, с использованием или без использования затравки с подходящими зародышеобразующими агентами. Получения растворов может осуществляться при температуре вплоть до кипения растворителя (смеси растворителей), предпочтительна комнатная температура (от 15°С до 30°С). Охлаждение инициирует кристаллизацию и образование и может осуществляться до температуры -50°С и предпочтительно до -10°С-10°С. Метастабильные кристаллические модификации могут быть использованы для приготовления растворов или суспензий и получения более стабильных форм и достижения более высокой концентрации соединения в растворе. Кристаллические модификации, такие как модификация А или смеси, содержащие модификацию А, а также сольваты, например модификации от D до J, могут быть использованы для получения кристаллической модификации В. Кроме того, растворитель, содержащийся в любой из сольватированных модификаций от D до J, может быть удален посредством перемешивания суспензии сольвата в не образующем сольвата растворителе с получением при этом не содержащих растворителя модификаций А или В.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ получения кристаллической модификации А соединения [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, включающий растворение соли [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в воде или в воде, содержащей сорастворитель, получение осадка свободного основания посредством добавления кислоты, выделение и сушку полученного твердого остатка.

Соль [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты предпочтительно представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла, например соль натрия. Способ осуществляют в интервале температуры от 10°С до 60°С. Выделение твердого вещества может быть выполнено посредством декантации или фильтрования. Сушку предпочтительно проводить при приблизительно комнатной температуре или при температуре до 80°С.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения кристаллической модификации В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, включающий суспендирование или растворение твердой модификации, иной чем модификация В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, при температуре от 20°С до 100°С в растворителе, необязательно охлаждение раствора для получения осадка [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, перемешивание суспензии в течение времени, достаточного для формирования кристаллической модификации В, удаление растворителя и сушку полученного твердого остатка. Твердая модификация, иная чем модификация В, включает кристаллическую модификацию В, которая содержит примеси другой модификации, например модификации А или D-J. Способ может быть осуществлен с использованием или без использования затравки.

Температурный интервал суспензии /раствора может составлять от 20°С до 100°С и предпочтительно от 20°С до 70°С. Охлаждение можно проводить непрерывно или ступенчато, а скорость охлаждения контролировать таким образом, чтобы величина скорости охлаждения находилась в интервале от 0,1°С/час до 5°С/час, и предпочтительно от 0,3°С/час до 3°С/час. Охлаждение можно прекращать при достижении некоторого уровня температуры и поддерживать эту температуру до завершения кристаллизации. Концентрация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в суспензии может составлять от 60 до 600 мг/мл и предпочтительно от 80 до 450 мг/мл растворителя в зависимости от температуры. Подходящие растворители представляют собой растворители, которые по существу не содержат воды и которые не образуют сольватированные формы, обладающие высокой стабильностью, например метиловый трет-бутиловый простой эфир, ацетон, ацетонитрил и гексан, а также их смеси. Предпочтительным является метиловый трет-бутиловый простой эфир, который по существу не содержит воды. Термин «по существу не содержит воды» в контексте настоящего изобретения означает, что растворитель содержит не более чем 2 и предпочтительно не более чем 0,5 процента по массе воды по отношению к указанному растворителю. Время перемешивания может составлять от 1 часа до 5 дней. Выделение твердого вещества может быть осуществлено посредством декантации или фильтрации. Сушку предпочтительно проводят при приблизительно комнатной температуре или при температуре до 60°С.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллической модификации В, включающий нагревание модификации А или смеси модификаций А и В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, предпочтительно в защитной атмосфере до температуры 80°С-160°С, предпочтительно до температуры 100°С-160°С при необязательном смешении в течение времени, достаточного для формирования кристаллической модификации В.

Температура осуществления способа наиболее предпочтительно составляет от 100°С до 120°С. Для того чтобы обеспечить лучший теплообмен предпочтительно проводить процесс с использованием слоя порошка, не превышающего 10 см, наиболее предпочтительно не превышающего 5 см. Дополнительно могут быть использованы металлические, например алюминиевые, вкладыши для лучшего распределения тепла внутри порошка.

Кристаллические модификации А и D-J могут быть использованы в композициях и более предпочтительно в качестве промежуточных соединений и исходных веществ для получения особенно предпочтительной модификации В, которую легко перерабатывать и подвергать различным операциям вследствие ее стабильности, возможности получения в заданном состоянии, с подходящей морфологией и нужным размером частиц. Эти исключительные свойства позволяют рассматривать полиморфную модификацию В как особенно подходящую для фармацевтического применения.

