СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН Российский патент 2010 года по МПК A61K9/10 A61K31/395 A61K31/02 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, может быть использовано в производстве лекарственных средств для лечения гнойных ран различной степени тяжести.

В медицинской практике лечения ран различной этиологии и генезиса важное значение приобретают лекарственные гидрогелевые формы препаратов на основе ферментов для эффективного лечения инфицированных гнойных ран, отторжения некротизированных тканей после ожогов и обморожений, острых воспалительных процессов после хирургических вмешательств.

Многочисленность факторов патогенеза ран, ожогов, гнойных и воспалительных заболеваний предопределяет необходимость использования эффективных комплексных средств, обладающих антимикробным и протеолитическим действием, сохраняющих стабильность и высокую активность длительное время, способных воздействовать на разные звенья патогенетического процесса. Однако применение многих лекарственных средств, содержащих комбинации лекарственных препаратов, до настоящего времени не всегда дает положительный эффект из-за их несовместимости в одном препарате, что сопровождается побочными реакциями в виде жжения, гиперемии или аллергических проявлений. Все это ограничивает использование известных средств.

Известен состав для обработки рук медицинского персонала, гнойных ран, инъекционных и операционных полей, изложенный в пат. РФ №2122865, кл. A61L 2/16, Бюл. №34, 1998 г.

В составе содержится антисептическое средство на основе полигуанидина - фосфат полигексаметиленгуанидина (ПГМГ).

Используемые составы сохраняют свои антисептические свойства длительное время.

Однако используемый при производстве фосфата ПГМГ гексаметилендиамин является аллергеном и эти аллергенные свойства передает фосфату ПГМГ.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является состав для покрытия раневой поверхности, содержащий альгинат натрия, террилитин, глюконат кальция и воду (Пат. РФ №2028158, кл. A61L 15/38, 1985 г.).

Известный препарат отличается высокой эффективностью.

Однако в такой комбинации террилитин довольно быстро инактивируется и не обеспечивает желаемого лечебного эффекта.

При нанесении на рану такого состава происходит снижение протеолитической активности террилитина.

Техническая задача, решаемая данным изобретением, - увеличение стабильности состава, повышение ранозаживляющих свойств и ускорение течения процесса заживления.

Для достижения технической задачи средство для лечения ран, включающее террилитин, альгинат натрия и воду, дополнительно содержит соединения полигуанидина-фосфат, или хлорид, или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), Полидон, глицерин гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленгликоль при следующем соотношении компонентов в мас.%:

соединение полигуанидина 0,2-1,0 террилитин 15-30 ПЕ альгинат натрия 0,1-0,5 полидон 20,0-45,0 глицерин 2,0-5,0 гидроксиэтилцеллюлоза 0,3-1,5 полиэтиленгликоль 1,0-8,0 вода остальное

Сущность изобретения поясняется следующим образом.

Используемые в составе средства для лечения ран высокоэффективные соединения поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) обладают широким спектром биоцидной активности с пролонгированным эффектом: антибактериальной, фунгицидной и вирулицидной. Эти соединения малотоксичны и не являются аллергенами.

В качестве соединений полигуанидина используют хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина (ПДДГ) «ЭКОСЕПТ», фосфат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина (ПДДГ) «ЭКОСЕПТ» и сукцинат ПДДГ.

Эти соединения выпускает РОО «Институт эколого-технологических проблем» (ИЭТП). Товарный знак «ЭКОСЕПТ» принадлежат РОО ИЭТП.

Сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) (двузамещенный) имеет следующую структурную формулу:

Следует отметить, что янтарная кислота, входящая в состав сукцината ПДДГ, является биоактивным природным соединением. Она присутствует в организме человека и поэтому соль янтарной кислоты необходима человеку. Сукцинат ПДДГ увеличивает пролонгированный антисептический эффект состава и является наиболее предпочтительным в применении.

Террилитин вводят в состав для увеличения лечебного действия состава.

Фармакологическое действие террилитина заключается во влиянии на тканевый обмен, способности расщеплять некротическую ткань, разжижать гнойный экссудат и сгустки крови.

Террилитин - ферментный препарат протеолитического действия, является продуктом жизнедеятельности плесневого гриба Aspergillus terricola. Террилитин представляет собой белый, или белый с желтым оттенком аморфный порошок, или пористую массу без запаха, растворимый в воде, изотоническом растворе хлорида натрия или 0,25% растворе новокаина, практически нерастворим в спирте.

Производитель - ФГУП «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов» ФМБА России (ФС 42-2245-98).

