Способ получения твердой лекарственной формы Советский патент 1993 года по МПК A61K9/22 A61J3/00 

м

д

щ

rv

Tl

3fi

мисредствами,

роксазином, сетралином,

Изобретение относится к химико-фар- цевтической промышленности. Предлагаемый способ предпочтителен твердых форм с антигипертензивными ществами, такими как празозин, нифеди- н, тримазозин, доксазозин, успокаиваюнапримерпротивосвервающими веществами, такими как за- ергрел, гипогликемическими средствами, пример глипизидом.

Предпочтительно использование изо- б| етения также для таких активных веществ к; к деконгестант, антигистамин, препарате от простуды и кашля. Предпочтительны омфенирамин, дексбромфенирамин, хЛ рфенираминмалеат, фенилэфрин. псев- д федрин хлоргидрат, цетиразин.

Предпочтителен влажный способ, кото- р и включает следующие стадии: покрытие указанной сердцевины раствором, содержащим примерно 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 20-40 мае. % одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение покрытой сердцевины в водную гасящую ванну и сушку.

Предпочтительным в настоящем спосо- беявляется применение ацетата целлюлозы 398/10 в количестве 15 мас.% и в качестве порообразующих веществ формамида, уксусной кислоты, глицер1- а, (Ci-Ci) алкано- лов, ацетата натрия, водной гидроперекиси или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этилового спирта в качестве порообразующего препарата в количестве 30 мас.%.

Другим предпочтительным фазоинвер- сионным способом получения таблеток является способ, включающий следующие стадии: покрытие указанной сердцевины раствором 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас,% одного или нескольких порообразующих веществ, в ацетоне: сушку таблеток.

СО CJ

00

1

со

Сл)

Предпочтительным в указанном способе является применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.% и порообра- зующих веществ, таких как глицерин, вода, бутанол и этанол, в количествах соответственно 1,9%, 2,7%, 11,7% и 21,7%.

Изобретением также раскрывается получение капсул с контролируемым выделением одного или нескольких активных веществ в применяемую среду, причем указанная капсула включает сердцевину из активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии: покрытие шаблонного изделия, по размерам и форме, соответствующего внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10- 20 мас.% сложного эфира, целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 20-40 мае. % одного или нескольких порооб- разующих веществ в цетоне; погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну; сушку; удаление оболочки капсулы с изделия; заполнение оболочки капсулы материалом, составляющим сердцевину; запаивание капсулы.

В соответствии с описанным способом предпочтительно применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас.% и в качестве порообразующего вещества фор- мамида, уксусной кислоты, глицерина, (Ci Сз) спирта, ацетата натрия, водной перекиси водорода или поливинилпирроли- дона. Особо предпочтительно в настоящем способе применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количестве 28 и 8 мас.% соответственно. Также особо предпочтительно применение глицерина в качестве порообразующего вещества в количестве 10 мас.%.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения шариков для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду и эти шарики содержат сердцевину из указанных активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и вмещающую оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазо- воинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, включающий следующие стадии: струевую сушку пульпы из указанных активных препаратов в виде шариков, покрытых раствором примерно 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, и эту сушку осуществляют в камере при температуре примерно 25-95°С; отделение высушенных шариков от избыточного количества пол- имера на ситах или в циклонах,

В соответствии с данным способом предпочтительно применение порообразу- ющей смеси, в сумме составляющей 38 мас.% и состоящей из 57 мас.% этанола, 31 мас.% бутанола, 7 мас.% воды и 5 мас.% глицерина, и использование в качестве сложного эфира целлюлозы ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%. Особо предпочтительна струевая сушка под давлением 0,7-7 атм. изб. (10-100 фунтов-кв.дюйм) в камере при атмосферном давлении.

Получение шариков также может осуществляться влажным способом, который включает следующие стадии: нанесение на указанную сердцевину из активных веществ в форме шариков раствора, содержащего примерно 10-20 мас.% этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 20-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение шариков с оболочкой в водную гасящую ванну; удаление шариков после отверждения мембраны и сушку,

В соответствии с описанным способом предпочтительно применять ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15% и в качестве порообразующего вещества этанол в количестве 33 мас.%.

Изобретение также относится к способу, в соответствии с которым осуществляют покрытие указанного изделия в струе сус- пензированием в потоке воздуха при регулируемой температуре псевдоожиженной системы, используя 5-10 мас.% этирефиро- ванной целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 35-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, вплоть до нанесения требуемого числа асимметричных мембран. Особо предпочти5

0

5

0

5

тельно использование этанола в качестве поро- образующзго вещества и ацетата целлюлозы 398-10 в качестве материала мембраны.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения таблеток

для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, причем указанные таблетки имеют сердцевину из активн ых веществ с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричных мембран, причем мембрану получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют струевое покрытие сердцевины раствором примерно

10-15 мас.% этирифицированной целлюлозы или этилацетата и примерно20-40 мас.% одь ого или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, причем покрытие проводят в аппарате с перфорированным чаном. Особо предпочтительно совместное примене- ни ацетата целлюлозы 398-10 и глицерина, во; ы. бутанола и этанола в качестве порооб- ра;ователя в количестве 2, 2,8, 12,4 и 22 мас.% соответственно.

На фиг. 1 приведена скорость выделений антигипертензивного препарата, три- манозина, из таблетки с покрытием в виде aci/ мметричной мембраны и из аналогичной таб летки, с оболочкой из плотной мембраны с отверстием; на фиг. 2 - скорость осмати- ческого выделения антигипертензивного препарата, тримазозина, из таблетки с aci/ мметричной мембраной; на фиг. 3 - влияние концентрации порообразователя фор- мамида на скорость выделения из таблетки с асимметричной мембраной; на фиг. 4 - вл(/ яние осматического давления матрицы сердцевины на скорость выделения антигипертензивного препарата доксазозина из таСлетки с асимметричной мембраной; на фиг. 5- влияние осмотического давления на скс рость выделения доксазозина из капсул с асимметричной мембраной; на фиг. 6 - скс рость выделения доксазозина шариками с одной - тремя асимметричными мембранами; на фиг. 7 - скорость выделения докса- зо: ина шариками с тройной асимметричной мембраной в растворы, имеющие различны; осмотические давления; на фиг. 8-ско- рос ть выделения тримазозина шариками, покрытыми асимметричной мембраной, в во,с,у и в раствор сульфата магния (мембрана приготовлена в соответствии с влажным фа- зоинверсионным способом); на фиг. 9 - водны потоки и соответствующие скорости выделения различными капсулами с асим- ме ричными мембранами; на фиг. 10 - скорость выделения капсулами активного вещества с асимметричными мембранами при разных соотношениях пластификаторе.

Как ранее указывалось, асимметричная мембрана включает две области или мембранные стали. Подструктура представляет относительно тонкую и сильно пористую по своей природе структуру. Поверх такой структуры находится очень плотная

тон

кая оболочка.