В соответствии с этим настоящее изобретение также направлено на создание фармацевтической композиции, включающей кристаллические модификации А, В и D-J [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей кристаллическую модификацию В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Количество кристаллической модификации [6-метокси-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в основном зависит от вида композиции и необходимых дозировок, используемых в период введения композиции. Количество в композиции для перорального введения может составлять от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 0,5 до 30 мг и более предпочтительно от 1 до 15 мг.

Композиции для перорального введения могут представлять собой твердые композиции, например, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие композиции, например, такие как водные суспензии, эликсиры и сиропы. Получение твердых и жидких композиций предполагает также введение кристаллических модификаций [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты согласно настоящему изобретению в состав жидкой или твердой пищи. Жидкие формы также включают растворы модификации А [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты для парентерального применения, такого как инфузия (вливание) или инъекция.

Кристаллические модификации согласно настоящему изобретению могут быть использованы непосредственно в виде порошка (тонкоизмельченного), гранул, суспензий или растворов, или они могут быть объединены вместе с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами посредством смешения, с получением при этом необязательно тонкоизмельченной смеси и затем помещены в капсулы, выполненные в виде мягких или твердых желатиновых капсул, могут быть спрессованы в таблетки, пилюли или пастилки, или суспендированы, или растворены в носителе для получения суспензий, эликсиров и сиропов. Покрытия могут быть нанесены после прессования с получением при этом пилюли.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты, подходящие для получения различных типов композиций, хорошо известны из предшествующего уровня техники и могут представлять собой, например, связующие, такие как природные или синтетические полимеры, эксципиенты, смазочные вещества, поверхностно-активные вещества, подслащивающие вещества и агенты, улучшающие вкус и запах, вещества для получения покрытий, консерванты, подкрашивающие вещества, загустители, адъюванты, противомикробные агенты и носители для композиций различных типов.

Примерами связующих являются смола трагаканта, акация крахмал, желатин и биологически разрушаемые полимеры, например, такие как сложные гомо- или сополиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликоли, полиалкиленгликоли и/или алифатические гидроксилсодержащие карбоновые кислоты; гомо- или сополиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот; соответствующие сополимеры сложных полиэфиров - полиамидов, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биологически разлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными и сшитыми. Конкретными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,1-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, например, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные сополимеры, полиакриламиды и гидроксилалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее сложные эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные эфиры или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как хитозан.

Примерами наполнителей являются фосфаты, например, дикальцийфосфат.

Примерами смазывающих веществ являются природные или синтетические масла, жиры, воски, или соли жирных кислот, такие как стеарат магния.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, олеат натрия или натриевая соль каприновой кислоты, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, например, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоил-аминоэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоил-аминоэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, а также таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, например, холевая кислота, деоксихолевая кислота и гликохолат натрия, натриевая соль каприновой кислоты или натриевая соль лауриновой кислоты, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфатированное касторовое масло и диоктилсульфосукцинат натрия, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина и моно- или дипальмитат глицерина, а также полиооксиэтиленстеарат.

Примерами подслащивающих агентов являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами агентов, улучшающих вкус и запах являются мятное масло, масло гаультерии или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый.

Примерами материалов для получения покрытия являются желатина, воск, шеллак, сахар или биологически разрушаемые полимеры.

Примерами консервантов являются метилпарабены или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросаль.

Примерами вспомогательных добавок являются ароматизирующие добавки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот и жирные спирты.

Примерами жидких носителей являются вода, спирты, например, такие как этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин (триацетат глицерина) и масла. Примерами твердых носителей являются тальк, глинистое связывающее вещество, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, окись алюминия и т.п.

Композиции согласно настоящему изобретению также могут содержать изотонические агенты, например, такие как, буферные вещества или хлорид натрия.

Кристаллические модификации согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены в виде таблеток или порошков для приготовления шипучих жидких продуктов, такие таблетки распадаются в водной среде с получением при этом раствора для питья.

Сироп или эликсир могут содержать полиморфную модификацию согласно настоящему изобретению, сахарозу или фруктозу в качестве подслащивающего агента, консервант типа метилпарабен, подкрашивающий агент и агент, улучшающий вкус и запах.

Композиции с замедленным высвобождением могут быть получены из кристаллической модификации согласно настоящему изобретению для того, чтобы обеспечить замедленное высвобождение активного ингредиента при контакте с жидкостями, имеющимися в желудочно-кишечном тракте, и для того, чтобы обеспечить в основном постоянный и эффективный уровень активного ингредиента в плазме крови. Кристаллические модификации могут быть введены для этих целей в полимерную матрицу из биологически разлагаемого полимера, водорастворимого полимера или из их смеси, с необязательным использованием поверхностно-активных веществ. Введение в данном контексте может означать введение микрочастиц в полимерную матрицу. Композиции с замедленным высвобождением также могут быть получены посредством инкапсулирования дисперсных микрочастиц или эмульсионных микрокапелек с использованием общеизвестных методов диспергирования или эмульгирования.

