СПОСОБНАЯ ЗАДЕРЖИВАТЬСЯ В ЖЕЛУДКЕ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ ВЕЩЕСТВО НА ОСНОВЕ АЛЬГИНАТА Российский патент 2012 года по МПК A61K9/24 A61K9/44 A61K9/22 A61K47/36 A61K47/38 

Изобретение относится к перорально вводимой способной задерживаться в желудке системе для регулируемого непрерывного высвобождения в желудке, по меньшей мере, одного действующего лекарственного вещества (= действующего лекарственного ингредиента), которая содержит, по меньшей мере, одно средство высвобождения и, по меньшей мере, одно набухающее вещество, которое прочно соединено со средством высвобождения, при этом упомянутое средство(а) высвобождения и набухающее вещество/вещества способны действовать независимо друг от друга.

Одной из задач разработки лекарственных средств является создание лекарственных форм, с помощью которых можно в течение нескольких часов поддерживать постоянный уровень содержания действующего ингредиента в организме пациента. Однако эта задача не может быть решена с помощью быстро распадающихся таблеток, так как эти таблетки сразу же высвобождают весь содержащийся в них действующий ингредиент. В связи с этим были разработаны лекарственные средства в форме таблеток, которые способны непрерывно высвобождать содержащийся в них действующий лекарственный ингредиент с возможностью регулирования и на протяжении длительного времени.

Так, в патенте US 5296233 описано лекарственное средство типа капсулы с двойным подслоем, состоящее из сердцевины в виде твердой капсулы, содержащей действующий ингредиент, и двойного подслоя. Двойной подслой состоит из первого подслоя, который содержит растворимый в воде пленкообразующий полимер, например повидон, и нанесен на капсульную сердцевину, и второго подслоя, который содержит смесь, по меньшей мере, одного растворимого в воде пленкообразующего полимера и гидрофобного пластификатора, например касторового масла. Кроме того, это лекарственное средство имеет гладкое, однородное и преимущественно не содержащее пузырьков наружное покрытие, благодаря которому лекарственное средство можно легко проглотить, несмотря на его сравнительно большой объем.

В патенте US 4983401 описан лекарственный препарат с замедленным высвобождением, в котором используется диффузионная мембрана с регулируемым уровнем рН, состоящая из чувствительного к рН пленкообразующего полимера. Пленкообразующий полимер может содержать группы фталевой кислоты, одна из карбоксильных групп которых посредством сложноэфирной связи присоединена к начальному полимеру, а вторая карбоксильная группа остается свободной в виде свободной кислоты, за счет чего модифицированный пленкообразующий полимер является гидрофобным при низком рН и гидрофильным при более высоком рН.

В патенте ЕР 0259219 А2 описана таблетка с нанесенным прессованием покрытием, имеющая центральное отверстие, через которое из размываемой сердцевины таблетки высвобождается наружу действующий ингредиент. Толщина сердцевины таблетки увеличивается в направлении от центрального отверстия к окружности, и тем самым за счет увеличения площади поверхности компенсируется увеличение расстояния между фронтом размывания и отверстием по мере высвобождения действующего вещества.

Из патента ЕР 0542364 А1 известно средство регулируемого высвобождения, по меньшей мере, одного действующего ингредиента в текучую среду, при этом упомянутое средство представляет собой таблетку. Средство имеет покрытие, непроницаемое как для действующего вещества, так и для среды. Упомянутое покрытие имеет, по меньшей мере, одно отверстие и образует полость, которая заполнена сердцевиной, содержащей действующее вещество, при этом упомянутая сердцевина достигает упомянутого отверстия. Геометрическая форма и состав таблетки таковы, что действующее вещество может высвобождаться с постоянной скоростью на протяжении значительного периода времени.

В патенте ЕР 0779807 А1 описана таблетка с нанесенным прессованием покрытием для регулируемого высвобождения действующих веществ. Упомянутая таблетка имеет сердцевину, которая способна размываться и содержит, по меньшей мере, одно действующее вещество, а также преимущественно устойчивый к размыванию слой покрытия, который образует оболочку и имеет, по меньшей мере, одно отверстие. Упомянутая сердцевина имеет область с конусным заостренным или сужающимся концом и помещается в таблетке таким образом, что ее область с заостренным или сужающимся концом доходит до наружного края таблетки с нанесенным прессованием покрытием, где она прерывает окружающий ее слой покрытия, в результате чего на наружном крае таблетки образуется отверстие.

В патенте ЕР 0797429 А1 описано осмотическое средство непрерывного высвобождения действующих веществ в текучие среды желудочно-кишечного тракта, при этом действующее вещество высвобождается через выпускное отверстие в наружной мембране средства. Выпускное отверстие расположено в углублении наружной мембраны с тем, чтобы оно не могло соприкасаться с поверхностью слизистой оболочки.

Недостатком этих перорально применяемых лекарственных форм также является то, что уровень содержания в плазме действующего лекарственного ингредиента может различаться в зависимости от пациента, и его сложно прогнозировать. Это может объясняться значительными различиями во всасываемости действующего лекарственного ингредиента в зависимости от области желудочно-кишечного тракта и различной скоростью прохождения вводимой лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт у различных пациентов. Для обозначения меняющейся всасываемости на протяжении желудочно-кишечного тракта обычно используют термин "окна всасывания". Например, некоторые действующие лекарственные ингредиенты предпочтительно всасываются в отделах кишечника, находящихся вблизи привратника желудка. В непосредственной близости от привратника желудка находится двенадцатиперстная кишка длиной приблизительно 30 см, которая обладает наивысшей способностью всасывать большое число действующих лекарственных ингредиентов. В нижних отделах кишечника, которые расположены на большем расстоянии от привратника желудка, эти действующие лекарственные ингредиенты, как правило, всасываются лишь в очень малых количествах. Поскольку в настоящее время невозможно делать обоснованные предположения о скорости прохождения действующего лекарственного ингредиента у различных пациентов, нельзя прогнозировать, когда действующий лекарственный ингредиент после его перорального введения окажется в области желудочно-кишечного тракта, благоприятной для всасывания содержащегося в нем действующего лекарственного ингредиента.