Асимметричные мембраны по изобретению изготавливают из производных целлю- ло;ы. В частности, они включают сложные эфиры и простые эфиры целлюлозы, а именно юно-, ди-, и три-ацельные сложные эфиры в которых ацильная группа содержит

два-четыре атома углерода, и низшие ал- кильные простые эфиры целлюлозы, с ал- кильными группами, содержащими 1-4 атома углерода. Сложные эфиры целлюлозы 5 также включают смешанные сложные эфиры, такие как бутират ацетоцеллюлозы или смесь сложных эфиров целлюлозы. Возможны аналогичные вариации с простыми эфи- рами целлюлозы, в том числе смеси

0 сложных и простых эфиров целлюлозы, могут использоваться при изготовлении асимметричных мембран по изобретению, могут применяться такие производные целлюлозы которые используются в мембранах с

5 обратными осмосом, например, нитрат целлюлозы, ацетальдегидодиметилцеллюлоза, этилкарбамат ацетоцеллюлоза, фталат ацетоцеллюлозы, метилкарбамат ацетоцеллюлозы, сукцинат ацетоцеллюлозы,

0 хлорацетат ацетоцеллюлозы, зтилоксалат ацетоцеллюлозы: этилоксалат ацетоцеллюлозы, метилсульфонат ацетоцеллюлозы, бу- тилсульфонатацетоцеллюлозы,

пара-толуолсульфонатацетоцеллюлозы, ци5 аноацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетоцеллюлозы и метакрилаты целлюлозы.

Перечисленные вещества могут быть получены ацилированием целлюлозы соответствующим ацилангидридом или ацилга0 логенидом. Некоторые и обычных сложных эфиров целлюлозы являются товарными продуктами. Например, ацетаты целлюлозы марок 394-60, 398-10 и 400-25, которые содержат ацетила, соответственно 39,4, 39,8 и

5 40% производятся фирмой Истман Кемикл Ко, Кингспорт, Тенн.

Помимо производных целлюлозы при изготовлении асимметричных мембран могут применяться такие материалы, как пол0 исульфонаты, полиамиды, полиуретан, полипропилен, этиленвинилацетзт, поливи- нилхлорид, поливиниловый спирт, этилен- виниловый спирт, поливинилденфторид, полиметилметакрилат, а также многие дру5 гие вещества.

Мембраны формируются фазоинверси- онным способом. В соответствии с указаннымспособомосуществляютопределенным образом фазовое разделе0 ние полимерного раствора, в результате чего получают структурированную сплошную полимерную фазу. При изготовлении мембран в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться либо влажный,

5 либо сухой процесс. При осуществлении влажного способа полимер растворяют в растворяющей системе состоящей из одного или нескольких растворителей. Пленку этого раствора наносят на выделяющее изделие, в частности, на таблетки, шарики или

капсулы, и затем в течение определенного промежутка времени проводят сушку на воздухе, после чего покрытые изделия погружают в гасящую ванну, с растворителем в котором полимер нерастворим но растворяющим первоначальную полимерную растворяющую систему. Гасящая ванна экстрагирует растворитель или растворители из пленки покрывающего полимерного раствора, в результате чего происходит осаждение полимера в виде структурированной мембраны на изделии. Во влажном способе возможно применение нескольких ванн, причем осаждение полимера протекает в первой ванне, а следующие предназначены для усиления сушки мембраны.

Во влажном способе также возможно применение пррообразующих веществ или вещества с целью придать пористость подструктуре мембраны. Такие порообразую- щие вещества, как правило, являются плохими растворителями для полимера и обычно удаляются в охлаждающей ванне во время осаждения полимера.

Асимметричные мембраны также могут быть получены сухим способом. В соответствии с таким способом применяют растворяющую систему для полимера и порообразователя, причем последний не является растворителем для полимера. Как и во влажном способе, изделие покрывают раствором полимера и порообразователя, однако, в сухом способе растворитель полностью удаляют испарением. Для успешного получения асимметричной мембраны сухим способом необходимо испарять растворитель или растворители быстрее, чем порообразователь. Кроме того, порообразо- ватель не должен растворять полимер.

Выше уже указывалось, что порообразователь предназначен для регулирования пористости подструктуры асимметричной мембраны. Перовые каналы в подструктуре полимера могут проходить через плотную оболочку, что приводит к появлению макро- пор или группы отверстия на внешней оболочке изделия. Так, повышая содержание порообразователя, можно получить как изделия с пористой подструктурой и нёперфо- рированной оболочкой, так и изделие с высокоперфорированной оболочкой.

В качестве порообразователей во влажном способе применяют формамид, уксусную кислоту, глицерин, спирт с числом атомов углерода 1-4,10% водную перекись водорода и поливинилпирролидон или смесь указанных веществ. В качестве порообразователя возможно применение ацетата натрия или других неорганических солей, так как они нерастворимы в полимерных

растворителях и удаляются растворением из осажденного полимера при использовании водных гасящих ванн, в результате чего образуются макропоры в плотной мембране

или оболочке. К числу приемлемых порообразователей при осуществлении сухого способа относятся глицерин, вода, спирты, масла, поверхностно-активные вещества, гликоли или их смеси. Быстрый сброс давле0 ния при осаждении полимера так же может приводить к усилению порообразования при осуществлении сухого способа. Например, струевая сушка шариков, покрытых полимерных растворов под давлением, в ка5 мере при пониженном давлении может сопровождаться образованием макропор. Если изделие предназначено для применения в терапии или в ветеринарной практике, порообразователь должет быть фармацев0 тически приемлемым. Следует иметь ввиду, что для некоторых полимеров, используемых в качестве асимметричных мембран, предпочтительнее применять малые коли-. чества порообраэоват,еля или вообще не

5 применять порообразователь.

Получение асимметричных мембранных покрытий с макропорами на внешней поверхности (перфорированные мембранные покрытия) также возможно путем регулиро0 вания режима гашения в ванне. Если повышать температуру ванны до температуры близкой точки кипения растворителя, используемого в растворе полимера для покрытия, это будет приводить к быстрому

5 испарению растворителя и образованию макропор при осаждении полимера в гасящей ванне. Возможно добавление в ванну других нерастворителей, таких как этанол, чтобы стимулировать образование макро0 пор в мембранной оболочке. Таким образом, в зависимости от состава и температурного режима гасящей ванны получают либо перфорированные, либо неперфорированные мембраны.

5 Макропоры на внешней поверхности асимметричных мембран также можно получить, используя в качестве материала мембраны два или большее число несовместимых полимеров. Количество пар

0 на поверхности можно регулировать соотношением концентраций несовместимых полимеров. Таким образом, структура внешней поверхности мембраны может получаться перфорированной или

5 неперфорированной в зависимости от природы применяемых полимеров и их концентраций в растворе для покрытия.

Возможно образование макропор на месте прорывом плотной оболочки в местах, расположенных непосредственно над канаj i ми подструктуры. В результате получают неперфорированной мембраны перфо- фованную при применении.