Кристаллические модификации согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для введения в виде комбинации терапевтически эффективных агентов млекопитающему, например, такому как человек. Такая комбинационная терапия может проводиться с использованием по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, который дополнительно диспергируют или растворяют в композиции.

Кристаллические модификации согласно настоящему изобретению и композиции на их основе, соответственно, также можно вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, которые эффективны для лечения данного заболевания, для того, чтобы обеспечить проведение комбинационной терапии.

Кристаллические модификации и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению особенно подходят для эффективного лечения сердечной недостаточности (острой и хронической), системной и легочной гипертензии, острого ишемического коронарного синдрома, стенокардии, почечной недостаточности (острой и хронической), диабетической нефропатии, состояний, связанных в трансплантацией органа (например, такого как печень, сердце, почка), циклоспориновой нефротоксичности, вазоспастического заболевания (субарахноидального кровоизлияния, а также геморрагического и негеморрагического инсульта, синдрома Рейно), обтурирующих заболеваний периферических артерий, для профилактики рестеноза после использования стента или баллонной ангиопластики, для лечения септического шока или множественной недостаточности или декомпенсации органов, которая происходит при интенсивной терапии, для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, цирроза печени, панкреатита (острого и хронического), воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, фиброза, атеросклероза, ожирения, глаукомы, аденомы простаты, мигрени, эректильной дисфункции, в качестве дополнения к терапии злокачественных новообразований, а также других нарушений или расстройств, связанных с активностью эндотелина.

Объектом настоящего изобретения также является терапевтический способ продуцирования эндотелиального антагонистического эффекта у млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества кристаллической модификации [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты согласно настоящему изобретению.

Другим объектом настоящего изобретения является способ доставки кристаллической модификации [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты согласно настоящему изобретению в организм-хозяин, включающий введение в организм-хозяин эффективного количества кристаллической модификации согласно настоящему изобретению.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение кристаллической модификации согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, которое можно использовать для лечения у млекопитающего, например у человека, сердечной недостаточности (острой и хронической), системной и легочной гипертензии, острого ишемического коронарного синдрома, стенокардии, почечной недостаточности (острой и хронической), диабетической нефропатии, состояний, связанных в трансплантацией органа (например, такого как печень, сердце, почка), циклоспориновой нефротоксичности, вазоспастического заболевания (субарахноидального кровоизлияния, и также геморрагического и негеморрагического инсульта, синдрома Рейно), обтурирующих заболеваний периферических артерий, профилактики рестеноза после использования стента или баллонной ангиопластики, для лечения септического шока или множественной недостаточности или декомпенсации органов, которая происходит при интенсивной терапии, для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, цирроза печени, панкреатита (острого и хронического), воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, фиброза, атеросклероза, ожирения, глаукомы, аденомы простаты, мигрени, эректильной дисфункции, в качестве дополнения к терапии злокачественных новообразований, а также других нарушений или расстройств, связанных с активностью эндотелина, а также объектом настоящего изобретения является кристаллическая модификация согласно настоящему изобретению, предназначенная для применения при терапевтическом лечении.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Соединение [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты далее обозначается как SPP301.

Экспериментальная часть:

Порошковую рентгеновскую дифракцию регистрируют на порошковых рентгеновских дифрактометрах «Philips 1710» с использованием Cu_Kα излучения. Параметры d (межплоскостное расстояние) вычисляют, исходя их значения угла дифракции 2θ, при использовании длины волны Cu_Kα1 излучения, составляющей 1,54060 А. Рентгеновская трубка работает при напряжении, составляющем 45 кВ, и при токе, величина которого составляет 45 мА. Используется величина шага 0,02°, время регистрации составляет 2,4 с на шаг. В общем, значения величины угла 2θ определяют с ошибкой ±0,1-0,2°. Ошибка эксперимента при определении d-параметра (межплоскостного расстояния) зависит от расположения пика.

Термогравиметрия в сочетании с ИК-спектроскопией с преобразованием Фурье (TG-FTIR): термогравиметрические измерения проводят на приборе «Netzsch Thermo-Microbalance TG 209», используемом в комбинации со спектрометром для ИК-спектроскопии с преобразованием Фурье «Bruker FTIR Spectrometer Vector 22» (тигли с микроотверстием, N₂-атмосфера, скорость нагрева 10 К/мин).

Рамановская спектроскопия: рамановские спектры с преобразованием Фурье записывают на спектрометре «Bruker RFS 100 FT-Raman system» с использованием лазера на иттрий-алюминиевом гранате с неодимом (Nd:YAG), работающего в ближней инфракрасной области при 1064 нм, и германиевого детектора, охлаждаемого жидким азотом. Для каждого образца накоплены результаты 64 сканов с разрешением 2 см^-1. Как правило, используют лазер мощностью 200 мВт.