Перспективным подходом к решению упомянутых выше задач является применение твердых действующих лекарственных ингредиентов с длительным временем удержания в желудке, обеспечивающих длительный постоянный уровень содержания в плазме действующего лекарственного ингредиента, который всасывается в желудочно-кишечном тракте и предпочтительно имеет окно всасывания в двенадцатиперстной кишке или на верхнем участке тонкого кишечника. Такие системы также называют "способными задерживаться в желудке системами".

Способные задерживаться в желудке системы, т.е. лекарственные формы, время удержания которых в желудке превышает время удержания капсул или таблеток, известны как таковые. Способные задерживаться в желудке системы, не содержащие действующий лекарственный ингредиент, служат, по меньшей мере, для частичного наполнения желудка с целью создания ощущения сытости и тем самым снижения веса. Содержащие действующий ингредиент способные задерживаться в желудке системы способствуют замедленному высвобождению в желудок действующих лекарственных ингредиентов.

Способные задерживаться в желудке системы должны преимущественно соответствовать обычным пероральным лекарственным формам в том, что касается инструкций по их применению с тем, чтобы у пациентов могли сохраниться сложившиеся привычки, связанные с приемом лекарственных средств. Они должны иметь приемлемые размеры и быть легко проглатываемыми. Кроме того, способные задерживаться в желудке системы должны оставаться в желудке в течение достаточно длительного времени, и регулируемо высвобождать содержащийся в них действующий лекарственный ингредиент. После выполнения своей задачи способная задерживаться в желудке система должна распадаться в желудочно-кишечном тракте или безопасно покинуть его естественным путем.

С этой целью разработаны способные задерживаться в желудке средства, имеющие более низкую плотность, чем содержимое желудка. За счет своей плавучести эти средства способны удерживаться на поверхности желудочного сока или содержимого желудка. В WO 02/85332 А1, например, описано средство с высоким относительным содержанием липофильных веществ, имеющих низкую плотность.

В патенте ЕР 0326816 А описана содержащая действующий ингредиент плавучая лекарственная форма, которая обеспечивает длительное время удержания в желудочно-кишечном тракте и в которой предусмотрены полости, окруженные, по меньшей мере, одним конструктивным элементом. Более точно конструктивным элементом может являться вспененная или микропористая полимерная матрица, например, из полиолефина, полиамида, полиэфира, полистирола, полиакрилата, политетрафторэтилена (ПТФЭ), поливинилхлорида (ПВХ), поливинилиденхлорида или полисилоксана необязательно в форме складываемой или свертываемой пленки, сердцевины таблетки или слоистой структуры. В качестве альтернативы, конструктивные элементы могут представлять собой полые частицы, например, стекла или керамики, которые вкраплены в состав матрицы, содержащей действующий ингредиент, в особенности, для применения в капсулах. Структуры могут иметь мембрану, регулирующую высвобождение действующего вещества.

В качестве другого подхода к достижению более длительного времени удержания в желудке были разработаны способные задерживаться в желудке системы, которые благодаря своему размеру или форме не способны проходить через привратник желудка и, следовательно, не могут выходить из желудка. Эти средства обычно применяют в сжатом виде, при этом они достигают своего заданного размера только после контакта с желудочным соком.

В WO 02/00213 А1, например, описана способная задерживаться в желудке лекарственная форма, содержащая быстро увеличивающийся в объеме препарат, который состоит из очень быстро распадающегося вещества, а именно, дубильной кислоты и, по меньшей мере, одного гидрогеля.

В WO 2005/079384 A2 также описано увеличивающееся в объеме способное задерживаться в желудке средство, содержащее сухой полисахаридный гель, который может содержать действующий лекарственный ингредиент.

В WO 01/97783 А1 рассмотрено влияние размера и способности к набуханию способной задерживаться в желудке системы на время ее удержания желудке.

Кроме того, известны способные задерживаться в желудке системы, которые в течение длительного времени удерживаются желудке за счет увеличения в объеме вследствие образования газа и также удерживаются на поверхности содержимого желудка.

Одним из ее примеров является лекарственная форма по патенту US 4996058, в которой в закрытом резервуаре из гидрофильной мембраны содержится действующий ингредиент вместе с соединением, которое при контакте с желудочным соком вырабатывает двуокись углерода или азота. В этой способной задерживаться в желудке системе желудочный сок, поступает в резервуар и растворяет действующий ингредиент, который высвобождается через мембрану резервуара, которая регулирует высвобождение действующего ингредиента.

Системы этого типа описаны, например, в патентах US 4207890 и DE 4419818 А1. Принцип их действия основан преимущественно на заполнении резервуара действующим ингредиентом, которое растворяется в резервуаре в течение заданного времени и регулируемо высвобождается в окружающую среду. Увеличение объема достигается за счет того, что в резервуаре также находятся соответствующие вырабатывающие газ веществ (такие как гидрокарбонат натрия) или смесь вырабатывающих газ веществ, которые в результате химической реакции высвобождают газ, например СО₂, когда содержащий соляную кислоту желудочный сок поступает в резервуар. При этом резервуар, который состоит из мембраны, раздувается и достигает такого размера, что не дает системе проходить через двенадцатиперстную кишку.

Действующий ингредиент высвобождается одновременно с поступлением желудочного сока в резервуар. Характеристики высвобождения действующего ингредиента можно регулировать за счет его формы, например использования действующего ингредиента в виде микроинкапсулированных частиц, или за счет свойств мембраны. После того, как действующий ингредиент пройдет через мембрану и тем самым достигнет содержимого желудка, он может всасываться через слизистую оболочку желудка или стенки кишечника. Поскольку система остается в желудке в течение длительного времени, регулируемое высвобождение действующего ингредиента в желудке будет происходить на протяжении этого длительного времени, предпочтительно до 24 часов.

