ГЕЛЬ БИОЦИДНЫЙ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/395 A61K36/28 A61K8/04 A61K8/43 A61P31/02 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в хирургии, акушерстве, станциях скорой помощи, в больницах и др. медицинских учреждениях. Гель также может использоваться на предприятиях пищевой промышленности, коммунального хозяйства, общественного питания и в быту.

Такая обширная и разнообразная сфера применения заявляемого геля обусловлена его свойствами и действием: он обладает дезинфицирующими, биоцидными, антисептическими, бактерицидными свойствами.

Известен гель для антисептической обработки кожи, содержащий в своем составе в качестве антисептика мирамистин (Пат. РФ №2185157, кл. А61К 31/14, 2000 г.).

К недостаткам известного геля относится то, что применяемый мирамистин представляет собой производное группы бигуанидинов и не обладает пролонгированным действием. Область действия мирамистина ограничена. В то же время, антибактериальная активность мирамистина крайне низка.

Наиболее близким решением к предлагаемому является гель гигиенический следующего состава, мас.%:

- метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза0,3-3,0- глицерин0,5-10,0- лимонная кислота0,5-3,0- кремофор0,1-5,0- трилон Б - натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты0,1-2,0- парфюмерная композиция0,05-0,5- соединение полигуанидина или его синергетическая смесь с четвертичным аммониевым соединением диметилбензилдодециламмоний сульфатом0,5-3,0- полиэтиленгликоль0,1-1,0- витаминная составляющая0,1-2,0- водаостальное

В геле гигиеническом в качестве соединения полигуанидина используют фосфат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или цитрат/формиат полигексаметиленгуанидина, или глюконат/бензоат полигексаметиленгуанидина, или хлорид полигексаметиленгуанидина (Пат. РФ №2225202 Б.И. №7, 2004 г.).

Однако известный гель обладает рядом недостатков: использование кремофора отрицательно влияет на технологические свойства геля, а именно - ухудшается проникновение геля в кожу. Кроме того, наличие кремофора в составе геля приводит к ухудшению гомогенности состава при хранении. Также отмечено, что наличие диметилбензилдодециламмоний сульфата затрудняет проникновение геля через кожу, из-за чего снижается бактерицидный эффект.

Задачей изобретения является повышение биоцидного эффекта и уменьшение побочных эффектов от использования геля.

Для решения поставленной задачи в геле биоцидном, включающем гидроксиэтилцеллюлозу, соединение полигуанидина, глицерин, кремофор, трилон Б, полиэтиленгликоль, лимонную кислоту, парфюмерную композицию и воду, в качестве соединения полигуанидина используют сукцинат полигексаметиленгуанидина или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), и он дополнительно содержит неонол, кальция пантотенат и экстракт ромашки при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза0,5-2,0Сукцинат полигексаметиленгуанидина или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина)0,3-3,0Глицерин1,0-10,0Полиэтиленгликоль ПЭГ-4001,0-5,0Полиэтиленгликоль ПЭГ-401,0-1,5Кальция пантотенат0,1-2,0Неонол1,0-3,0Трилон Б0,1-2,0Экстракт ромашки0,5-2,0Лимонная кислота0,1-5,0Парфюмерная композиция0,03-0,5Вода дисцилированнаяостальное

Сущность изобретения поясняется следующим образом.

Высокоактивные соединения полигуанидина обладают широким спектром биоцидной активности: антибактериальной, фунгицидной, вирулицидной. Они малотоксичны, не проникают через неповрежденную кожу (IV класс опасности), сохраняются на ней долгое время, защищая ее от воздействия окружающей среды.

В качестве соединения полигуанидина используют сукцинат ПГМГ (двузамещенный) или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) (двузамещенный).

Эти соединения обладают широким спектром биоцидной активности.

Сукцинат ПГМГ (двузамещенный) имеет следующую структурную формулу:

n=30-50

Сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) (двузамещенный) имеет следующую структурную формулу:

n=30-50

Их можно получить следующим образом.

Действием спиртового КОН из ПГМГ хлорида или хлорида поли-(4,9-диоксадодекангуанидин) удаляются полностью ионы Cl^-, и на спиртовой раствор полученных оснований полигуанидинов действуют спиртовым раствором янтарной кислоты. Спирт отгоняют и получают безводную твердую соль сукцинат ПГМГ или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) (двузамещенные).