Пример 1:

Помещают 840 г соединения SPP301 в виде смеси модификаций А и В в стеклянный реактор емкостью 4 литра. Для обеспечения хорошего теплообмена реактор снабжен вкладышами из листового алюминия, которые ограничивают толщину слоя порошка до приблизительно 5 см. Реактор помещают в термошкаф. Незаполненное продуктом пространство стеклянного реактора пять раз заполняют азотом посредством последовательных циклов откачивания и продувки. В заключение, после проведения этих циклов реактор заполняют сухим азотом при давлении, составляющем 900 мбар. После этого температуру термошкафа постепенно повышают до 120°С и выдерживают эту температуру в течение 6 часов, затем термошкаф выключают и температура понижается до комнатной температуры в течение приблизительно 4 чесов. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о получении чистой модификации В соединения SPP301, т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 2 и на фигуре 2.

Пример 2:

Суспендируют 165 мг смеси в соотношении 1:1 модификаций А и В соединения SPP301 в 2,0 мл ацетона (Fluka, номер по каталогу 0570, аналитически чистый, по существу не содержит воды) во флаконах из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 60 часов, затем твердое вещество отделяют фильтрацией и высушивают при 40°С при пониженном давлении в течение 2 часов. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что образуется чистая модификация В соединения SPP301, т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фигуре 2.

Пример 3:

Суспендируют 200 мг модификации А соединения SPP301, которая предварительно высушена, суспендируют в 2,0 мл простого метилового трет-бутилового эфира (аналитически чистый, по существу не содержит воды) во флаконах из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл. К полученной суспензии, содержащей 5 мг модификации В, добавляют затравочные кристаллы и затем полученную суспензию перемешивают при 40°С в течение приблизительно 20 часов, затем твердое вещество отделяют фильтрацией и высушивают при 40°С при пониженном давлении в течение 2 часов. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что образуется чистая модификация В соединения SPP301, т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фигуре 2. Дополнительный газохроматографический анализ газов в свободном пространстве над продуктом показывает, что полученная кристаллическая модификация по существу не содержит остаточного растворителя.

Пример 4:

Растворяют 479,5 мг (1 ммоль) модификации В соединения SPP301 в 10 мл водного 0,1 М раствора NaOH и 9 мл воды во флаконах из оранжевого стекла емкостью 40,0 мл. Полученный раствор фильтруют через фильтр (0,22 мкм) и затем нейтрализуют, используя 1,0 мл 1 М хлороводородной кислоты, которую медленно добавляют при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания полученную суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение приблизительно 2 часов, полученный осадок отделяют посредством фильтрации и затем твердое кристаллическое вещество высушивают при пониженном давлении при 60°С в течение приблизительно 4 часов. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что образуется модификация А соединения SPP301, т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 1 и на фигуре 1.

Пример 5:

200 мг модификации G соединения SPP301 (сольват с метанолом), полученной в соответствии с методикой, описанной в примере 9, высушивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 часов и затем при пониженном давлении при температуре термошкафа, составляющей 60°С, в течение приблизительно 16 часов. Данные анализа нового кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что образуется чистая модификация А соединения SPP301, т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фигуре 1.

Пример 6:

Суспендируют 65 мг модификации В соединения SPP301 в смеси 500 мкл этанола (Fluka, номер по каталогу 02860) и 500 мкл ацетона (Fluka, номер по каталогу 0570) во флаконах из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 часов, затем твердое вещество отделяют фильтрацией. Отфильтрованное твердое вещество промывают, используя 1,0 мл этанола, и затем высушивают на воздухе в течение приблизительно 2 часов. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что образуется модификация D соединения SPP301 (сольват с этанолом), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 3 и на фигуре 3. Данные термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией свидетельствуют о том, что модификация D содержит приблизительно 8,7% этанола.

Пример 7:

Суспендируют 126 мг модификации А соединения SPP301 в 2,0 мл ацетона (Fluka, номер по каталогу 0570) во флаконах из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 44 часов и затем твердое вещество высушивают на воздухе при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что образуется модификация Е соединения SPP301 (полусольват с ацетоном), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 4 и на фигуре 4. Данные термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией свидетельствуют о том, что модификация Е содержит приблизительно 5% ацетона.