Способные задерживаться в желудке средства, содержащие компоненты, вырабатывающие двуокись углерода, также описаны в WO 03/011255 А1 и US 2006/003003 А1.

Тем не менее функционирование плавучей системы зависит от количества жидкости, содержащейся в желудке. Чтобы такие лекарственные формы могли держаться на поверхности, в первую очередь в желудке должно находиться определенное минимальное количество содержимого или желудочного сока. Вместе с тем в пробах, взятых натощак, среднее содержание жидкости в желудке составляло лишь 20-50 мл. Следовательно, маловероятно обеспечить стабильную плавучесть и тем самым предотвратить выход системы из желудка за счет ее способности держаться на поверхности у пациентов в состоянии натощак. Это также, вероятно, является причиной ненадежности систем такого типа.

Известен другой подход, в котором задача высвобождения действующего лекарственного ингредиента отделена от задачи обеспечения нахождения системы в желудке. Такие двойные системы, состоящие из содержащей действующий ингредиент матрицы и набухающего слоя, описаны, например, в US 2005/0019409 А1 и US 2006/0013876 А1. Однако недостатком таких систем является то, что высвобождение действующего ингредиента из матрицы регулируется диффузией и в зависимости от обстоятельств условиями среды, такими как содержимое желудка, уровень рН, ионная сила и давление.

В основу изобретения положена задача создания способной задерживаться в желудке системы для регулируемого высвобождения действующего лекарственного ингредиента на протяжении длительного времени, которая не имеет недостатков способных задерживаться в желудке систем, известных из уровня техники.

Решение задачи обеспечивается за счет способной задерживаться в желудке системы, содержащей два элемента, которые действуют независимо друг от друга, но прочно соединены друг с другом. Первый элемент (элемент А) представляет собой, по меньшей мере, одно набухающее вещество предпочтительно на основе альгината натрия, которое продлевает время удержания системы в желудке. Второй элемент (элемент В) представляет собой, по меньшей мере, одно средство высвобождения действующего лекарственного ингредиента, которое обеспечивает регулируемое высвобождение упомянутого действующего лекарственного ингредиента, например осмотически регулируемое высвобождение или регулируемое размыванием высвобождение.

Таким образом, объектом изобретения является способная задерживаться в желудке система, которая содержит, по меньшей мере, одно набухающее вещество и, по меньшей мере, одно средство для высвобождения, по меньшей мере, одного действующего лекарственного ингредиента, при этом упомянутое набухающее вещество/вещества и упомянутое средство(-а) высвобождения прочно соединены друг с другом, но способны действовать независимо друг от друга.

Следовательно, возможны варианты осуществления способной задерживаться в желудке системы согласно изобретению, в которых она содержит только одно набухающее вещество, а также варианты осуществления с использованием нескольких набухающих веществ. Аналогичным образом возможны варианты осуществления с использованием только одного средства высвобождения или варианты осуществления с использованием нескольких средств высвобождения, что позволяет вводить один действующий лекарственный ингредиент или несколько различных действующих лекарственных ингредиентов. Разумеется, что сказанное далее в отношении набухающего вещества и средства высвобождения относится ко всем вариантам осуществления способной задерживаться в желудке системы согласно настоящему изобретению даже в случае использования форм единственного числа.

На фиг.1 схематически проиллюстрировано относительное изменение массы набухающих веществ на основе альгината натрия в водной среде с уровнем рН 3.

На фиг.2 схематически проиллюстрировано относительное изменение массы набухающих веществ на основе альгината натрия в водной среде с уровнем рН 4,5.

На фиг.3 схематически проиллюстрировано относительное изменение массы набухающих веществ на основе альгината натрия в водной среде со ступенчато увеличивающимся уровнем рН.

Набухающее вещество обеспечивает более длительное время удержания системы в желудке за счет набухания в желудке после введения. Основой набухающего вещества предпочтительно является альгинат натрия, отличающийся высокой способностью к набуханию. После попадания в желудок набухающее вещество способно увеличиться до полного размера. Поскольку набухающее вещество быстро растворяется в среде, присутствующей в кишечнике человека, можно предотвратить его скопление в кишечнике после выхода из желудка и, следовательно, потенциально опасную непроходимость кишечника.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления в альгинат натрия добавляют фармацевтически приемлемую соль кальция или используют смесь альгината натрия и альгината кальция.

Альгинат натрия обладает достаточной стабильностью только при рН в пределах от 1 до 2, но относительно быстро растворяется в среде человеческого кишечника. При добавлении соли кальция стабилизируется способность к набуханию набухающего вещества или натриевого соединения на основе альгината при более высоких показателях рН, чем упомянутые выше. Как ни удивительно, требуемая по соображениям безопасности распадаемость набухающего вещества сохраняется в "нейтральной" среде кишечника даже в случае добавления в нее ионов кальция или альгината кальция.

В принципе, добавление ионов кальция может осуществляться путем добавления фармацевтически приемлемой соли кальция или любой смеси двух или более таких солей кальция. Фармацевтически приемлемыми солями кальция являются, например, ацетат кальция, аспартат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цикламат кальция, кальций фолинат, глюконат кальция, глутамат кальция, лактат кальция, лактат глюконат кальция, фосфат кальция и сульфат кальция.

Относительное содержание ионов кальция в набухающем веществе может составлять от 0,1 до 10% по весу набухающего вещества. Предпочтительно оно составляет от 0,3 до 8% по весу, более предпочтительно от 0,5 до 5% по весу. Наиболее предпочтительно набухающее вещество содержит от 0,6 до 2% по весу ионов кальция.