Альгинат натрия (ВФС 42-1680-87) представляет собой мелкодисперсный порошок белого цвета, относится к полисахаридам, легко растворим в воде, гигроскопичен. Альгинат натрия эффективно стимулирует регенерацию клеток, способствует остановке кровотечений, устранению воспалительных явлений и ускорению процессов заживления, а также обладает сорбирующими свойствами, что особенно важно при раневом процессе. Сочетание альгината натрия с полимерными компонентами состава ранозаживляющего средства обеспечивает образование дополнительного полимерного слоя, что делает рану микробонепроницаемой.

Сочетание альгината натрия с террилитином способствует повышению активности и стабильности террилитина.

Полидон - представляет собой воднополимерную композицию высокомолекулярного поливинилпирролидона в виде прозрачного геля. Полидон выпускается ООО «Оргполимерсинтез СПб», г.Санкт-Петербург по ТУ 9365-002-46270704-2001, используют полидон (модификации А или В-1) с вязкостью 3000-25000 сП. Полидон в сочетании с соединением полигуанидина образует комплексы, обладающие пониженной токсичностью, а также способствует повышению стабильности и гомогенности состава средства для лечения ран.

Глицерин - обволакивающий и вяжущий компонент. Глицерин (ГОСТ 6259-75) представляет собой прозрачную вязкую жидкость с содержанием основного вещества не менее 99 мас.%. Глицерин способствует проникновению активных веществ в пораженный участок кожи, а также оказывает смягчающее и вяжущее действие.

Гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой водорастворимое производное целлюлозы и применяется в составе средства для лечения ран в качестве гелеобразующего компонента. Это порошок белого цвета с содержанием основного компонента не менее 97 мас.% (ТУ 6-05-1857-87).

Полиэтиленгликоль представляет собой прозрачную, вязкую, бесцветную или почти бесцветную гигроскопическую жидкость, применяется в составе как загуститель и стабилизатор гидрогелевой композиции средства. Полиэтиленгликоль с молекулярной массой 285-630 г/моль (ПЭГ 300 - ПЭГ 600) наиболее предпочтителен как структурообразующий компонент для данного состава. Производитель - Merck KGaA (Германия) с маркировкой ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600.

Высокая эффективность заявленного средства для лечения ран достигается за счет совместного действия террилитина и соединения полигуанидина. Такое сочетание способствует стабильности лечебного действия террилитина и биоцидного эффекта соединения полигуанидина, что приводит к усилению защитных свойств кожи, регенерации пораженных участков кожи, ускоряет эпителизацию и восстановление пораженного участка.

Гидрогелевая основа, на которой приготовлена смесь, обеспечивает легкое и быстрое проникновение субстанции в ткани, а также предохраняет фермент террилитин от разрушения. В значительной степени этому способствует взаимное взаимодействие террилитина и соединения гуанидина.

Вода используется в качестве основы по ГОСТ 6709-72 (дистиллированная).

Количественное содержание компонентов средства для лечения ран является оптимальным и выбрано на основании многочисленных экспериментов.

В таблице №1 представлены данные, подтверждающие оптимальность заявленных пределов.

Альтернативные признаки п.1 формулы изобретения обеспечивают тот же технический результат, что и приведенные в таблице №1.

Процесс приготовления средства имеет следующие стадии.

Первая стадия - в реакторе при температуре 35-40°С с периодическим перемешиванием массы диспергируют во взвешенном количестве воды глицерин, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия.

Конструктивные особенности реактора и режим перемешивания должны препятствовать пенообразованию.

Вторая стадия - последовательно вводят при перемешивании в полученную дисперсию остаточное количество воды, полидон, полиэтиленгликоль, террилитин и соединение полигуанидина. Далее смесь перемешивают при температуре 25-30°С в течение 1-2 час до получения однородного вязкого раствора.

Полученное средство фасуют в индивидуальную герметичную упаковку, стерилизуют радиационным методом дозой 2,0±0,5 Мрад.

Полученное средство для лечения ран представляет собой однородный полупрозрачный гидрогель, легко накладывающийся на больные участки кожи. Средство отличается высокой стабильностью.

Пример №1.

В реакторе при температуре 35°С с перемешиванием во взвешенном количестве воды диспергируют в мас.%: глицерин - 3,0, гидроксиэтилцеллюлозу - 1,0, альгинат натрия - 0,1.

Получают гомогенную дисперсию в виде геля. Последовательно при перемешивании вводят остальную воду и в мас.%: полидон - 20,0, полиэтиленгликоль (ПЭГ-300) - 1,0, террилитин - 15 ПЕ и соединение полигуанидина - хлорид ПДДГ - 0,2.

Полученное средство в виде гидрогеля наносят на пораженный участок. Гидрогель легко моделируется на различных участках тела, хорошо прилегает к раневой поверхности. Остальные примеры сведены в таблице №1.