Пример 8:

Суспендируют 52 мг модификации В соединения SPP301 в 1,0 мл тетрагидрофурана (ТГФ, Fluka номер по каталогу 87368) во флаконах из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл и затем полученную суспензию перемешивают при 23°С в течение приблизительно 20 часов, а затем твердое вещество отделяют фильтрацией. Полученное кристаллическое вещество высушивают на воздухе при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа. Данные анализа кристаллического вещества методом с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что получена модификация F соединения SPP301 (сольват с ТГФ), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 5 и на фигуре 5. Данные термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией свидетельствуют о том, что модификация F содержит приблизительно 11,7% ТГФ.

Пример 9:

Суспендируют 880 мг модификации В соединения SPP301 в 9,3 мл метанола (Fluka, аналитически чистый) в колбе из оранжевого стекла емкостью 22 мл. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 44 часов, а затем твердое вещество отделяют фильтрацией и высушивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра содержит о том, что образуется модификация G соединения SPP301 (сольват с метанолом), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 6 и на фигуре 6. Данные термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией свидетельствуют о том, что модификация G содержит приблизительно 4,9% метанола.

Пример 10:

Суспендируют 29 мг модификации В соединения SPP301 и 26 мг модификации А соединения SPP301 в смеси 500 мкл ацетона и 500 мкл изопропанола (Fluka, номер по каталогу 59300) во флаконе из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл и затем полученную суспензию перемешивают при 23°С в течение приблизительно 70 часов. Затем суспензию фильтруют и полученное твердое вещество высушивают на воздухе при 23°С в течение приблизительно 1 часа. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что получена модификация Н соединения SPP301 (сольват с изопропанолом), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 7 и на фигуре 7. Данные термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией свидетельствуют о том, что модификация Н содержит приблизительно 10,4% изопропанола.

Пример 11:

Смесь 34 мг модификации В соединения SPP301 и 34 мг модификации А соединения SPP301 суспендируют в 1,0 мл дихлорметана во флаконе из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл. Полученную суспензию перемешивают при 23°С в течение приблизительно 70 часов, а затем твердое вещество отделяют фильтрацией, полученное кристаллическое вещество высушивают на воздухе при 23°С в течение приблизительно одного часа. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что получена модификация I соединения SPP301 (полусольват с дихлорметаном), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 8 и на фигуре 8. Данные термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией свидетельствуют о том, что модификация I содержит приблизительно 6,0% дихлорметана.

Пример 12:

Суспендируют 105 мг модификации А соединения SPP301 в 1,0 мл метилэтилкетона (Fluka, номер по каталогу 4380) во флаконе из оранжевого стекла емкостью 4,0 мл. Полученную суспензию перемешивают при 20°С в течение приблизительно 88 часов, а затем твердое вещество отделяют фильтрацией. Полученное кристаллическое вещество высушивают на воздухе при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа. Данные анализа кристаллического вещества с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра свидетельствуют о том, что получена модификация J соединения SPP301 (полусольват с 2-бутаноном), т.е. наблюдается такая картина порошковой рентгеновской дифракции, как показано в таблице 9 и на фигуре 9. Данные термогравиметрии свидетельствуют о том, что модификация J содержит приблизительно 6,7% остаточного растворителя, который относят к метилэтилкетону.