Янтарная кислота, входящая в состав сукцината ПГМГ и поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), является биоактивным природным соединением, которое присутствует в организме человека и поэтому соль янтарной кислоты необходима организму человека. Биоцидный эффект геля повышается за счет того, что именно сукцинат ПГМГ и сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) способствует более длительному биоцидному действию геля после нанесения на кожу и проникновения.

Применяемая в составе геля в качестве гелеобразующего компонента гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой порошок белого или сероватого цвета с содержанием основного компонента не менее 97 мас.% (ТУ 6-05-1857-87).

Глицерин (ТУ-6259-25) представляет собой прозрачную жидкость с содержанием основного вещества не менее 99%. Глицерин - обволакивающий и вяжущий компонент. Оказывает на кожу смягчающее и вяжущее действие, способствует проникновению в кожу активных веществ, активизирует обменные процессы. Использование глицерина повышает эффективность применения антисептического средства.

Неонол - неионный ПАВ производится в РФ, поставляется в виде 100% вязкой водорастворимой жидкости (ТУ 6-05-1857-87), моющее средство для использования в составе шампуней, гелей для тела и др. Структурная формула имеет следующий вид:

R=С₄-С₁₀ n=5-20

Полиэтиленгликоль (ПЭГ-400) (ТУ-6-00205601.083-2000) представляет собой вязкое или воскообразное вещество, растворяется в органических растворителях, ограниченно - в воде, выпадает в осадок из водных растворов при температуре, близкой к 100°С. Полиэтиленгликоль применяют как загуститель и как связующее. ПЭГ-40 - вязкое воскообразное вещество является гидрогенезированным касторовым маслом.

При применении гуанидиновых антисептиков в составе геля ПЭГ смягчает их действие на кожу и усиливает биоцидный эффект. ПЭГ способен проникать в подкожную клетчатку и транспортировать туда лекарственные препараты, а также улучшать стабильность состава во времени, повышать смачивающую и регенерирующую способность геля. Кроме того, также улучшается проникающая способность геля, что благоприятно сказывается на его лечебных свойствах.

Кальция пантотенат - кальциевая соль Д-(+) пантотеновой кислоты. Фармакологическое действие восполняет дефицит пантотеновой кислоты, смягчает кожу, облегчает всасывание компонентов геля в частности, сукцината ПГМГ и сукцината поли-(4,9-диоксадодекангуанидина).

Трилон Б (ГОСТ-10652) представляет собой натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, комплексен III представляет собой органическое хелатообразующее соединение, кристаллическое, растворимое в воде, этаноле и большинстве органических растворителей.

Применяется в качестве титрантов в комплекснометрии, для разделения и выделения ионов металлов, для растворения и предотвращения образования различных отложений, обусловленных, например, жесткостью воды, для выделения из организма токсичных металлов, стабилизации пищевых продуктов, в качестве смягчителей воды, как компоненты моющих средств.

Лимонная кислота (ГОСТ-3652) представляет собой бесцветные кристаллы с моноклинной решеткой. Растворимость в воде, % (при температуре, °С): 59,2 (20), 84 (100); молекулярная масса: 192,2. Применяется в составе геля как комплексообразователь и регулятор рН. Проявляет свойства многоосновных карбоновых кислот, образует три ряда солей и эфиров (цитратов) по карбоксильным группам.

Лимонная кислота и ее соли используются в пищевой промышленности как вкусовые вещества, в качестве компонентов буферных растворов. Для предохранения жиров от порчи, в фармацевтической промышленности как компоненты многих лекарственных средств, лимоннокислый натрий - антикоагулянт.

Экстракт ромашки применяется в составе геля как компонент, обладающий противоаллергическим и противовоспалительным действием.

Парфюмерная композиция представляет собой органическую жидкость с характерным парфюмерным запахом. Используют различные композиции с фруктово-цветочными, плодово-травяными, пряными, хвойными ароматами. Наиболее предпочтительны отдушки ОАО «Бальзам» (РФ, г.Нижний Новгород).

В качестве основы в составе крема используют воду дистиллированную (ГОСТ 609-84).

Количественное содержание компонентов геля, рекомендуемое нами, является оптимальным и выбрано на основании многочисленных экспериментов.