В качестве альтернативы или помимо добавления ионов кальция также можно использовать ионы цинка и/или ионы алюминия в форме фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтически приемлемыми солями цинка являются, например, ацетат цинка, аспартат цинка, дигидроаспартат цинка, хлорид цинка и глюконат цинка. Приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями алюминия являются, например, гидроокись алюминия, альгедрат (47-60% окиси алюминия (Al₂O₃)) и фосфат алюминия.

Относительное содержание соли(ей) цинка или соли(ей) алюминия в набухающем веществе предпочтительно составляет от 0,1 до 30% по весу, более предпочтительно от 1 до 25% по весу, наиболее предпочтительно от 5 до 15% по весу набухающего вещества.

Также могут использоваться смеси альгината натрия с дополнительными полимерами, также обладающими способностью к набуханию, при условии сохранения зависящей от рН распадаемости набухающего вещества. Например, можно упомянуть смеси альгината натрия с кроскармеллозой натрия, поликарбофилом (полиакрилатом, сшитым с гликолем дивинилового эфира), полиэтиленоксидом и/или производными целлюлозы, при этом особо предпочтительным является добавление кроскармеллозы натрия. Среди производных целлюлозы предпочтительными являются нерастворимые в воде производные целлюлозы, в особенности этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Относительное содержание других полимеров предпочтительно составляет 1-30% по весу, более предпочтительно 3-20% по весу и наиболее предпочтительно 5-15% по весу набухающего вещества.

Для получения набухающего вещества дополнительно могут применяться соответствующие наполнители, такие как, например, регуляторы расхода, смазочные вещества или улучшители скольжения, заполнители, связующие вещества и/или антиадгезивы. В качестве заполнителей могут использоваться производные сахара, сахара, такие как сахароза или глюкоза, заменители сахара, такие как ксилит или сорбит. Особо предпочтительно используют лактозу или микрокристаллическую целлюлозу. В качестве связующих веществ могут использоваться поливинилпирролидон, желатин, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, полиэтиленгликоль и производные крахмала. Применимыми улучшителями скольжения являются стеарат магния, стеарат кальция, бегенат кальция, глицеролмоностеарат, стеариновая кислота и ее соли, парафины, высокодиспергированный диоксид кремния и гидрогенизированные растительные жиры.

Кроме того, могут использоваться вещества, способные локально влиять на рН лекарственной формы, например лимонная кислота, поликарбофил или альгедрат.

Средство высвобождения способной задерживаться в желудке системы согласно изобретению обеспечивает высвобождение содержащегося в ней действующего лекарственного ингредиента с постоянной скоростью на протяжении длительного времени, предпочтительно на протяжении всего времени применения. Высвобождение действующего лекарственного ингредиента происходит независимо от условий среды, которые могут создавать помехи регулируемому диффузией высвобождению действующего лекарственного ингредиента, например осмотически регулируемому или регулируемому размыванием.

Набухающее вещество и средство высвобождения прочно соединены друг с другом. Для этого набухающее вещество и средство высвобождения могут быть прижаты или приклеены друг к другу с тем, чтобы обеспечить способную задерживаться в желудке систему, например, в форме двухслойной или многослойной таблетки или в форме таблетки с нанесенным прессованием покрытием.

В качестве клеящего вещества для прочного соединения друг с другом набухающего вещества и средства высвобождения используют физиологически переносимые, фармацевтически приемлемые клеящие вещества. В качестве клеящих веществ могут использоваться полимеры, обладающие адгезионными свойствами. Они включают, например, акрилаты, полимеры на основе метилметакрилата, клеящие вещества на основе декстрина, клеящие вещества на основе акрилата-винилацетата, полимеры на основе карбоксивинила, ацетилцеллюлозы и этилцеллюлозы.

Тем не менее набухающее вещество и средство высвобождения также могут помещаться внутри одной оболочке, проницаемой для желудочного сока, а также для действующего лекарственного ингредиента, например, внутри сетчатой оболочки.

В одном из вариантов осуществления способной задерживаться в желудке системы согласно изобретению средство высвобождения представляет собой осмотическую систему, которая может быть реализована в виде однокамерной системы или многокамерной системы. В одном из вариантов осуществления она также может быть реализована в виде пространственно разнесенных областей для действующего лекарственного ингредиента и осмотически действующего вещества, которые отделены друг от друга мембраной.

Если средство высвобождения сконструировано как однокамерная система, содержащая действующий лекарственный ингредиент сердцевина окружена полупроницаемой полимерной мембраной с небольшим отверстием. Содержащая действующий лекарственный ингредиент сердцевина этого средства высвобождения обычно спрессована из смеси действующего лекарственного ингредиента и наполнителей. Полимерная мембрана может быть нанесена на сердцевину методом распыления, в ходе которого на сердцевину наносят полимер с дополнительными наполнителями в виде раствора или дисперсии, а затем сушат. Выпускное отверстие в полимерной мембране может быть получено с помощью лазерного луча.

После перорального введения средства высвобождения этого типа в качестве компонента способной задерживаться в желудке системы согласно изобретению вода, содержащаяся в желудочном соке, диффундирует через полимерную мембрану в сердцевину, содержащую действующий лекарственный ингредиент. Предназначенный для этого действующий лекарственный ингредиент и/или осмотический действующий наполнитель начинают растворяться в текучей среде, попавшей в сердцевину. За счет этого внутри средства высвобождения создается повышенное осмотическое давление по сравнению с внешней средой, в результате чего содержащий действующий ингредиент раствор выталкивается наружу через выпускное отверстие. Благодаря непрерывной повторной диффузии дополнительной жидкости через полимерную мембрану в сердцевину, обеспечивается достаточно равномерное выравнивание давления по мере выхода действующего лекарственного ингредиента, пока в сердцевине остается действующий ингредиент. Скорость высвобождения действующего ингредиента можно регулировать за счет состава, состояния и растяжения мембраны, а также за счет растворимости составляющих сердцевины.