Фигура 1: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации А

Фигура 2: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации В

Фигура 3: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации D

Фигура 4: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации Е

Фигура 5: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации F

Фигура 6: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации G

Фигура 7: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации Н

Фигура 8: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации I

Фигура 9: порошковая рентгеновская дифрактограмма модификации J

Характеристики порошковых рентгеновских дифрактограмм

Таблица 1: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации А Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 8,1 10,9 vw 8,8 10,1 vw 9,8 9,0 vs 10,7 8,2 vw 11,3 7,8 m 13,7 6,5 w 14,3 6,2 s 15,7 5,65 vw 16,2 5,48 m 16,7 5,30 m 17,5 5,07 m 19,0 4,67 s 19,6 4,52 m 20,0 4,44 vw 20,4 4,34 w 21,0 4,23 m 21,5 4,14 m 22,2 4,00 w 22,7 3,91 w 23,2 3,83 m 23,4 3,79 m 24,2 3,67 vw 24,9 3,57 s 26,1 3,42 m 27,6 3,23 m 28,4 3,14 vw 29,6 3,02 m 30,0 2,98 vw 31,0 2,88 vw 31,4 2,85 vw 32,7 2,74 vw 33,3 2,69 vw 33,8 2,66 w 34,4 2,60 vw Таблица 2: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации В Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 8,2 10,7 m 9,4 9,4 m 10,2 8,6 vs 10,7 8,3 m 11,7 7,6 m 12,1 7,3 vw 13,2 6,7 m 13,9 6,4 m 14,7 6,0 m 15,6 5,69 m 16,0 5,55 w 16,7 5,30 m 17,1 5,17 m 17,9 4,95 vs 18,7 4,76 m 19,5 4,56 m 20,0 4,43 s 20,6 4,32 m 20,7 4,28 m 21,5 4,13 vs 21,9 4,05 m 22,6 3,93 vw 23,4 3,80 s 24,4 3,65 m 24,8 3,59 w 25,9 3,45 s 26,1 3,41 s 26,4 3,37 s 26,9 3,32 w 27,9 3,20 w 28,3 3,15 w 28,8 3,10 w 29,5 3,03 m 31,1 2,88 vw 32,1 2,79 w 32,9 2,72 w 33,5 2,68 vw 34,2 2,62 vw Таблица 3: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации D (сольват с этанолом) Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 8,4 10,6 vw 9,8 9,0 vs 11,0 8,1 m 13,5 6,6 w 13,9 6,4 s 15,8 5,62 vw 16,2 5,46 m 16,8 5,29 s 17,6 5,05 vw 18,6 4,77 m 19,5 4,55 m 20,3 4,38 s 20,9 4,26 m 21,5 4,14 m 21,8 4,08 m 22,1 4,02 m 22,6 3,93 m 23,0 3,87 s 24,0 3,70 vs 24,3 3,66 w 24,6 3,62 w 25,2 3,54 m 25,6 3,48 vs 26,3 3,38 w 26,7 3,34 vw 27,2 3,28 m 27,6 3,23 w 28,5 3,13 m 29,4 3,04 m 29,8 3,00 vw 30,6 2,92 w 30,8 2,90 vw 31,7 2,82 vw 32,3 2,77 m 32,8 2,73 m 34,1 2,63 vw 34,9 2,57 w Таблица 4: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации Е (сольват с ацетоном) Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 6,8 13,0 w 9,7 9,1 vs 11,2 7,9 m 12,0 7,4 w 12,4 7,1 vw 13,3 6,7 vw 13,6 6,5 vw 14,2 6,2 m 15,8 5,61 m 16,1 5,51 w 16,4 5,42 vw 17,5 5,06 m 18,7 4,75 m 19,4 4,57 m 19,9 4,47 w 20,2 4,40 m 20,5 4,34 m 21,3 4,17 m 22,2 4,01 m 22,9 3,88 s 23,6 3,76 vw 24,3 3,67 vw 25,0 3,56 s 25,4 3,50 w 25,9 3,43 vw 26,2 3,40 vw 26,8 3,32 m 27,2 3,28 vw 27,5 3,24 vw 28,4 3,14 w 28,6 3,12 w 29,3 3,05 m 30,8 2,91 w 31,9 2,81 vw 32,4 2,76 w 32,7 2,74 w 33,5 2,68 w 33,8 2,65 m Таблица 5: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации F (сольват с ТГФ) Положение [угол тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 7,9 11,1 vw 9,6 9,2 vs 10,3 8,6 vw 10,7 8,3 m 11,0 8,0 w 11,3 7,8 m 13,9 6,4 m 14,2 6,3 m 15,4 5,75 m 16,2 5,47 w 16,8 5,27 m 17,1 5,17 w 18,1 4,89 m 18,6 4,76 w 19,2 4,62 m 19,6 4,53 m 20,2 4,39 m 21,0 4,22 m 21,9 4,06 m 22,3 3,99 m 23,2 3,83 m 24,0 3,71 s 25,3 3,52 s 26,3 3,38 w 27,6 3,23 m 29,0 3,08 w 29,9 2,99 w 31,4 2,85 vw 32,7 2,74 w Таблица 6: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации G (сольват с метанолом) Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 8,1 10,9 vw 8,5 10,3 vw 9,7 9,1 vs 10,7 8,2 vw 11,2 7,9 m 13,6 6,5 w 14,0 6,3 s 15,6 5,66 vw 16,1 5,49 m 16,5 5,38 m 17,2 5,16 m 17,7 5,01 vw 18,8 4,72 s 19,5 4,56 m 20,3 4,38 m 20,8 4,27 m 21,6 4,12 m 22,1 4,03 m 23,1 3,86 s 23,3 3,82 vs 24,5 3,63 s 25,7 3,46 m 27,3 3,27 m 28,5 3,13 w 29,4 3,04 m 30,9 2,89 w 33,1 2,70 w 34,0 2,64 vw Таблица 7: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации Н (сольват с изопропанолом) Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 8,3 10,6 vw 9,7 9,1 s 10,8 8,2 m 11,0 8,1 w 13,4 6,6 w 13,9 6,4 s 15,7 5,65 vw 16,1 5,49 m 16,4 5,41 m 16,7 5,32 s 18,4 4,82 m 18,6 4,77 m 19,4 4,57 m 20,2 4,41 s 20,8 4,27 m 21,2 4,20 s 21,6 4,11 m 21,9 4,06 m 22,1 4,02 m 22,8 3,90 s 23,2 3,84 w 23,9 3,72 vs 24,3 3,66 m 25,1 3,55 m 25,5 3,50 s 26,0 3,43 m 26,9 3,31 m 27,6 3,23 w 28,3 3,16 m 29,3 3,05 w 29,7 3,01 w 30,5 2,93 m 31,7 2,83 w 32,0 2,80 m 32,7 2,74 m 34,0 2,64 vw 34,8 2,58 w Таблица 8: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации I (сольват с дихлорметаном) Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 8,0 11,0 vw 8,7 10,2 vw 9,8 9,1 vs 10,7 8,3 vw 11,3 7,9 m 13,7 6,5 w 14,2 6,2 s 15,7 5,66 w 16,1 5,51 m 16,7 5,32 m 17,4 5,10 m 18,4 4,83 vw 18,9 4,69 s 19,6 4,54 m 20,4 4,36 w 20,9 4,24 m 21,5 4,14 m 22,2 4,01 m 23,3 3,82 s 24,2 3,68 w 24,8 3,59 vs 26,0 3,42 s 27,5 3,25 s 28,5 3,14 w 29,5 3,03 m 31,0 2,89 vw 32,7 2,74 vw 33,6 2,67 w 34,3 2,62 vw