В таблице 1 представлены данные, подтверждающие оптимальность заявленных соотношений компонентов состава, а также данные, выходящие за пределы заявленных соотношений.

Процесс приготовления геля дезинфицирующего включает подготовку сырья и оборудования, взвешивание компонентов, диспергирование гидроксиэтилцеллюлозы в глицерине в присутствии неонола в течение 1,5-2 часов при температуре 30-40°С с периодическим перемешиванием массы.

Отдельно готовят водный раствор дезкомпонента путем растворения в воде.

Водные растворы ПЭГ-400 и ПЭГ-40 готовят при постоянном перемешивании. Отдельно готовят водный раствор кальция пантотената и водный раствор трилона.

Практически приготовление дезинфицирующего геля осуществляют следующим образом: в реактор заливают приготовленный раствор гидроксиэтилцеллюлозы в глицерине и ПАВ, водный раствор ПЭГ-400 и ПЭГ-40, водный раствор дезкомпонента, водные растворы кальция пантотената и трилона Б, парфюмерную композицию. После перемешивания добавляют лимонную кислоту для доведения рН приготовленной смеси до необходимого нейтрального уровня.

Полученную массу разбавляют водой в соответствии с рецептурой, непрерывно перемешивая при температуре 25-30°С до получения гомогенного раствора.

При проведении испытаний антимикробной активности разработанного дезинфицирующего геля использовали 2 способа. По первому способу определяли зоны подавления микроорганизмов при диффузии исследуемого вещества в плотную питательную среду (Федоров Ю.А., Корень В.Н. "Микробиологические методы исследования зубных гигиенических средств" в кн. "Основы гигиены полости рта". Л.: "Медицина", 1973 г., с.3-215).

Для этого в чашку Петри наливали 20 мл плотной питательной среды. Готовили 24 часовую микробную взвесь тест-микроорганизмов с концентрацией 5×10⁵ КОЕ/мл и наносили по 1 мл взвеси на поверхность питательной среды. Подсушивали в течение 30 мин, а затем в питательной среде делали лунки диаметром 6 мм, в которые вносили пробы разработанного дезинфицирующего геля. Количество лунок не должно превышать 6 на одну чашку Петри. В течение 30 мин чашки Петри выдерживали при комнатной температуре (20°С), затем их помещали в термостат на 24-48 часов при температуре 37°С и по истечении указанного срока измеряли зоны угнетения микробного роста, включая диаметр лунок. По размерам зон угнетения роста тест-микроорганизмов судили об антимикробном действии испытываемого вещества, хотя следует учитывать, что скорость диффузии полимерных дезинфицирующих средств ниже скорости диффузии низкомолекулярных дезинфицирующих средств.

Для получения достоверных результатов испытания каждого исследуемого вещества проводили в 2-3 сериях повторностей.

Второй способ испытания антимикробной активности геля состоит в определении минимального времени, необходимого для полного подавления роста и развития тест-микроорганизмов.

В испытываемое вещество добавляли суспензию тест-микроорганизмов в количестве 10⁶ КОЕ/мл, для этого в пробирки наливали по 1 мл испытываемого вещества. Пробирки встряхивали и через промежутки времени 2-5-10 и 30 минут делали высевы на плотные питательные среды. Чашки Петри помещали на 24-48 часов в термостат при 37°С. После истечения указанного срока подсчитывали число выросших колоний и по этому показателю судили о бактерицидной активности испытываемого вещества.

Результаты проведенных исследований представлены в таблице 2.

Из представленных в табл.2 данных следует, что более чувствительными к испытываемым средствам были грамположительные микроорганизмы (S. aureus). Все испытываемые средства образовывали зоны задержки роста от 22 до 35 мм, что соответствует достаточно выраженной или высокой активности. Обращает на себя внимание высокая активность препарата по примеру 3 к грамотрицательным микроорганизмам видов Е. coli и Ps. aeruginosa.

При определении скорости проявления антимикробной активности испытываемых средств были получены следующие результаты (таблица 3).

Из представленных в табл.3 данных следует, что антибактериальный эффект разработанных составов развивается очень быстро. Через 2 мин контакта ни в одном случае не обнаружено живой микрофлоры после контаминации питательной среды кишечной палочкой.