Если должен высвобождаться действующий лекарственный ингредиент, который обладает лишь ограниченной растворимостью в желудочном соке, который проникает в мембрану, и следовательно, недостаточным осмотическим действием, в действующий лекарственный ингредиент может быть добавлено одно или несколько осмотически действующих веществ. Предпочтительно вещества, используемые в качестве обладающих осмотическим действием добавок, представляют собой соли, такие как хлорид натрия, карбонат натрия, сульфат натрия, сульфит натрия, сульфат калия, хлорид калия, дигидрофосфат калия (КН₂РO₄), карбонат кальция, сульфат кальция, лактат кальция, сульфат магния, хлорид магния, хлорид лития, сульфат лития, D-маннит, мочевину, инозит, винную кислоту, тростниковый сахар, рафинозу, глюкозу или монодгидрат альфа-D-лактозы. Если сам действующий лекарственный ингредиент обладает достаточным осмотическим действием, можно обойтись без добавления осмотически действующих веществ.

Полимерная мембрана средства высвобождения осмотически регулируемого действующего лекарственного ингредиента является полупроницаемой. Это означает, что она проницаема для воды, но преимущественно непроницаема для растворенных веществ.

Материалы, которые могут использоваться при изготовлении полупроницаемой мембраны для средств осмотически регулируемого высвобождения действующего лекарственного ингредиента, включают, например, ацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, агаровый ацетат, триацетат амилозы, ацетат бета-глюкана, триацетат бета-глюкана, ацетальдегиддиметилацетат, ацетатметилкарбамат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, ацетатдиметиаминоацетат целлюлозы, ацетатэтилкарбонат целлюлозы, ацетатхлорацетат целлюлозы, ацетатэтилоксалат целлюлозы, ацетатметилсульфонат целлюлозы, ацетатбутилсульфонат целлюлозы, простой эфир целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, сополимеры простого поли(винилового и метилового) эфира, ацетатдиэтиламиноацетат целлюлозы, ацетоацетат целлюлозы, ацетатлаурат целлюлозы, метилцеллюлозу, ацетат-р-толуолсульфонат целлюлозы, триацетат гуммиарабика, ацетат целлюлозы с ацетилированной гидроксиэтилцеллюлозой, гидроксилированный сополимер этилена и винилацетата, полимерные эпоксиды, сополимеры окиси алкилена и простого алкилглицидилового эфира.

Тем не менее помимо обеспечения возможности регулирования скорости высвобождения пероральные осмотический терапевтические системы могут повреждать слизистую оболочки желудка. В этом случае потенциал повреждения действующих соединений и наполнителей, которые часто высвобождаются в высококонцентрированной форме, может значительно повышаться вследствие направления через небольшое выпускное отверстие, в результате чего стенки кишечника серьезно повреждаются в некоторых местах.

В этом случае средство осмотически регулируемого высвобождения действующего лекарственного ингредиента преимущественно конструируют таким образом, чтобы выпускное отверстие находилось в положении наружной мембраны на большем расстоянии от поверхности слизистой оболочки, чем области, рассчитанные на обеспечение определенного расстояния от поверхности слизистой оболочки.

В связи с этим средство высвобождения может иметь пустоты, вогнутости или наклонные оси, кольцевые профили или другие конструктивные особенности, не допускающие прямого или непосредственного соприкосновения выпускного отверстия с поверхностью слизистой оболочки, выстилающей желудок. Таким образом, выпускное отверстие для раствора действующего лекарственного ингредиента принудительно располагается на определенном расстоянии от областей поверхности стенки желудка за счет поддержания определенного расстояния между выпускным отверстием и частью соседней стенки желудка. Благодаря этому расстоянию раствор действующего лекарственного ингредиента, который в такой же высокой концентрации, как и при прохождении через выпускное отверстие, попадал бы на небольшой участок слизистой оболочки желудка, соответствующий выпускному отверстию, в разбавленном виде попадает на больший участок. После введения способной задерживаться в желудке системы согласно изобретению, содержащей средство высвобождения описанной выше конструкции, действующие лекарственные ингредиенты или наполнители, обладающие потенциалом повреждения слизистой оболочки, достигают слизистой оболочки желудка только после предварительного разбавления и способны повредить ее лишь в значительно меньшей степени, если вообще способны, чем обычные осмотические терапевтические системы.

В вариантах осуществления способной задерживаться в желудке системы согласно изобретению, которая имеет средство высвобождения, представляющее собой многокамерную систему осмотически регулируемого высвобождения действующего лекарственного ингредиента, действующий лекарственный ингредиент и осмотически действующее вещество находятся в раздельных камерах внутри общей оболочки, при этом камера, в которой содержится осмотически действующее вещество, не имеет отверстий, а камера, содержащая действующий лекарственный ингредиент, имеет отверстие для выхода действующего лекарственного ингредиента, которое ведет наружу и необязательно проходит через упомянутую общую оболочку, по меньшей мере, определенный участок камеры с осмотически действующим веществом образован полупроницаемой мембраной. Граница камеры с действующим лекарственным ингредиентом также должна обладать гибкостью, по меньшей мере, на определенном участке. После введения такого средства высвобождения жидкость, поступающая в камеру с осмотически действующим веществом, увеличивает объем такой камеры. В результате увеличения объема действующий лекарственный ингредиент выдавливается из своей камеры через отверстие и поступает в желудок.

