ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОХИНОЛИЗИНА Российский патент 2010 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы:

где R¹ выбран из водорода или метокси; R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, при условии, что R² не означает метокси, в том случае, когда R¹ представляет собой метокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, цианогруппой, незамещенным фенилом или тетразолилом, -O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, -O-(CH₂)_n-COOR¹⁰, где n означает 1 или 2 и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил, -O-(CH₂)_p-NH-C(O)-OR¹¹, где р означает 1 или 2, и где R¹¹ представляет собой низший алкил, -O-SO₂-R¹², где R¹² представляет собой низший алкил, -NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет собой водород или низший алкил, а R¹⁴ представляет собой низший алкил или бензил, и -NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵, где q означает 1 или 2, и где R¹⁵ представляет собой тетразолил; R³ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, алкокси или незамещенным фенилом, и -O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода или низшего алкила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом; R⁴ представляет собой

или

где R⁵ выбирают из низшего алкила; или R⁵ также может представлять собой водород в том случае, когда R² выбирают из группы, состоящей из -(CH₂)m-C(O)-NR⁸R⁹, -O-(СН₂)_р-NH-C(O)-OR¹¹, -O-SO₂-R¹², -NR¹³R¹⁴, -NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵ и низшего алкокси, который является моно- или дизамещенным группой, выбранной из гидрокси, бензилокси, амино или циано; R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила; R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила и низшего галогеналкила; и к их фармацевтически приемлемым солям этих соединений. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении фермента DPP-IV. 2 н. и 20 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы

где R¹ выбран из водорода или метокси;
R² выбран из группы, состоящей из
гидрокси,
низшего алкокси, при условии, что R² не означает метокси, в том случае, когда R¹ представляет собой метокси,
низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, цианогруппой, незамещенным фенилом или тетразолилом,
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил,
-O-(CH₂)_n-COOR¹⁰, где n означает 1 или 2, и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH₂)_p-NH-C(O)-OR¹¹, где р означает 1 или 2, и где R¹¹ представляет собой низший алкил,
-O-SO₂-R¹², где R¹² представляет собой низший алкил,
-NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет собой водород или низший алкил, а R¹⁴ представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵, где q означает 1 или 2, и где R¹⁵ представляет собой тетразолил;
R³ выбран из группы, состоящей из
водорода,
гидрокси,
низшего алкокси,
низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, алкокси или
незамещенным фенилом, и
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода или низшего алкила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом;
R⁴ представляет собой
или
где R⁵ выбирают из низшего алкила; или
R⁵ также может представлять собой водород в том случае, когда R² выбирают из группы, состоящей из -(СН₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, -O-(CH₂)_p-NH-C(O)-OR¹¹, -O-SO₂-R¹², -NR¹³R¹⁴, -NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵ и низшего алкокси, который является моно- или дизамещенным группой, выбранной из гидрокси, бензилокси, амино или циано;
R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;
R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила и низшего галогеналкила;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

2. Соединения формулы I по п.1, где R² выбран из группы, состоящей из гидрокси,
низшего алкокси, при условии, что R² не означает метокси в том случае, когда R¹ представляет собой метокси,
низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, незамещенным фенилом или тетразолилом,
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил,
-O-(CH₂)_n-COOR¹⁰, где n означает 1 или 2, и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH₂)_p-NH-C(O)-OR¹¹, где р означает 1 или 2, и где R¹¹ представляет собой низший алкил,
-O-SO₂-R¹², где R¹² представляет собой низший алкил,
-NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет собой водород или низший алкил, и R¹⁴ представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵, где q означает 1 или 2, и где R¹⁵ представляет собой тетразолил;
и R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и низшего алкокси.