Для проверки действия дезинфицирующего геля были проведены испытания на добровольцах в аккредитованном специализированном Центре. Отмечено высокоэффективное действие геля как дезинфицирующего средства на кожу.

Выявлено также определенное терапевтическое действие геля при обработке гнойных ран и трофических язв. Отмечен заживляющий эффект без образования поверхностных рубцов.

Специальными опытами показано, что сукцинат ПГМГ и сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидин) в отличие от ПГМГ гидрохлорида ПГМГ-фосфата активны по отношению к спорообразующим бактериям. Это расширяет область применения геля.

В результате проведенных токсикологических исследований установлено, что гель абсолютно безвреден, не оказывает раздражающего и аллергизирующего действия.

Пример 1. Содержание компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза1,0Сукцинат поли-(4,9- диоксадодекангуанидин)2,0Глицерин5,0ПЭГ-4005,0ПЭГ-401,0Кальция пантотенат2,0Неонол2,0Трилон Б1,0Экстракт ромашки1,0Лимонная кислота3,0Парфюмерная композиция0,3Водаостальное

Гель хорошо наносится на кожу, экономно расходуется и быстро всасывается. Способствует защите и восстановлению поврежденной структуры кожи. На поверхности кожи образуется невидимая полимерная пленка, которая защищает кожу и обеспечивает ее стерильность до тех пор, пока не будет смыта водой.

Гель может быть использован для обработки рук торговых работников, работников пищевой промышленности, а также рук хирурга перед операцией. После высыхания геля на поверхности кожи достигается эффект бактерицидных перчаток.

Пример 2. Содержание компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза2,0Сукцинат ПГМГ0,3Глицерин10,0ПЭГ-4001,0ПЭГ-401,5Кальция пантотенат0,1Неонол3,0Трилон Б0,1Экстракт ромашки2,0Лимонная кислота5,0Парфюмерная композиция0,03Водаостальное

При обработке ступней ног полученный гель устраняет запах пота, предохраняет от заражения грибком, убивает болезнетворные микроорганизмы. Гель может использоваться для обработки обуви после носки.

Пример 3. Содержание компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза0,5Сукцинат ПГМГ3,0Глицерин1,0ПЭГ-4003,0ПЭГ-401,2Кальция пантотенат1,0Неонол1,0Трилон Б2,0Экстракт ромашки0,5Лимонная кислота0,1Парфюмерная композиция0,5Водаостальное

Данный состав можно использовать для заживления ран, потертостей, пролежней, лечения ожогов различного происхождения, мокрой экземы, грибковых поражений кожи. Особенно эффективен он при наложении повязки с гелем на гнойную рану. После лечения гелем гнойных ран и ран с неровными краями не наблюдалось образования рубцов.

Следует отметить, что дезинфицирующее действие геля во всех перечисленных примерах, а также примеров табл.1 начинает мгновенно и биоцидный эффект сохраняется на протяжении по крайней мере 5 часов.

Сохранность геля и его гомогенный состав определяет в основном действующее вещество - сукцинат ПГМГ или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидин). Срок годности геля достигает 5-ти лет. В течение этого срока цвет его не меняется, и дезинфицирующие свойства не теряются.