Выделение из изделий по настоящему обретению активных субстанций и напол- чтелей осуществляется либо путем диффу- 1И, либо осмоса, либо за счет обоих

э фектов.

Диффузионное выделение представля- собой пассивный процесс, при котором

п|)ток активных веществ направлен из обла- и высоких концентраций (внутренней изделия) в область низких нцентраций (внешняя область изделия).

ВУделение под действием осмоса применим ) к различным осмотически эффективным единениям, заключаемым в сердцевине .делия. Такие осмотические эффективные единения являются движущей силой устает ва и обуславливают повышенное осм отическое давление внутри изделия носительно окружающей среды, которая

пЬи терапевтическом использовании для

л чения людей перорально является воднрй. В качестве осматически эффективных ществ используются сахара, такие как юстниковый сахар, лактоза, фруктоза,

м аннит и тому подобные, водорастворимые ли, такие как хлорид натрия, карбонат на- ия, хлорид калия, хлорид кальция и сульф ат натрия, водорастворимые кислоты, ирты, поверхностно-активные вещества и му подобные, если изделия по настоящеЦу изобретению предназначены для меди- лнской или ветеринарной практики,

препараты, усиливающие осмос, должны |ть фармацевтически приемлемыми. К числу других наполнителей, которые

wforyr использоваться в изделиях по настоя- ему изобретению, относятся такие водоu

растворимые

связующие.

п

лиэтиленгликоль, желатина, агар, карбок- целлюлоза, этилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, водорастворимый ахмал, поливинилпирролидон и тому по- д обные, водонерастворимые связующие, кие как ацетат целлюлозы, полиуретан оксиды и тому подобные соединения. На- |лнители могут включать также смазочные щества-, такие как стеарат магния, лаурил- льфат натрия и тальк, а также органиче- с ие кислоты и неорганические и оэганические основания, которые облегча- кт солюбилизацию активных веществ при .делении.

Область применения достаточно широ- кЬ и включает употребление изделий челов

ком и животными, а также внесение их а

почву, на поверхность растений, ввод в воздух, в водную среду и пищу и напитки.

Что касается активных препаратов, то возможно использование веществ существенно разной природы. Это могут быть лекарства, питательные вещества, регуляторы 5 роста растений, удобрения, биоциды, ин- сектицидины, пестициды, феромоны, герми- циды, а также вещества бытового назначения, такие как комнатные деодоранты, отдушки, репелленты от насекомых, хло10 рирующие препараты для плавательных бассейнов, ароматизаторы.

В том случае, когда активной субстанцией является лекарственный препарат, то в этом случае могут использоваться антиге15 пертенэивное вещество, успокаивающие, . противовоспалительное вещество, бронхо- дилятор, гипогликемический препарат, препараты от кашля, и простуды, антигистамин, деконгестант, противоопухолевые, проти20 воязвенные, гипнотическое, седативное, транквилизатор, анестезирующие мышечные релаксанты, противосудрожные, анти- . депрессанты, антибиотики, анальгетики, противовирусные и тому подобные. Более

25 того, такие лекарства могут быть в виде раствора, дисперсии, пасты, крема, порошка, гранулы, эмульсии, суспензии или частицы. Формы изделий по настоящему изобретению могут быть существенно различными.

30 Это могут быть таблетки капсулы, шарики, предназначенные для использования в качестве медицинских препаратов при лечении людей, или в случае капсул иметь достаточно большие размеры, чтобы ис35 пользоваться в качестве больших пилюль при введении медицинских препаратов жвачным животным. Помимо того, возможно использование таблеток достаточно больших размеров для хлорирования бас40 сейновой воды в течение длительного периода времени, и для введения больших количеств других активных веществ.

Скорость выделения активных субстанций из изделий по настоящему изобрете45 нию может регулироваться за счет механизма выделения, проницаемости мембраны, природы наполнителей, размера изделия и размера и числа макропор на поверхности мембраны. Обычно, выделение

50 активных веществ путем осмоса протекает быстрее, чем путем диффузии, при постоянстве других факторов. Наполнители, которые предназначены для солюбилизации активных веществ, ускоряют выделение из

55 изделия. К числу других факторов, которые могут влиять на скорость выделения, относятся толщина мембраны и число слоев мембраны на изделии. В случае использования изделий в виде шариков с многослойными покрытиями выделение активных веществ

протекает медленно. Наличие в материале,ли в герметичной емкости при комнатной

используемом для изготовления мембран,температуре вплоть до момента использоодного или нескольких пластификатороввания.

может усиливать проницаемость указанныхТримазозиновые таблетки покрывали

мембран и следовательно увеличивать ско-5 погружением и гасили в водяной ванне анарость выделения активного препарата.логично тому, как описано в примере 1. ЗаОбычно проницаемость и скорость выделе-тем таблетки сушили на воздухе при

ния увеличиваются в присутствии гидро-комнатной температуре в течение по крайфильных пластификаторов, такого какней мере 12 ч.

глицерин, в то время как гидрофобные пла-10 Полученное покрытие по внешнему вистификаторы, например, триэтилцитрат, вы-ду было асимметричным. Покрытие включазывают уменьшение проницаемости ило пористый слой, примыкающий к таблетке

скорости выделения.и занимающий практически всю толщину

Приведенные примеры иллюстрируютпокрытия, и наружную плотную оболочку,

изобретение. Однако их не следует рассмат-15 перед употреблением не., перфорированривать как ограничение изобретения,ную. Полная-толщина покрытия составляла

Пример 1. Изготовление покрытия напримерно 200 мкм, толщина плотной наружтаблетке из асимметричной мембраны -ной оболочки - меньше 1 мкм.

влажный процесс.П р и м е р 3. Изготовление покрытия

Покрывающий раствором готовили из20 таблеток из асимметричных мембран - су15 мае. % ацетата целлюлозы 398-10 (фирмыхой способ.

Истман Кемикл продукте)и 14 мас.% форма-Раствор для покрытия готовили из 15

миде растворением в ацетоне, и раствормас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

хранили в запаянной емкости при комнат-Истман Кемикл продукте), 1,9 мас.% глиценой температуре до момента использова-25 рина, 2,7 мас.% воды, 11,7 мас.% бутанола

ния.и 21,7% этанола в ацетоне. Раствор хранили

Стандартным способом прессованияв герметично укупоренной емкости при комготЬвили таблетки с тримазозином при со-натной температуре до момента применедержании последнего 50 мас.% Авицелания.