В другом варианте осуществления, в котором высвобождение действующего лекарственного ингредиента регулируется размыванием, система согласно изобретению представляет собой таблетку с нанесенным прессованием покрытием, при этом набухающее вещество образует слой покрытия, который окружает сердцевину таблетки. Сердцевина таблетки состоит из размываемой массы, содержащей действующий лекарственный ингредиент. В слое покрытия, окружающем сердцевину таблетки, имеется отверстие, через которое может выходить действующий лекарственный ингредиент. Скорость, с которой действующий лекарственный ингредиент высвобождается из сердцевины таблетки, образующей средство высвобождения этой системы, может регулироваться за счет формы и размера упомянутой сердцевины таблетки, например, путем формирования фронта размывания, который увеличивается с увеличением расстояния до отверстия, а также за счет скорости ее растворения/размывания (в зависимости от характеристик набухания/растворимости полимеров, применяемых в матрице).

Термин "размывание" принят в фармацевтической отрасли для обозначения любого процесса, в ходе которого происходит "унос" масс твердого вещества. В этой связи не имеет решающего значения, происходит ли уменьшение массы твердого вещества в результате растворения твердых компонентов или в результате первоначального химического разложения, когда, например, длинные полимерные цепи расщепляются на более легкорастворимые олигомеры, мономеры или другие продукты распада.

Размываемая масса состоит из физиологически приемлемых полимеров или воскообразных веществ и при необходимости дополнительных фармацевтических наполнителей. Примерами таких полимеров служат полисахариды, такие как смолы, производные крахмала или производные целлюлозы, полиакрилаты и полиметакрилаты, полилактиды, полигликолиды, полиоксиэтилены и полиоксипропилены, белки, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилхлорид или поливинилпирролидон. Воскообразными веществами являются, например, гидрогенизированное касторовое масло или цетилстеариловый спирт. Дополнительные фармацевтические наполнители могут быть выбраны из групп, включающих стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества, заполнители, пластификаторы, усилители гидрофильности, пигменты или красители, вещества для регулирования величины рН, регуляторы расхода, антиадгезивы, смазочные вещества и т.д.

Относительное содержание отдельных компонентов должно регулироваться в зависимости от совместимости и желаемой скорости размывания.

В изобретение также входят варианты осуществления регулируемого размыванием высвобождения действующего лекарственного ингредиента, в котором средство высвобождения может иметь один или несколько слоев.

Способная задерживаться в желудке система согласно изобретению может представлять собой однослойную или многослойную таблетку или таблетку с нанесенным прессованием покрытием. В одном из предпочтительных вариантов осуществления она имеет покрытие, которое распадается в желудке, или представляет собой капсулу, оболочка которой распадается в желудке. Назначением этого покрытия или оболочки является, по меньшей мере, облегчение проглатывания способной задерживаться в желудке системы.

Преимуществом способной задерживаться в желудке системы согласно настоящему изобретению является наличие еще одного конструктивного элемента, который обеспечивает обратную сортировку системы в желудке, а не непрерывное высвобождение действующего ингредиента. Тем самым можно гарантировать, что механизм обратной сортировки, действующий в желудке на стадии пищеварения, будет удерживать способную задерживаться в желудке систему согласно изобретению в качестве "компонента пищи, который еще в недостаточной степени уменьшился в размере" и препятствовать его дальнейшему переносу в тонкий кишечник до окончания периода, намеченного для высвобождения действующего лекарственного ингредиента. Таким образом, удержание в желудке способной задерживаться в желудке системы может продолжаться на протяжении намеченного времени высвобождения действующего лекарственного ингредиента, которое должно составлять, по меньшей мере, 4 часа, но не более 24 часов, предпочтительно от 6 до 14 часов.

Примеры

Пример 1

Состав набухающего вещества Ингредиент Относительное содержание Альгинат натрия 59,1% по весу Микрокристаллическая целлюлоза 39,4% по весу Стеарат магния 1,0% по весу Высокодиспергированный диоксид кремния 0,5% по весу

Из альгината натрия в сочетании с микрокристаллической целлюлозой получили гранулы с помощью раствора поливинилпирролидона (Kollidon^®30 в этаноле) в качестве связующего вещества. Полученный после сушки гранулят классифицировали (размер зерна от 300 до 800 нм). Эту смесь, называемую внутренней фазой, снабдили наружной фазой, состоявшей из стеарата магния и высокодиспергированного диоксида кремния.

Затем с помощью таблеточного пресса из композиции спрессовали двухплоскостные таблетки диаметром 13 мм и массой 600 мг.

Пример 2

Состав набухающего вещества Ингредиент Относительное содержание Альгинат натрия 58,2% по весу. Лактоза 38,8% по весу. Карбонат кальция 1,5% по весу. Стеарат магния 1,0% по весу. Высокодиспергированный диоксид кремния 0,5% по весу.

Из альгината натрия в сочетании с лактозой и карбонатом кальция получили гранулы с помощью раствора поливинилпирролидона (Kollidon^®30 в этаноле) в качестве связующего вещества. Полученный после сушки гранулят классифицировали (размер зерна от 300 до 800 нм). Эту смесь, называемую внутренней фазой, снабдили наружной фазой, состоявшей из стеарата магния и высокодиспергированного диоксида кремния.

Затем с помощью таблеточного пресса из композиции спрессовали двухплоскостные таблетки диаметром 13 мм и массой 600 мг.