Таблица 9: Параметр d (межплоскостное расстояние) для модификации J (сольват с 2-бутаноном) Положение [угол 2 тэта, градусы] d-параметр [Å] Относительная интенсивность 6,9 12,8 w 9,4 9,4 vs 11,3 7,8 m 11,7 7,6 w 12,4 7,1 vw 13,0 6,8 vw 14,1 6,3 s 15,7 5,64 w 16,3 5,45 w 17,3 5,13 m 17,7 5,00 s 18,4 4,82 m 18,9 4,69 m 19,3 4,60 w 19,8 4,49 m 20,0 4,45 m 21,0 4,23 s 21.5 4,14 m 22,0 4,04 w 22,5 3,96 m 22,9 3,88 vs 23,6 3,77 w 24,1 3,69 vw 24,9 3,57 vs 26,2 3,41 m 27,1 3,29 w 27,6 3,23 vw 28,3 3,16 m 28,5 3,13 m 30,0 2,98 w 30,3 2,95 w 30,8 2,90 vw 32,1 2,79 vw 32,7 2,74 w 33,4 2,68 m 34,4 2,61 vw 34,9 2,57 vw

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, продуцирующим эндотелиальный антагонистический эффект и пригодным для лечения заболеваний связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, таких как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и др. Кристаллическая модификация, обозначенная как модификация В, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), (Å) полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_ka излучения: 10,7 (m), 9,4 (m), 8,6 (vs), 8,3 (m), 7,6 (m), 6,7 (m), 6,4 (m), 6,0 (m), 5,69 (m), 5,30 (m), 5,17 (m), 4,95 (vs), 4,76 (m), 4,56 (m), 4,43 (s), 4,13 (vs), 3,80 (s), 3,45 (s), 3,41 (s), 3,37 (s) и 3,03 (m). Изобретение также относится к кристаллическим псевдополиморфным модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, выбранным, из:а) псевдополиморфной модификации, сольват с этанолом, обозначенной как модификация D; б) псевдополиморфной модификации, полусольват с ацетоном, обозначенной как модификация Е; в) псевдополиморфная модификация, сольват с тетрагидрофураном, обозначенной как модификация F; г) псевдополиморфной модификации, сольват с метанолом, обозначенной как модификация G; д) псевдополиморфной модификации, сольват с изопропанолом, обозначенной как модификация Н; е) псевдополиморфной модификации, сольват с дихлорметаном, обозначенной как модификация I; и ж) псевдополиморфной модификации, сольват с 2-бутаноном, обозначенной как модификация J. Изобретение также относится к способу получения кристаллической модификации В, фармацевтической композиции и применению. 6.н. и 2 з.п. ф-лы, 9 ил., 9 табл.

1. Кристаллическая модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), (Å) полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 10,7 (m), 9,4 (m), 8,6 (vs), 8,3 (m), 7,6 (m), 6,7 (m), 6,4 (m), 6,0 (m), 5,69 (m), 5,30 (m), 5,17 (m), 4,95 (vs), 4,76 (m), 4,56 (m), 4,43 (s), 4,13 (vs), 3,80 (s), 3,45 (s), 3,41 (s), 3,37 (s) и 3,03 (m);
обозначенная как модификация В.