РН101 (фирмы FMC) 58 мас.% и стеарата30 Таблетки с тримазозином покрывали

магния 2 мас.% (суммарный вес 280 мг) имембраной. Покрытия затем сушили при

погружали их в приготовленный раствор, акомнатной температуре на воздухе. Анапозатем медленно (примерно в течение 3 с догично примерам 1 и 2 мембранное покрытие

полного извлечения) извлекали из раствора.в основном состояло из пористой подложки

Таблеки затем сушили на воздухе при ком-35 с тонкой внешней плотной оболочкой, Полнатной температуре в течение 5 с и погру-ная толщина мембраны - примерно 125

жали в водяную гасящую ванну на 3 мин.мкм, толщина внешнего слоя - примерно 1

Сразу же после извлечения таблеток из ван-мкм. Наружный слой до употребления нены их погружали на 3 мин в ванну с изопро-перфорированный,

панолом, а затем еще на 3 мин в ванну с40 Пример 4. Осмотическое выделение

гексаном. Затем таблетки сушили на возду-из таблеток с покрытием из асимметричехе по крайней мере в течение 12 ч при ком-ской мембраны и плотной мембраны,

натной температуре.На отдельные таблетки с тримазозином

Полученные таким путем покрытия помассой265мг,содержащие64мас.% тримавнешнему виду являются асимметричными.45 эозина, 21 мас.% микрокристаллической

Покрытие включает пористый слой, примы-целлюлозы, 13 мас.% крахмала и 5 мас.%

кающий к таблетке, и по толщине равныйсмазочного вещества, наносили покрытие в

практически полной толщине покрытия,виде асимметричной мембраны и з ацетата

снаружи образуется плотная оболочка, не- целлюлозы аналогично методикеяримера 1,

перфорированная до использования. Пол-50 и покрытие из плотной ацетатцеллюлозной

ная толщина покрытия составляламембраны.

приблизительно 200 мкм, и толщина полнойРаствор для покрытия в виде асимметвнешней оболочки была меньше 1 мкм.ричной мембраны готовили из 15 мас.% ацеП ри мер 2. Изготовление покрытия натата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман

таблетки в виде асимметричной мембраны55 Кемикл продукте) 27 мас.% формамида в

- влажный способ.ацетоне при комнатной температуре. После

Готовили раствор для покрытия из 15покрытия погружением таблетки сушили на

мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмывоздухе в течение 30 с, а затем погружали в

Истман Кемикл продукте) и 14 мас.% форма-водную гасящую ванну на 3 мин. Как и в

мида в ацетоне. Полученный раствор храни- г римере 1, таблетки затем погружали в вэнную с изопропанолом на 3 мин, затем в ванну с гексаном также на 3 мин, после чего сушили при комнатной температуре до полного высыхания. Средние массы таких по- кэытий составляли 13,3 + 2,5 мг. Исходя из проведенных ранее измерений, полная толщина покрытия этих таблеток должна составлять примерно 250 мкм. В покрытии из симметричной мембраны механически просверливали отверстие диаметром 340 N км, служившее окном для истечения лекарства.

Раствор для покрытия в виде плотной ь ембраны готовили из 15 мас.% ацетата L еллюлозы 398-10 в ацетоне при комнатной температуре. Таблетки покрывали погруже- ием, сушили на воздухе, повторно погру- кали в раствор для наращивания толщины гокрытия. Средняя масса таких покрытий составляла 25,0 + 2,2 мг, т.е. почти удвоен- Y ую величину по сравнению с покрытиями i з асимметричных мембран. Толщина плот- t ых покрытий, составляющая примерно 100 мкм (менее половины толщины покрытия в виде асимметричной мембраны), определена расчетом из средней массы покрытия, измеренной площади поверхности и известной плотности ацетата целлюлозы 398-10. Плотномембранные покрытия содержат примерно вдвое больше ацетата целлюлозы i много тоньше чем покрытия из асимметричных мембран. Поскольку плотные мемб- аны относительно тонкие, для получения фочного покрытия необходимо больше порывающего вещества. В плотном покрытии механически сверлят отверстия диаметром 40 мкм. которое обеспечивает проход для 1екарства.

Эксперименты по определению скороди выделения проводили путем помещения аблеток с асимметричными мембранными л плотномембранными покрытиями в воду три 37°С. Таблетки обоих типов характери- уются постоянными скоростями выделения, как ожидается из осмотических подающих систем. Постоянная скорость вы- ,еления из таблеток с покрытием из асимметричных мембран примерно в 65 раз эыше, чем из таких же таблеток, которые лмеют покрытие из плотных мембран. Это свидетельствуете более высокой проницаемости воды через асимметричную мембрану и. следовательно, более высоких скоростях выделения по сравнению с плотными покрытиями из того же материала. Возможность выделения с более высокими коростями в случае покрытия из асимметричной мембраны представляет собой определенное преимущество в том случае, когда

необходимы повышенные скорости выделения лекарства.

Пример 5. Осмотические таблетки с покрытием из асимметричной мембраны - с 5 или без отверстия, просверленного в покрытии.

Таблетки с тримазозином, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас.% Авицела РН102 (ГМС корп.) и 2 мас.% стеарата маг0 ния, масой 350 мг, покрывали оболочкой из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны аналогично тому, как описано в примере 1. На части из этих таблеток в оболочке сверлили отверстие диаметром 340 мкм, На5 ружная оболочка покрытия была сплошной за исключением просверленного отверстия. Эти таблетки испытывали на скорость выделения в воде при 37°С. Скорость выделения не зависит от наличия в покрытии

0 просверленного отверстия. Средняя скорость выделения из таблеток с отверстием составляет 4,4 + 0.1 мг/ч против 4.7 ±0,4 кг/ч для таблеток без отверстия в симметричной мембране. Для всех таблеток задержка вы5 деления лекарства меньше 1 ч. Для таблеток с просверленными отверстиями задержка выделения составляет примерно половину от наблюдаемой у таблеток без просверленного в оболочке отверстия. Полученные дан0 ные свидетельствуют ле арства поступают через поры в асимметричной мембране и нет необходимости в отдельной стадии процесса получения таблеток по созданию каналов подачи лекарства, как это требуется в

5 случае стандартных осмотических таблеток с плотными покрытиями.

Пример 6. Осмотическое выделение из таблеток, имеющих оболочку в виде асимметричной мембраны.

0 Следуя процедуре примера 1. таблетки, содержащие 40% тримазозина, 58 мас.% Авицела РН102 и 2 мас.% стеарата магния, массой по 350 мг) покрывали асимметричной ацетатцеллюлозной мембраной.

5 Определяли скорости выделения из тяб- леток, погружая их в раствор сульфата магния (2,4 мас.%) и в воду. Осмотическое давление раствора сульфата магния равно примерно 6 атм, в то время как осмотиче0 ское давление насыщенного раствора тримазозина и других наполнителей s таблетке равно примерно 3 атм.