Таблица 1№ пр.ГидроксиэтилцеллюлозаСукцинат ПГМГСукцинат поли-(4,9-диоксадодекан-гуанидинПЭГ-400ПЭГ-40ГлицеринКальция пантотенатНеонолТрилон БЭкстракт ромашкиЛимонная кислотаПарфюмерная композицияВодаПримечание 123456789101112131411,0-2,05,01,05,02,02,01,01,03,00,3ост.Однородный прозрачный гель с пролонгированным дезинфицирующим эффектом. 22,00,3-1,01,510,00,13,00,12,05,00,03ост.30,53,0-3,01,21,01,01,02,00,50,10,5ост.Поддерживает естественный баланс влаги в коже.41,5-1,02,01,54,02,03,01,01,54,00,5ост.50,2*1,0-2,01,24,02,02,01,00,54,00,5ост.Жидкий гель.62,2*1,0-2,01,24,02,02,01,00,54,00,5ост.Слишком густой гель.72,0-0,1*2,01,24,02,02,01,00,54,00,5ост.Недостаточно дезинфицирующего эффекта. 82,0-3,2*2,01,24,02,02,01,00,54,00,5ост.Слишком высокие затраты дезинфицирующего средства.92,0-1,00,7*1,24,02,02,01,00,54,00,5ост.Жидкий гель.102,0-1,05,3*1,24,02,02,01,00,54,00,5ост.Загустение геля.112,0-1,02,01,0*4,02,02,01,00,54,00,5ост.Ухудшение потреб. свойства геля.122,0-1,02,01,7*4,02,02,01,00,54,00,5ост.Увеличение вязкости геля.132,0-1,02,01,20,8*2,02,01,00,54,00,5ост.Плохое впитывание в кожу.142,0-1,02,01,210,3*2,02,01,00,54,00,5ост.Загустение геля.152,0-1,02,01,24,00,05*2,01,00,54,00,5ост.Снижение биологической активности.162,0-1,02,01,24,02,1*2,01,00,54,00,5ост.Неоправданно высокий расход компонента.172,0-1,02,01,24,02,00,5*1,00,54,00,5ост.Ухудшение стабильности геля.182,0-1,02,01,24,02,03,1*1,00,54,00,5ост.Приводит к новообразованию и потере антимикробной активности.192,0-1,02,01,24,02,02,00,05*0,54,00,5ост.Ухудшение стабильности геля.202,0-1,02,01,24,02,02,02,1*0,54,00,5ост.Снижение антимикробной активности.212,0-1,02,01,24,02,02,01,00,25*4,00,5ост.Снижение потребительских свойств геля.222,0-1,02,01,24,02,02,01,02,2*4,00,5ост.232,0-1,02,01,24,02,02,01,00,50,05*0,5ост.Снижение устойчивости системы.242,0-1,02,01,24,02,02,01,00,55,1*0,5ост.252,0-1,02,01,24,02,02,01,00,54,00,01*ост.Недост. запах.262,0-1,02,01,24,02,02,01,00,54,00,8*ост.Слишком резкий запах.* - примеры, выходящие за заявленные пределы.

Таблица 2ОбразецЗоны подавления роста микроорганизмов, ммS. aureus*Е. coli**Ps. Aeruginosa**Гель, биоцидный (пример 1)253032Гель, биоцидный (пример 2)322528Гель, биоцидный (пример 3)352726Гель, биоцидный (пример 4)202230* - S. aureus - грамположительные микроорганизмы.
** - Е. coli и Ps. Aeruginosa - грамотрицательные микроорганизмы.

Таблица 3ОбразецОбсемененность* через период времени (мин)23060Гель, биоцидный (пример 1)не обн.не обн.не обн.Гель, биоцидный (пример 2)не обн.не обн.не обн.Гель, биоцидный (пример 3)не обн.не обн.не обн.Гель, биоцидный (пример 4)не обн.не обн.не обн.* - бактерии вида Е. Coli. 10⁶ КОЕ/см

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве биоцидного средства. Гель биоцидный, включающий гидроксиэтилцеллюлозу, соединение полигуанидина, глицерин, трилон Б, полиэтиленгликоль, лимонную кислоту, парфюмерную композицию и воду, причем в качестве соединения полигуанидина используют сукцинат полигексаметиленгуанидина или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) и дополнительно содержит неонол, кальция пантотенат и экстракт ромашки при определенном соотношении компонентов. Гель обладает повышенным биоцидным действием. 3 табл.

Гель биоцидный, включающий гидроксиэтилцеллюлозу, соединение полигуанидина, глицерин, трилон Б, полиэтиленгликоль, лимонную кислоту, парфюмерную композицию и воду, отличающийся тем, что в качестве соединения полигуанидина используют сукцинат полигексаметиленгуанидина или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) и дополнительно содержит неонол, кальция пантотенат и экстракт ромашки при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза0,5-2,0Сукцинат полигексаметиленгуанидина или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина)0,3-3,0Глицерин1,0-10,0Полиэтиленгликоль ПЭГ-4001,0-5,0Полиэтиленгликоль ПЭГ-401,0-1,5Кальция пантотенат0,1-2,0Неонол1,0-3,0Трилон Б0,1-2,0Экстракт ромашки0,5-2,0Лимонная кислота0,1-5,0Парфюмерная композиция0,03-0,5Вода дистиллированнаяОстальное