2. Кристаллическая псевдополиморфная модификация [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты выбранная из группы, состоящей из следующих модификаций:
а) псевдополиморфная модификация, сольват с этанолом, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,0 (vs), 8,1 (m), 6,4 (s), 5,46 (m), 5,29 (s), 4,77 (m), 4,55 (m), 4,38 (s), 4,26 (m), 4,14 (m), 4,08 (m), 4,02 (m), 3,87 (s), 3,70 (vs), 3,48 (vs), 3,28 (m), 3,13 (m) и 3,04 (m); обозначенная как модификация D;
б) псевдополиморфная модификация, полусольват с ацетоном, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 13,0 (w), 9,1 (vs), 7,9 (m), 6,2 (m), 5,61 (m), 5,51 (w), 5,06 (m), 4,75 (m), 4,57 (m), 4,40 (m), 4,34 (m), 4,17 (m), 3,88 (s), 3,56 (s), 3,32 (m) и 3,05 (m); обозначенная как модификация Е;
в) псевдополиморфная модификация, сольват с тетрагидрофураном, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,2 (vs), 8,3 (m), 7,8 (m), 6,4 (m), 6,3 (m), 5,75 (m), 5,27 (m), 4,89 (m), 4,62 (m), 4,53 (m), 4,39 (m), 4,22 (m), 4,06 (m), 3,99 (m), 3,83 (m), 3,71 (s), 3,52 (s) и 3,23 (m); обозначенная как модификация F;
г) псевдополиморфная модификация, сольват с метанолом, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, с выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,1 (vs), 7,9 (m), 6,3 (s), 5,49 (m), 5,38 (m), 5,16 (m), 4,72 (s), 4,56 (m), 4,38 (m), 4,27 (m), 4,12 (m), 4.03 (m), 3,86 (s), 3,82 (vs), 3,63 (s), 3,46 (m) и 3,27 (m); обозначенная как модификация G;
д) псевдополиморфная модификация, сольват с изопропанолом, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,1 (s), 8,2 (m), 6,4 (s), 5,32 (s), 4,82 (m), 4,77 (m), 4,57 (m), 4,41 (s), 4,27 (m), 4,20 (s), 4,11 (m), 4,06 (m), 4,02 (m), 3,90 (s), 3,72 (vs), 3,50 (s), 3,43 (m), 3,16 (m) и 2,74 (m); обозначенная как модификация Н;
е) псевдополиморфная модификация, сольват с дихлорметаном, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), (Å) полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,1 (vs), 7,9 (m), 6,2 (s), 5,51 (m), 5,32 (m), 5,10 (m), 4,69 (s), 4,54 (m), 4,24 (m), 4,14 (m), 4,01 (m), 3,82 (s), 3,59 (vs), 3,42 (s), 3,25 (s) и 3,03 (m); обозначенная как модификация I; и
ж) псевдополиморфная модификация, сольват с 2-бутаноном, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами, выраженными через значение d-параметра (межплоскостное расстояние), Å, полученной на обычном рентгеновском порошковом дифрактометре с использованием Cu_Kα излучения: 9,4 (vs), 7,8 (m), 6,3 (s), 5,13 (m), 5,00 (s), 4,82 (m), 4,69 (m), 4,49 (m), 4,45 (m), 4,23 (s), 4,14 (m), 3,96 (m), 3,88 (vs), 3,57 (vs), 3,41 (m), 3,16 (m), 3,13 (m) и 2,68 (m); обозначенная как модификация J.

3. Способ получения кристаллической модификации В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты по п.1, включающий суспендирование или растворение твердой модификации, иной чем модификация В, соединения [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты при температуре от 20 до 100°С в растворителе, необязательно охлаждение раствора для образования осадка [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, перемешивание суспензии в течение времени, достаточного для формирования кристаллической модификации В, удаление растворителя и сушку полученного твердого остатка.

4. Способ по п.3, где используемый растворитель в основном не содержит воды.

5. Способ по п.4, где растворитель выбирают из группы, включающей метиловый трет-бутиловый простой эфир, ацетон, ацетонитрил, гексан и их смеси.

6. Способ получения кристаллической модификации В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, по п.1, включающий нагревание модификации А или смеси модификаций А и В [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, предпочтительно в защитной атмосфере, до температуры от 80 до 160°С при необязательном смешении в течение времени, достаточного для формирования кристаллической модификации В.

7. Фармацевтическая композиция, для продуцирования эндотелиального антагонистического эффекта, включающая эффективное количество кристаллической модификации В по п.1 или модификации D - J по п.2 соединения [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

8. Применение кристаллической модификации В по п.1 или модификаций D-J по п.2 [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты для получения лекарственного средства, пригодного для лечения заболеваний связанных с аномальным сосудистым тонусом и/или эндотелиальной дисфункцией.