Таким образом, осмос не является-движущей силой для тримазозина в раствор

5 сульфата магния. Растворимость тримазозина в растворе сульфата магния аналогична растворимости тримазозина в воде. Поэтому любые различия в скоростях выделения из таблетки в растворе .сульфата магния и в воде не могут быть отнесены за счет

разницы в градиентах концентрации на мембране. Таблетки сначала помещали в перемешиваемый раствор 2,4 мас.% сульфата магния при 37°С. Спустя примерно 3,5 ч, таблетки переносили из раствора сульфата магния в воду (у которой осмотическое давление равно 0 атм), где выдерживали таблетки в течение примерно 3 ч, а затем вновь помещали в свежий раствор стеарата магния той же концентрации, что и первый. Скорости выделения тримаэозина в двух растворах отличались примерно на порядок. Как и следует ожидать, скорость выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделение тримазозина в этом случае протекает за счет диффузии, скорость выделения в воду существенно выше благодаря осмотическому вытеснению тримазозина из таблетки. Как только движущая сила за счет осмоса устраняется (что происходит при возвращении таблеток в раствор стеарата магния), скорость движения падает, убедительно доказывая роль осмоса в транспорте лекарства из таблеток с покрытием. Если бы скорость выделения определялись диффузией, то они были одинаковыми в воду и в раствор сульфата магния.

Пример 7. Выделение под действием осмоса из таблеток с покрытием из асимметричной мембраны.

На таблетки доксазозина, содержащие помимо 0,5 мас.% активного препарата 10 мас.% адипиновой кислоты, 10 мас.% ПЭГ 3350 и 79,5 мас.% лактозы (полная масса 500 мг), наносили покрытия из асимметричных мембран и помещали их в перемешиваемый и в неперемешиваемый желудочный сок - буфер, и в неперемешиваемый кишечный буфер (оба неперемешиваемых раствора перемешивали в течение 20 секунд каждый час перед отбором проб).

Асимметричные покрытия наносили аналогично тому, как описано в примере 2. .Раствор для покрытия включал 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продактс) и 33 мас.% этанола в ацетоне при комантной температуре. Таблетки покрывали погружением, в течение пяти секунд сушили на воздухе, затем погружали в водную ванну на четыре минуты и затем сушили досуха при комнатной температуре. Все растворы и весь процесс нанесения покрытия осуществляли при комнатной температуре.

Экспериментальное измерение скорости выделения проводили желудочном и ки- шечном буферах при 37°С. Один

эксперимент проводили с перемешиваемым (со скоростью примерно 150 об/мин) желудочным соком, а два других - в практически неперемешиваемых желудочном и кишечном буферах. Неперемешиваемые растворы не перемешивали в течение эксперимента по определению скорости выделения за исключением 20 с каждый час перед отбором проб. Желудочный буфер содержит

0 хлористый натрий, соляную кислоту и едкий натр и имеет рН 1,5 и осмотическое давление 7 атм. Кишечный буфер включает фосфат калия, одноосновный, и едкий натр и имеет рН 7,5 и осмотическое давление 700

5 атм. Растворимость доксазозина в желудочном буфере примерно 250 млн. долей, в.кишечном буфере меньше 10 млн. долей. Скорость выделения из таблеток в перемешиваемом (примерно при 150 об/мин) желу0 дочном буфере 0,17-0,01 мг/ч, в том же неперемешиваемом буфере 0,17 ± 0,01 мг/ч. Практически отсутствует задержка выделения лекарства из любой из таблеток и для всех регистрируются постоянные скоро5 сти выделения в течение всего эксперимента (в течение 8 ч). Теоретически предполагается, что выделение из осмотических изделий не зависит от растворимости лекарства в рецепторном растворе и

0 скорости перемешивания, пока не возникают пограничные слои вне осмотического изделия, Одинаковые скорости выделения из доксазозиновых таблеток в разных рецеп- торных растворах указывают на осмотиче5 скую природу выделения при использовании асимметричных мембранных покрытий.

Пример 8. Иллюстрация изменения проницаемости асимметричных мембран на

0 таблетках с покрытием.

На тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас.% Ави- цела РН 102 (фирмы ГМС)и2 мас.% стеарата магния массой 350 мг, наносили покрытие

5 погружением и гасили в водной ванне, затем помещали в обменные ванны в соответствии с процедурой примера 1, Растворы для покрытия включали 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл

0 Продактс) и 7-35 мас.% формамида в ацетоне. Асимметричные мембранные оболочки, полученные из этих растворов, имели толщину 150-250 мкм, причем толщина покрытия пропорциональна содержанию в

5 растворе формамида.

Проверены эксперименты для определения скоростей выделения при разных значениях относительной проницаемости покрытий, для приготовления которых используются растворы с разным содержанием формамида. Покрытие таблетки помещали в воду при 37°С. Скорость выделения во фастаёт при повышении концентрации формамида вплоть до примерно 20 мас.%. При более высоких концентрациях формами да скорость выделения уменьшается и менее воспроизводима. Точка на графике при концентрации формамида 27% отвечает в действительности таблеткам с тримазо- SVHOM массой 280 мг и по площади псверхности соответствует таблеткам массой 350 мг. Повышение скорости выделения ззывает; что проницаемость мембранного покрытия относительно воды увеличива- ся при повышении концентрации рмамида и соответственно достигаются лее высокие скорости выделения. Оче- дно, что мембранные покрытия при со- д ржании формамида блее 20 мас.% менее оницаемы. Это явление упоминается в ециальной литературе, относящейся к м мбранам с обратным осмосом. Возмож- сть изменения путем изменения состава крытия обеспечивает дополнительную епень свободы при проектировании осмо- тИ ческих подающих систем.

Пример 9. Усиление скорости выде- ния под действием осмоса таблеток с имметричным мембранным покрытием.

В эксперименте использовали два типа имазозиновых таблеток. Один тип табле- тфк аналогичен описанному в примере 1, за ключением того, что масса таблетки была 280 мг, а 350 мг. Другой тип тримазози- вых таблеток имел следующий состав: 40 М с.% тримазозина, 40 мас.% лактата кальция, 1 мас.% Авицела РН102 (фирмы ГМС)и 2|% стеарата магния (полная масса 350 мг), Сба типа таблеток покрывали оболочками путем погружения аналогично процедуре по примеру 1, Осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина при 37°С равно примерно 3 атм, осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина и лактозы при этой же температуре равно гримерно 15 атм. Растворимость тримазозина в насыщенном растворе лактата°каль- L ия примерно на 40% ниже, чем в воде.

Таблетки погружали в воду при 37°С и определяли скорость выделения. Скорости Е ыделения из таблеток с тримазозином и из таблеток с тримазозином и лактатом каль- 1,ия, соответственно, равны 4.2 ± 0,05 мг/ч V 7.5 + 0,42 мг/ч, Как и ожидалось, скорость Е ыделения из таблеток, с тримазозином и / актатом кальция выше, чем таблеток, в ко- орых единственным растворимым компонентом является тримазозин. Скорости пыделения из осмотических подающих сис- ем теоретически пропорциональны разнице осмотических давлений раствора внутри таблетки и рецепторного раствора. Скорость выделения из таблеток с тримазозином и лактатом кальция равна теоретическому 5 значению скорости выделения, определенному из скррости выделения таблетками, содержащими лишь тримазозин, по разнице осмотических давлений между двумя вещества таблетки по растворимости тримазози0 на в воде и в насыщенном растворе лактата кальция, и теоретических пограничных слоев, появляющихся в асимметричных мембранных покрытиях.