Пример 3

Состав способной задерживаться в желудке системы с осмотически регулируемым высвобождением действующего лекарственного ингредиента

Слой действующего лекарственного ингредиента Ингредиент Относительное содержание Действующий лекарственный ингредиент 22,5% по весу Гидроксипропилметилцеллюлоза 6,0% по весу Полиэтиленоксид 70,0% по весу Стеарат магния 1,0% по весу Высокодиспергированный диоксид кремния 0,5% по весу

Осмотически действующий слой Ингредиент Относительное содержание Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,0% по весу Хлорид натрия 30,0% по весу Полиэтиленоксид 65,0% по весу Стеарат магния 1,0% по весу Покрытие   Ингредиент Относительное содержание Ацетатцеллюлоза 4,00% по весу Триэтилцитрат 0,14% по весу Полиэтиленгликоль 2,00% по весу Ацетон/изопропанол (70:30, % по весу). 93,86% по весу Набухающее вещество   Ингредиент Относительное содержание Альгинат натрия 53,5% по весу Микрокристаллическая целлюлоза 35,5% по весу Карбонат кальция 1,5% по весу Сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза 8,0% по весу Стеарат магния 1,0% по весу Высокодиспергированный диоксид кремния 0,5% по весу

По отдельности получили гранулированные компоненты внутренних фаз слоя действующего лекарственного ингредиента, осмотически действующего слоя и набухающего вещества. Внутреннюю фазу снабдили наружной фазой, которая состояла из стеарата магния или стеарата магния и высокодиспергированного диоксида кремния, после чего из слоя действующего лекарственного ингредиента и осмотически действующего слоя путем прессования получили двояковыпуклую двухслойную таблетку, на которую затем нанесли покрытие. В области слоя действующего ингредиента покрытие снабдили отверстием, через которое из этого средства высвобождения может высвобождаться действующий лекарственный ингредиент.

Гранулят набухающего вещества снабдили наружной фазой, после чего методом прессования получили из гранулята вогнутую с одной стороны таблетку и затем приклеили ее этой стороной к осмотически действующему слою средства высвобождения.

Пример 4

Состав способной задерживаться в желудке системы с регулируемым размыванием высвобождением действующего лекарственного ингредиента

Набухающее вещество (слой покрытия) Ингредиент Относительное содержание Альгинат натрия 58,2% по весу Микрокристаллическая целлюлоза 38,8% по весу Карбонат кальция 1,5% по весу Стеарат магния 1,0% по весу Высокодиспергированный диоксид кремния 0,5% по весу Средство высвобождения (сердцевина) Ингредиент Относительное содержание Действующий лекарственный ингредиент 58,0% по весу Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,5% по весу Лактоза 33,0% по весу Стеарат магния 1,0% по весу Высокодиспергированный диоксид кремния 0,5% по весу

По отдельности получили гранулированные компоненты внутренних фаз набухающего вещества и средства высвобождения. Внутреннюю фазу средства высвобождения снабдили наружной фазой из стеарата магния и высокодиспергированного диоксида кремния, после чего методом прессования получили треугольную заостренную сердцевину таблетки. Гранулированную внутреннюю фазу набухающего вещества также снабдили наружной фазой из стеарата магния и высокодиспергированного диоксида кремния. Затем матрицу таблеточного пресса заполнили частью гранулята для слоя покрытия изготавливаемой таблетки с нанесенным прессованием покрытием, сверху поместили ранее изготовленную сердцевину и покрыли остающимся гранулятом, в результате чего после прессования получили двояковыпуклую таблетку с нанесенным прессованием покрытием.

Пример 5

Определение характеристик набухания набухающего вещества

С целью определения характеристик набухания различных набухающих веществ, определили относительное изменение массы набухающего вещества, полученного согласно примеру 1 (без кальция) или примеру 2 (с кальцием). Для этого набухающие вещества исследовали в испытательном приборе для измерения растворимости с лопастной мешалкой, вращающейся с частотой 50 оборотов в минуту в среде с температурой 37°С(±0,5°С). Относительное изменение массы вычисляли согласно формуле (m_t-m₀)/m₀, в которой m₀ означает массу набухающего вещества в начале испытания (момент t=0), a m_t означает массу набухающего вещества после выдерживания в среде в течение t минут.

Сначала исследовали способность к набуханию набухающих веществ при постоянном уровне рН среды.

Результаты этих экспериментов представлены на фиг.1 и 2. Среда имела рН=3 (фиг.1) или рН=4,5 (фиг.2). Проиллюстрированные результаты этих экспериментов демонстрируют более высокую способность к набуханию набухающих веществ на основе альгината натрия, содержащих ионы кальция, по сравнению со способностью к набуханию не содержащих кальция набухающих веществ. Кроме того, набухающие вещества, содержащие ионы кальция, демонстрируют более высокую стабильность.

В ходе дальнейшей серии экспериментов исследовали способность к набуханию набухающих веществ при меняющихся уровнях рН среды. Для этого ступенчато увеличивали рН среды с 1,2 до 3,0; 4,5 и 6,8. Результаты этих экспериментов представлены на фиг.3. Эти результаты также доказывают, что добавление ионов кальция в альгинат натрия улучшает способность к набуханию набухающего вещества. Кроме того, из них следует, что добавление ионов кальция не влияет на разложение набухших набухающих веществ при более высоких уровнях рН.

Описаны способные задерживаться в желудке системы для регулируемого непрерывного высвобождения в желудке действующих лекарственных ингредиентов. Система содержит, по меньшей мере, одно средство высвобождения, по меньшей мере, одного действующего лекарственного ингредиента и, по меньшей мере, одно набухающее вещество, соединенное с упомянутым средством высвобождения. Набухающее вещество является веществом на основе альгината натрия. В альгинат натрия могут быть добавлены ионы кальция или альгинат кальция, ионы цинка и/или ионы алюминия, и/или один или несколько дополнительных полимеров. Изобретение имеет три варианта осуществления, которые различаются средством высвобождения, представленным или в виде осмотической системы, или содержащим размываемую сердцевину таблетки. Изобретение обеспечивает регулируемое непрерывное высвобождение в желудке фармацевтически действующего вещества. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 пр.