Было обнаружено успешное применение средства для лечения гнойных ран (комбустиология, гнойная хирургия, подиатрия, флебология).

Предлагаемое средство для лечения ран способствует ферментативному очищению раны, стимулирует лизис некротических тканей, создает в ране благоприятные условия для подавления раневой инфекции и развитие репаративных процессов и эпителизации ран.

Клинические испытания предлагаемого ранозаживляющего средства проводили в 574 госпитале Московского военного округа, отделении гнойной хирургии ГКБ №15 им. О.М.Филатова, г.Москвы, кафедре госпитальной хирургии №1 Российского государственного медицинского университета, г.Москвы.

В исследование были включены 146 больных, из них 120 больных с инфекционными и гнойно-воспалительными заболеваниями кожи и мягких тканей; хронические гнойные, послеоперационные (нагноившиеся) раны, пролежни, трофические язвы, венозные язвы, синдром диабетической стопы, а также 46 больных с инфицированной ожоговой поверхностью тела.

Площадь раневых дефектов составляла от 2,0 до 100 см.

Перед нанесением средства рана обрабатывалась физиологическим раствором и тщательно осушалась.

Обработку проводили ежедневно при наличии гнойно-воспалительного процесса в области раны.

Средство для лечения ран применяли до стадии очищения раны от некротических тканей и отсутствия гнойного отделяемого.

Опытная группа составляла 75 больных, в комплексе терапии которых было применено предлагаемое средство для лечения ран, и 71 пациент, составившие контрольную группу, получали стандартную терапию.

Все исследуемые больные были в возрасте от 19 до 65 лет. Пациенты контроля были сопоставимы с опытными группами по характеру патологии и возрасту.

Клинические испытания показали, что предлагаемое средство для лечения ран обеспечивает лекгомоделируемое гидрогелевое покрытие раны, способствует быстрому очищению ран от некротических масс за счет лечебных свойств состава, что ускоряет грануляцию и положительную динамику течения раневого процесса. Кроме того, предлагаемое средство для лечения ран оказывает антимикробное действие, предотвращающее вторичное инфицирование раны, что также является одним из условий скорейшего заживления раны. Показано отсутствие аллергического и местно-раздражающего эффекта предлагаемого средства для лечения ран.

Протеолитическую активность средства определяли по методу Кунитца. Модификационный метод с применением субстрата казеина основан на определении скорости ферментативной реакции гидролиза субстрата под действием исследуемых протеолитических ферментов. В качестве субстрата использовали 2% раствор казеина в 0,2 М растворе фосфатного буфера при pH 8,0. Субстрат перемешивали на магнитной мешалке до полного растворения при комнатной температуре. Раствор казеина хранили при температуре 5-7°С не более 10 дней в темноте. Перед анализом pH раствора казеина доводили на pH-метре до значения pH 8,0 концентрированным раствором гидрооксида натрия.

К навескам средства (опытные и контрольная) приливали фосфатный буфер pH 8,0 и помещали на аппарат для встряхивания в термостат при температуре 37°С. Через 10 минут в пробирки быстро заливали 2% раствор казеина. В контрольную пробирку сначала заливали заданный объем 10% раствора трихлоруксусной кислоты, а затем раствора казеина. Содержимое пробирок перемешивали и помещали на 60 минут на аппарат для встряхивания в термостат. Реакцию останавливали добавлением в каждую пробирку заданного количества 10% раствора трихлоруксусной кислоты. Через 10-15 минут (после формирования осадка) фильтровали полученную суспензию через бумажный фильтр. Затем измеряли оптическую плотность на спектрофотометре при 280 нм.

Значение протеолитической активности рассчитывали по формуле:

;

Доп - оптическая плотность опытной пробы;

Дк - оптическая плотность контрольной пробы;

P - разбавление;

Кт - тирозиновый коэффициент;

t - время инкубации в минутах;

g - навеска образца, мг.

В таблице №2 представлены данные относительной протеолитической активности террилитина (за начальную активность террилитина принята активность образцов средства до облучения) в предложенном средстве для лечения ран после радиационной стерилизации.

Из таблицы №2 следует, что компоненты состава предложенного средства для лечения ран оказывают стабилизирующее действие на протеолитическую активность террилитина в процессе стерилизации. Высокие показатели активности террилитина после воздействия ионизирующего излучения сохраняются в гидрогелевой композиции средства без использования процессов замораживания и лиофильной сушки.

Образцы предложенного средства и образец по прототипу были подвергнуты испытанию антимикробной активности, которое состоит в определении минимального времени, необходимого для полного подавления роста и развития тест-микроорганизмов.