3. Соединения формулы I по п.1, где R² выбран из группы, состоящей из гидрокси,
низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, циано, фенилом или тетразолилом,
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил,
-O-(CH₂)_n-COOR¹⁰, где n означает 1 или 2, и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH₂)_p-NH-C(O)-OR¹¹, где р означает 1 или 2, и где R¹¹ представляет собой низший алкил,
-O-SO₂-R¹², где R¹² представляет собой низший алкил,
-NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет собой водород или низший алкил, и R¹⁴ представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵, где q означает 1 или 2, и где R¹⁵ представляет собой тетразолил.

4. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой гидрокси или низший алкокси, моно- или дизамещенный гидроксигруппой, бензилокси, амино, циано, фенилом или тетразолилом.

5. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил.

6. Соединения формулы I по п.5, где R² представляет собой
-O-(CH₂)_mC(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила.

7. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой
-O-(CH₂)_n-COOR¹⁰, где n означает 1 или 2, и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил.

8. Соединения формулы I по п.1, где R представляет собой
-O-SO₂-R¹², где R¹² представляет собой низший алкил.

9. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой
-NH-CO-(CH₂)_q-R¹⁵, где q означает 1 или 2, и где R¹⁵ представляет собой тетразолил.

10. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой водород.

11. Соединения формулы I по п.1, где R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси,
низшего алкокси,
низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, алкокси или незамещенным фенилом, и
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода или низшего алкила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом, и
R² представляет собой гидрокси или низший алкокси.

12. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой гидрокси или низший алкокси, моно- или дизамещенный гидроксигруппой, алкокси или фенилом.

13. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой
-O-(CH₂)_m-C(O)-NR⁸R⁹, где m означает 1 или 2, и где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода и низшего алкила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом.

14. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой метокси.

15. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой
,
R⁵ выбран из низшего алкила; и
R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила.

16. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой
,
и R⁷ представляет собой низший алкил или низший галогеналкил.

17. Соединения формулы I по п.1, где R⁷ представляет собой низший алкил.

18. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-9-(2-амино-этокси)-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламина,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ола,
гидрохлорида (2S,3S,1bS)- и (2R,3R,11bR)-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-9-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этокси]-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламина,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-3-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]пропионитрила,
гидрохлорида 2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илового сложного эфира (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)метансульфоновой кислоты,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]этанола,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-метилацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-N-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-10-метокси-9-метиламино-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,9-диамина,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]N-(2Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-иловый сложный эфир (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)метансульфоновой кислоты,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)-N-метилацетамида,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-a]изохинолин-9-илокси)-N,N-диметилацетамида,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ола,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)этанола,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)-1-морфолин-4-илэтанона,
(2S,3S,11bS) и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ола,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]этанола,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]пропан-1,3-диола,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-1-морфолин-4-ил-этанона,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-9-илокси]ацетамида,
метилового эфира (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-3-(4-фторметилпиридин-2-ил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
рац-(2S,3S,11bS)-2-амино-9-метокси-3-м-толил-l,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-ола,
рац-2-(2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)ацетамида, (2S,3S,11bS) и (2R,3S,11bS)диастереомеров,
рац-2-((2S,3S,11bS)-2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)-N,N-диметилацетамида,
рац-9-метокси-8-(2-метокси-этокси)-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламина, (2S,3S,11bS) и (2R,3S,11bS)диастереомеров,
рац-2-(2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)этанола, (2S,3S,11bS) и (2R,3S,11bS)диастереомеров,
и их фармацевтически приемлемых солей.

19. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-9-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этокси]-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламина,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси] -N-(1Н-тетразол-5 -ил)ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-метилацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-N-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-(2Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илового сложного эфира (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-метансульфоновой кислоты,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ола,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)этанола,
гидрохлорида (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)ацетамида,
(2S,3S,11bS) и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ола,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]этанола,
рац-2-((2S,3S,11bS)-2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)-N,N-диметилацетамида,
и их фармацевтически приемлемых солей.

20. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении фермента DPP-IV, включающие соединение по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

21. Соединения формулы I по п.1, обладающие ингибирующей активностью в отношении фермента DPP-IV.

22. Соединения формулы I по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованные ферментом DPP-IV.