Пример 10. Регулирование скорости

5 осмотического выделения из таблеток с асимметричным мембранным покрытием.

С целью демонстрации возможности изменения скорости осмотического выделения при применении наполнителей с

0 разными осмотическими давлениями проведены эксперименты с доксазозиновыми таблетками, содержащими разные растворимые наполнители, которые помещали в желудочный буфер (осмотическое давление

5 равно 7 атм). Использовали четыре разных типа таблеток с растворимыми наполнителями, имеющими различные осмотические давления в растворе.

Таблет.ки с доксазозином и аскорбино0 вой кислотой содержали 1 % доксазозина, 85 мас.% аскорбиновой кислоты, 13 мас.% Авицела РН102 (FMC фирмы) и 1 мас.% стеарата магния. Осмотическое давление насыщенного раствора наполнителей таблеток

5 равно 54 атм. (47 атм. движущая осмотическая сила в желудочном буфере). Растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток примерно равна 26 мг/мл.

0 Таблетки с доксазозином, винной кислотой и лактозой содержали перечисленные компоненты соответственно в количестве 1 мас.%, 49,5 мас.% и 49,5 мас.%. Осмотическое давление насыщенного раствора этих

5 наполнителей таблеток равно примерно 47 атм (40 атм движущая и осмотическая сила в желудочном буфере), и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 27 мг/мл.

0Готовили таблетки с 1 мае. % доксззозина, 97 мас.% винной кислоты и 2 мас.% НЭГ 1000, Осмотическое давление насыщенного раствора указанных наполнителей таблеток равно примерно 29 атм (22 атм движущая

5 осмотическая сила в желудочном буфере) и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 27 мг/мл.

Готовили таблетки с 1 мзс.% доксазозина, 10 мзс.% адипиновой кислоты, 79 мас.%

лактечы и 10 мае.% ПЭГ 1000. Осмотическое давление насыщенного раствора этих наполнителей таблеток равно примерно 25 атм (18 атм движущая осмотическая сила в желудочном буфере) и растворимость до- ксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 20 мг/мл полная масса всех таблеток равна 500 мг и они содержали 5 мг доксазозина. Все таблетки покрывали оболочкой из асимметричной мембраны в соответствии с процедурой примера 2.

Скорости выделения из таблеток в желудочный буфер изменялись примерно от 0,2 мг/ч до 0,6 мг/ч. Скорости выделения возрастают с повышением движущей осмотической силы, являющейся характеристикой осмотической подающей системы. Скорость выделения из таблеток с доксазо- зином, адипиновой кислотой и лактозой ниже теоретически предсказанной, т.к. растворимость доксазозина ниже, чем в других таблетках. Таблетки с более высокими осмотическими силами будут иметь боль- шие пограничные слои внутри асимметричной мембраны, и скорости выделения не будут прямо пропорциональны движущей осмотической силе. Данные свидетельствуют, что можно регулировать скорости выделения доксазозина путем подбора определенных растворимых наполнителей для таблеток.

П р и м е р 11. Формирование макропор в асимметричной мембране.

Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 59 мас.% Ави- целаР 102 (фирмы ГМС)и 1 мас.%стеарата магния и имеющие массу 500 мг, покрывали оболочкой погружением в соответствии с методикой примера 2. Вместо формамида в качестве порообразующего компонента применяли 1 мас.%, 5 мас.%, 10 мас.% и 20 мас.% глицерина. Все растворы для покрытия содержали 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) в ацетоне.

Получаемые из таких растворов покрытия имели асимметричную структуру и аналогичны описанным в примере 2 с той разницей, что вместо сплошной наружной поверхности на ней образовывались микропоры. Больше и слегка большие макропоры образуются при увеличении концентрации глицерина в растворе для покрытия. Покрытия из растворов, содержащих 1 мас.% глицерина, не образовывали макропор по внешней поверхности, но они образуются при повышении концентрации глицерина до 5 мас.% и более. Предположительно, эти

макропоры, образующиеся в процессе нанесения покрытия, служат каналами для подвода лекарства.

Определяли скорость выделения тримаэозина таблетками с покрытием раствором, содержащим 1 мас.%, 10 мас.% и 20 мас.% глицерина, в воду и в раствор 2,4 мас.% сульфата магния. Аналогично примеру 6, исходя из более высокой скорости выделения

0 в воду по сравнению с выделением в раствор сульфата магния, установлено, что выделение осуществляется по осмотическому, механизму.

В табл. 1 приведены скорости выделе5 ния для двух рецепторных растворов. Очевидно, что покрытия, содержащие 1% и 10 мас.% глицерина, выделяют тримазозин за счет осмоса (более высокие скорости выделения в воде по сравнению с раствором

0 сульфата магния). Скорости выделения таблетками с покрытиями из растворов, содержащих 20 мас.% глицерина, для двух рецег.торных растворов были одинаковыми, что указывает на диффузионную природу

5 процесса выделения. Таким образом, регулируя содержание глицерина в растворе, используемом для нанесения покрытия, можно усилить выделение таблетками лекарства путем осмоса, и/или диффузией.

0 П р и м е р 12. Формирование макропор в асимметричной мембране.

Соответствующие примеру 11 таблетки с тримазозином покрывали суспензией; включающей 15 мас.% ацетона целлюлозы

5 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс), 5 мас.% ацетона натрия и 80 мас.% ацетона (ацетат натрия не растворим в растворе для покрытия, в результате чего раствор для покрытия представлял собой суспензию). Сле0 дуя методике примера 2, таблетки погружали в перемешиваемую суспензию для нанесения покрытия. Образующееся мембранное покрытие на таблетках было асимметричным и имело большое число

5 макропор на внешней оболочке. Эти макро- поры имели диаметр в пределах от 1 до 5 мкм. Макропоры образуются в ходе нанесения покрытия и могут служить каналами для выведения лекарства под действием осмо0 тических сил.

Пример 13. Полимеры для асимметричных мембран. Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас.% этоцела М50 (фирмы Доу Кемикл) и 2

5 мас.% стеарата магния и имеющие массу 500 мг, покрывали асимметричными мембранами с ацетатом целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс), с Этоцелом М50 (фирмы Доу Кемикл) и с бутиратом ацетоцел- люлозы 171-15(фирмы FMC). Нанесение покрытия осуществляли аналогично тому, как описано в примере 2. Три раствора для нанесения мембран имели следующие соста- вш: 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 и мас.% этанола в ацетоне; 12 мас.% это- ш;ла М50, 16 мас.% формамида и 24 мас.% мртанола в метилацетате; 20 мас.% бутира- ацетоцеллюлозы 171-15,9 мас.% уксус- нЬй кислоты и 20 мас.% формамида в ацетоне.