В испытываемое вещество добавляли суспензию тест-микроорганизмов в количестве 10⁵ КОЕ/мл, для этого в пробирки наливали по 1 мл испытываемого вещества. Пробирки встряхивали и через промежутки времени 2-5-10 и 30 минут делали посевы на плотные питательные среды. Чашки Петри помещали на 24-48 часов в термостат при 37°С. После истечения указанного срока подсчитывали число выросших колоний и по этому показателю судили о бактерицидной активности испытываемого вещества.

Результаты исследования образцов средства для лечения ран, выполненных по примерам 1, 2 и 3, показали, что уже через 2 минуты контакта ни в одном случае не обнаружено живой микрофлоры после контаминации питательной среды кишечной палочкой, в то время как образец по прототипу показал отсутствие антимикробной активности.

Таким образом, высокая эффективность заявленного средства для лечения ран подтверждается сохранением высокой протеолитической активности средства после стерилизации. Применение стерильного гидрогелевого средства способствует быстрому очищению ран от некротических масс, значительному снижению уровня бактериального заражения за счет высокой противомикробной активности, что важно в лечении инфицированных ран и профилактике вторичной инфекции.

Таблица 1 № п/п Соединение полигуанидина, мас.% Терри литин, ПЕ Альгинат натрия, мас.% Полидон, мас.% Глице рин, мас.% Гидрокси этилцеллюлоза, мас.% ПЭГ, масс.% Вода Примечание   1 2 3 4 5 6 7 8   1 хлорид ПДДГ - 0,2 15 0,1 20,0 3,0 1,0 1,0 (ПЭГ300) ост. Однородное прозрачное средство для лечения ран с пролонгированным биоцидным и ранозаживляющим эффектом. 2 фосфат ПДДГ - 1,0 30 0,3 30,0 5,0 1,5 5,0 (ПЭГ400) ост. 3 сукцинат ПДДГ - 0,6 20 0,5 45,0 2,0 0,3 8,0 (ПЭГ600) ост. 4 хлорид ПДДГ - 0,15* 20 0,5 30,0 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Снижение биоцидного эффекта и пролонгированного действия. 5 хлорид ПДДГ - 1,05* 20 0,5 30,0 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Технически нецелесообразно. 6 хлорид ПДДГ - 0,6 14* 0,5 30,0 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Снижение ранозаживляющего действия. 7 хлорид ПДДГ - 0,6 31* 0,5 30,0 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Ограничение области применения средства. 8 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,05* 30,0 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Снижение лечебного эффекта. 9 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,55* 30,0 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Ухудшение технологических характеристик. 10 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 18,0* 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Способствует разжижению состава. 11 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 47,0* 3,0 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Повышение вязкости состава. 12 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 30,0 1,9* 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Ухудшение эксплуатационных свойств. 13 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 30,0 5,1* 1,0 5,0 (ПЭГ400) ост. Способствует разжижению состава. 14 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 30,0 3,0 0,2* 5,0 (ПЭГ400) ост. Разжижение состава. 15 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 30,0 3,0 1,6* 5,0 (ПЭГ400) ост. Нежелательное загустение состава. 16 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 30,0 3,0 1,0 0,9*(ПЭГ400) ост. Ухудшение структурных характеристик средства. 17 хлорид ПДДГ - 0,6 20 0,5 30,0 3,0 1,0 8,1*(ПЭГ400) ост. Снижение ранозаживляющего действия. Примечание: * - содержание компонента выходит за заявленные пределы.

Таблица 2 Образцы средства для лечения ран Доза облучения, кГр 15 20 25 30 35 Пример 1 97,4 97,2 96,7 94,2 91,4 Пример 2 98,3 98,1 97,8 96,4 92,2 Пример 3 96,8 96,6 96,5 94,1 89,2 Пример по прототипу 98,3 98,0 96,3 92,1 88,9

Изобретение относится к области медицины и представляет собой средство для лечения ран, включающее террилитин, альгинат натрия и воду, отличающееся тем, что дополнительно содержит соединение полигуанидина - хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или фосфат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), полидон, глицерин, гидроксиэтилцеллюлозу и полиэгиленгликоль, при этом компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает увеличение стабильности состава, повышение ранозаживляющих свойств и ускорение течения процесса заживления. 2 табл.

Средство для лечения ран, включающее террилитин, альгинат натрия и воду, отличающееся тем, что дополнительно содержит соединение полигуанидина - хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или фосфат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), полидон, глицерин, гидроксиэтилцеллюлозу и полиэтиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:
соединение полигуанидина 0,2-1,0 террилитин 15-30 ПЕ альгинат натрия 0,1-0,5 полидон 20,0-45,0 глицерин 2,0-5,0 гидроксиэтилцеллюлоза 0,3-1,5 полиэтиленгликоль 1,0-8,0 вода остальное