1. Способная задерживаться в желудке система для регулируемого непрерывного высвобождения в желудке действующих лекарственных ингредиентов, содержащая:
а) по меньшей мере, одно средство высвобождения, по меньшей мере, одного действующего лекарственного ингредиента и
б) по меньшей мере, одно набухающее вещество, соединенное с упомянутым средством высвобождения,
отличающаяся тем, что упомянутое средство высвобождения представляет собой осмотическую систему, которая имеет камеру и в которой содержащая действующий лекарственный ингредиент сердцевина, необязательно содержащая осмотически действующее вещество помимо действующего лекарственного ингредиента, окружена полупроницаемой мембраной, которая образует стенку упомянутой камеры и имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие для действующего лекарственного ингредиента, при этом осмотическая система снабжена конструктивными элементами, посредством которых предотвращается прямой или непосредственный контакт выпускного отверстия со слизистой оболочкой желудка,
или тем, что средство высвобождения представляет собой осмотическую систему, которая имеет, по меньшей мере, две камеры и в которой действующий лекарственный ингредиент и осмотически действующее вещество содержатся в раздельных камерах внутри общей оболочки, при этом, по меньшей мере, определенная область границы содержащей лекарственный ингредиент камеры является гибкой, в камере, содержащей осмотически действующее вещество, отсутствуют отверстия, а в камере, содержащей действующий лекарственный ингредиент, имеется отверстие для выхода действующего лекарственного ингредиента, которое ведет наружу и проходит через упомянутую общую оболочку таким образом, что после введения способной задерживаться в желудке системы жидкость, поступающая в камеру с осмотически действующим веществом, увеличивает объем этой камеры, в результате чего действующий лекарственный ингредиент выталкивается из своей камеры через отверстие,
или тем, что упомянутая система представляет собой таблетку с нанесенным прессованием покрытием, набухающее вещество образует слой покрытия, которое окружает сердцевину таблетки с нанесенным прессованием покрытием, при этом упомянутая сердцевина состоит из размываемой массы, содержащей действующий лекарственный ингредиент, и из окружающего сердцевину слоя покрытия, в котором имеется отверстие, через которое может выходить действующий лекарственный ингредиент,
при этом набухающее вещество является веществом на основе альгината натрия.

2. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что в упомянутый альгинат натрия добавляют ионы кальция или альгинат кальция.

3. Способная задерживаться в желудке система по п.2, отличающаяся тем, что упомянутые ионы кальция добавляют в виде фармацевтически приемлемой соли кальция, которую предпочтительно выбирают из группы солей кальция, включающей ацетат кальция, аспартат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цикламат кальция, кальций фолинат, глюконат кальция, глутамат кальция, лактат кальция, лактат глюконат кальция, фосфат кальция и сульфат кальция.

4. Способная задерживаться в желудке система по п.3, отличающаяся тем, что относительное содержание ионов кальция составляет 0,1-10% по весу, предпочтительно 0,3-8% по весу, более предпочтительно 0,5-5% по весу и наиболее предпочтительно 0,6-2% по весу набухающего вещества.

5. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что в альгинат натрия добавляют ионы цинка и/или ионы алюминия предпочтительно в виде одной или нескольких фармацевтически приемлемых солей цинка и/или солей алюминия.

6. Способная задерживаться в желудке система по п.5, отличающаяся тем, что упомянутые ионы цинка добавляют в виде фармацевтически приемлемой соли цинка, которую предпочтительно выбирают из группы солей цинка, включающей ацетат цинка, аспартат цинка, дигидроаспартат цинка, хлорид цинка и глюконат цинка, а упомянутые ионы алюминия добавляют в виде фармацевтически приемлемой соли алюминия, которую предпочтительно выбирают из группы солей алюминия, включающей гидроокись алюминия, альгедрат (окись алюминия) и фосфат алюминия.

7. Способная задерживаться в желудке система по п.5, отличающаяся тем, что относительное содержание соли цинка или соли алюминия составляет 0,1-30% по весу, предпочтительно 1-25% по весу и более предпочтительно 5-15% по весу набухающего вещества.

8. Способная задерживаться в желудке система по п.6, отличающаяся тем, что относительное содержание соли цинка или соли алюминия составляет 0,1-30% по весу, предпочтительно 1-25% по весу и более предпочтительно 5-15% по весу набухающего вещества.

9. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что набухающее вещество содержит смесь альгината натрия, по меньшей мере, с одним дополнительным полимером, которые предпочтительно выбирают из группы полимеров, включающей кроскармеллозу натрия, поликарбофил, полиэтиленоксид и производные целлюлозы, предпочтительно не растворимые в воде производные целлюлозы, в особенности, этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.

10. Способная задерживаться в желудке система по п.9, отличающаяся тем, что относительное содержание упомянутого дополнительного полимера составляет 1-30% по весу, предпочтительно 3-20% по весу, более предпочтительно 5-15% по весу набухающего вещества.

11. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое набухающее вещество содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, который предпочтительно выбирают из группы, включающей наполнители, связующие вещества, регуляторы расхода, смазочные вещества, улучшители скольжения, антиадгезивы и вещества, влияющие на уровень рН.

12. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что осмотическая система, содержащая, по меньшей мере, две камеры, снабжена конструктивными элементами, посредством которых предотвращается прямой или непосредственный контакт выпускного отверстия со слизистой оболочкой желудка.

13. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что упомянутые конструктивные элементы выбирают из группы, включающей пустоты, вогнутости, изогнутые оси, наклонные оси и кольцевые профили, посредством которых поддерживается расстояние между выпускным отверстием и слизистой оболочкой после введения способной задерживаться в желудке системы.

14. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что средство высвобождения представляет собой содержащую действующий лекарственный ингредиент размываемую массу.

15. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое набухающее вещество и упомянутое средство высвобождения прессуют или склеивают друг с другом, или они находятся внутри общей оболочки.

16. Способная задерживаться в желудке система по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку с нанесенным прессованием покрытием, снабженную покрытием, которое растворяется в желудке, или содержимое капсулы, которая высвобождает в желудок способную задерживаться в желудке систему.

17. Способ изготовления способной задерживаться в желудке системы по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что набухающее вещество и средство высвобождения склеивают или прессуют друг с другом или помещают внутрь общей оболочки.