В течение периода испытания (7,5 ч) скорости выделения тримазозина из таблеток ех трех типов были постоянными, что ука- ивает на нулевой порядок, является харак- рным для систем с механизмом .деления под действием осмоса. Скорости деления таблетками с асимметричными мзмбранами из ацетата целлюлозы, Этоце- ли М50 и бутирата ацетоцеллюлозы соответ- венно равны 3,6+0,2 мг/мл, 0,47 + 0,11 мг/мл и 0,22 + 0,11 мг/мл. Таким образом, п экрытия в виде асимметричных мембран, характеризуемые разной водной проницаемостью, обладают разными скоростями вы- зления лекарства.

Пример 14. Скорости выделения ,имметричной мембраной покрытыми таб- зтками, приготовленными сухим и влаж- ,IM способами.

Проведено сравнение скоростей выде- ;ния тримазозина в воду при из таб- эток с покрытием по примеру 3 и по п эимеру 5. Покрытия по примеру 3 из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны п элучали сухим способом, т.е. без примене- 1Я водогасящей ванны. Для сравнения, блеточные покрытия по примеру 5 получа- 1 погружением таблетки с нанесенным по- рытием в водную ванну. Скорости деления тримазозина из таблеток, приго- 1вленных сухим способом, равны 1,3 - 0,0 мУ/ч, против 47 ± 0,4 мг/ч для таблеток, зи готовленных мокрым способом. Таблет- -1, полученные влажным способом, были больше (350 мг), чем таблетки, полученные хим способом (280 мг). Приведя скорости .(деления к одинаковой поверхности, полается, что таблетки, приготовленные су- iM способом, имели скорость выделения 9 ± 0,4 мг/ч.-Таким образом, скорость выделения таблетками с покрытием сухим спо- )бом составляет 1/3 скорости выделения блетками, полученными влажным спосо- ом. Очевидно, что таблетки, получаемые сухим способом, обладают меньшей проницаемостью, чем таковые, но получаемые влажным способом.

Пример 15. Капсулы с асимметрич- йыми мембранами.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран. Для приготовления капсул использовали раствор 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Ке- 5 микл продактс) и 33 мае. % этанола в цетоне. Раствор выдерживали при комнатной температуре.

Готовили шаблоны из стеклянных трубок (наружным диаметром 9 и 10 мм), оплав0 ленных с одного конца и имеющих маленькое отверстие (примерно 1 мм в диаметре) на конце. Лактозную пасту, состоящую из 2 частей лактозы и 1 части воды, наносили на стеклянный стержень и сушили

5 до полного высыхания.

Шаблоны погружали в раствор для покрытия и медленно извлекали (в течение 5 с). Покрытие шаблоны поворачивали и сушили на воздухе при комнатной температуре в

0 течение 5 с и затем вновь погружали в вод. ную гасящую ванну, также при комнатной

температуре,Покрытые шаблоны извлекали

из водной гасящей ванны в течение 20 мин

и с них снимали капсулы, которые сушили в

5 течение по крайней мере 12 ч на воздухе при комнатной температуре. Сухие капсулы обрезали до требуемого размера.

Приготовленные капсулы описанным способом имели стенки асимметричной

0 структуры с полной толг-иной стенки примерно 150 мкм. Внутренняя поверхность капсул и практически вся стенка была пористой. Плотный наружный слой имел толщину примерно 1 мкм был сплошным и неперфо5 рированным.

Пример 16. Выделение капуслами с асимметричными мембранами под действием диффузии и осмотических процессов. Следуя методике примера 15, готовили

0 капсулы с асимметричными мембранами. Используемый для приготовления капсул раствор полимера содержал 17 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс) и 30 мас.% этанола в ацетоне.

5 Капсулы выдерживали в 0 мас.% растворе глицерина в течение по крайней мере 12 ч после удаления их с шаблона. Затем капсулы сушили на воздухе не менее чем в течение 12 ч. Выдержкой капсул в растворе

0 глицерина достигалось пластифицирование капсулы. При однократном пластифицировании капсулы сохраняли гибкими и эластичными в течение по крайней мере шести недель.

5Капсулы загружали 250 мг порошкованной лекарственной смесью, состоящей из 1 мас.% доксазозина, 10 мас.% адипиновой кислоты и 89 мзс.% лактозы. Порошок загружали внутрь капсулы, и затем тонкую полоску клеющего раствора наносили из капсулу

таким образом, чтобы когда на капсулу одевали верхнюю часть, последняя бы покрывалась клеющей полоской. Другую полоску адгезионного раствора затем наносили в месте стыка верхней и нижней половин капсулы, Клеющий раствор включал 10 мас.% ацетата целлюлозы в этилацетате. Клей сушили в течение по крайней мере 2 ч перед тем как подвергать капсулы испытаниям.

Капсулы помещали в растворы с различными осмотическими давлениями. В качестве рецепоторных растворов использовали растворы декстрозы разных концентраций и желудочный буфер (соответствующий примеру 7). С помощью винной кислоты рН де- кстрозных растворов доводили до 4. Растворимость доксазозина во всех де- кстрозных растворах равна 10 мг/мл, растворимость дексазозина в желудочном буфере составляла 250 млн. долей. Скорости выделения из систем подачи за счет осмоса не зависят от растворимости в ре- цепторном растворе.

Скорости выделения доксазозина из приготовленных капсул выше в растворах, обладающих низким осмотическим давлением. Разность осмотических давлений между растворами внутри капсулы и вне ее в рецепторном растворе является движущей осмотической силой. Следовательно, скорости осмотического выделения обратно пропорциональны осмотическому давлению рецепторного раствора. Осмотическое давление внутри капсулы примерно 25 атм, так, что истечение доксазозина в раствор с давлением 34 атм, происходит за счет диф- фузиии, а не благодаря осмосу. Полученные данные указывают, что выделение лекарства из асимметричных капсул может осуществляться осмотически, но в полный транспорт доксазозина значителен вклад также и диффузионного истечения.

Пример 17. Регулирование задержки истечения из капсул с асимметричными мембранами.

Следуя примеру 15, готовили капсулы с асимметричными мембранами. Единственным отличием было то, что вместо стеклянных стержней, покрытых лактозой, в качестве шаблона использовали твердые желатиновые капсулы.

Полученные капсулы загружали тремя разными составами: 300 мг смеси порошка 40 мас.% тримазозина и 60 мас.% лактата кальция; 600 мг пасты из 30 мас.% тримазозина и 70 мас.% ПЭГ 900 (жидкого при температуре 37°С и твердого при комнатной температуре); 260 мг порошковой смеси из

70 мас.% тримазозина и 30 мас.% винной кислоты.

Значительно большая загрузка в случае использования пасты из тримазозина в ПЭГ

900 объясняется тем, что плотность загрузки в этом случае выше, чем в случае использования порошковых составов. Капсулы закрывали эпоксидным клеем аналогично тому, как это описано в примере 16.

Приготовленные капсулы помещали в воду при 37°С и следили за скоростью выделения тримазозина. Задержки выделения тримазозина из капсул равны 7,5 ч, 3 ч и 0 ч при загрузке капсул порошком тримазозина

с лактатом кальция, тримазозина с винной кислотой и пастой тримазозина в ПЭГ 900, соответственно. Насыщенный раствор тримазозина и лактата кальция имел более низкое осмотическое давление, чем

насыщенный раствор тримазозина и винной кислоты, в.силу чего можно ожидать большей временной задержки выделении из капсул тримазозина. Скорость поступления в капсулу воды теоретически пропорциональна осмотическому давлению внутри капсулы. Еще более короткая задержка выделения из капсул с пастой из тримазозина в ПЭГ 900, возможно, является результатом сочетания уменьшения объема между частицами порошка, лучшей начальным контактом с внутренней поверхностью капсулы и пластификацией ПЭГ 900, который может ускорять смачиваемость мембраны и увеличивать проницаемость воды. Возможность

регулирования временной задержки выделения лекарства является значительным преимуществом проектируемых систем подачи лекарств, которые вводятся в кишечник или в иных случаях применения.

Пример 18. Макропоры в капсулах с асимметричными мембранами.

Готовили капсулы с асимметричными мембранами с макропсрами на внешней поверхности. Назначение микропор состоит в

том, чтобы служить в качестве каналов для пропуска лекарственного раствора из кап- сулы. Капсулы готовили способом, аналогичным описанному в примере 15. Глицерин добавляли к полимерному раствору и удаляли этанол. Полимерный раствор содержал 1 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 1 мэс.% - 20 мас.% глицерина в ацетоне. Количество макропор увеличивается и их размеры также несколько увеличиваются. При увеличении концентрации глицерина в полимерном растворе, по внешнему виду макропоры аналогичны макропорам в оболочке таблетки, описанной в примере 11.

Капсулы с макропорами (состав которых описан выше) загружали голубым декстра- ном и лактозой и затем помещали их в воду. В 1ход декстрана голубого начинался в течение первого часа и продолжался в течение скольких часов с постоянной скоростью. Хотя нельзя увидеть истечение декстрана из ждой макропоры, вокруг внешней повер- хЖости капсулы возникал голубой фон и фор- млровался постоянный голубой поток вниз лкости. В том случае, когда капсулы не 1ели макропор на поверхности, декстран лубой истекал из отдельных подающих ка- , образующихся в асимметричной енке капсулы, иногда с такой силой, что руя декстрана голубого эжектировалось в де горизонтально более чем на 1 см от енки до того, как начнет опускаться на дно скости. Таким образом, макропоры могут эразовываться на внешней поверхности а имметричной мембранной капсулы и слу- ж;ить в качестве подающих каналов для вы- :ления лекарств под действием осмоса.

Пример 19. Полимеры для асиммет- лчных мембран.

Готовили капсулы из асимметричных мбран из ацетата целлюлозы 398-10 (оирмы Истман Кемикл Продактс), изэтоце- лз М50 (фирмы Доу Кемикл) и из бутирата ацетоцеллюлозы 171-15 (фирмы FMC). Кап1 с/лы из ацетата целлюлозы аналогичны описанным в примере 15, капсулы из этоцела и бутирата ацетоцеллюлозы аналогичны тем, которые описаны в том же примере. Полумерный этоцельный раствор состоял из 12 с.ас.% этоцела М50, 16 мас.% формамида, 24 мас.% метанола в метилацетате, и пол- v мерный раствор бутирата ацетоцеллюлозы состоял из 20 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы, состоял из 20 мас.% бутирата ацето- ьеллюлозы, 9 мас.% уксусной кислоты и 20 мас.% формамида в ацетоне. Средние тол- цины стенок капсул из этоцела и из бутирата ацетоцеллюлозы равны соответственно г римерно 300 мкм и 450 мкм. Толщина смешней плотной оболочки у обеих капсул г римерно равна 1 мкм. Все капсулы запол- ь яли пастой из 30 мас.% тримазозина в ПЭГ Ј 00 при 37 С (ПЭГ 900 при комнатной тем- г ературе- твердый). Капсулы закупоривали гпоксидным клеем, аналогично процедуре г о примеру 16.

Скорости выделения тримазозина в волу при 37 С равны 7,7 ± 0,2 мг/ч, 2,2 ± 0,4 мг/ч и 0,65 ±0,4 мг/ч из капсул, соответст- i енно изготовленных из ацетатной целлю- ; озы. из этоцеля, из бутирата цетоцеллюлозы. Эти данные иллюстриру- IDT различные значения проницаемости воды в изученных полимерах и каким образом

эти свойства могут использоваться при изготовлении осмотических капсул с различной кинетикой выделения.

Пример 20. Шарики с покрытием из 5 асимметричных мембран.

На шарики (20-25 меш или примерно 1 мм диаметром) наносили покрытия из асимметричных мембран, используя для этого метод струевого покрытия. Шарики смеши0 вали с полимерным раствором, затем распыляли через сопло с воздушным распылением.

Раствор полимерного покрытия содержал 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10

5 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 38% не-. растворяющей смеси в ацетоне. Смесь состояла из 57 мас.% этанола,. 31% бутанола, 7 мас.% воды и 5 мас.% глицерина.

Шарики и полимерные растворы сме0 шивали непосредственно перед распыляющим соплом и смесь шариков и полимерного раствора распыляли в комнату при 40°С. Поскольку шарики распыляли в комнату, раствор испарялся из шариков и на

5 них образовывались асимметричные мембранные покрытия. Таким образом, асимметричные мембраны получали на шариках сухим способом, т.е. не требовалась гасящая ванная для формирования асимметрич0 ных мембранных покоытий. Избыток полимера осаждался в виде хлопьев, и на ситах шарики отделяли от хлопьев. Обычно на шарики наносили 7 мас.% покрытия. По внешнему виду асимметричные покрытия

5 на шариках аналогичны покрытиям на таблетках с асимметричными мембранными по- кр ытиями, описанными-в примере 3, которые получены сухим способом. Асимметричные мембранные покрытия на шари0 ках тоньше, чем покрытия на таблетках, которые получены сухим способом. Полная толщина покрытий на шариках составляет примерно 10-20 мкм против 200 мкм на таблетках. Покрытия как нз шариках, так и

5 на таблетках были пористыми по всей толщине и имели плотные наружные оболочки толщиной примерно 1 мкм.

Пример 21. Многослойные покрытия из асимметричных мембран на шариках.

0 Готовили доксазозиновые шарики (20 - 25 меш), содержащие 5 мас.% доксазозина, 15 мас.% Авицеля РН101 (фирмы FMC), 9 мас.% адипиновой кислоты и 71 мас.% лактозы. Помимо этого на шарики также пред5 еарительно наносили 2% покрытие из 9 частей сахара и 1 части оксипропилмётил- целлюлозы. Шарики покрывали аналогично тому, как описано в примере 20, раствором полимера, нагретым до 34 С. Покрытие проводили трижды, и после каждой операции

окрытия отделяли некоторое количество ариков, в результате чего получали шарии с одинарным, двойным и тройным покрыиями. Полная толщина покрытий менялась пределах от 5 до 15 мкм для шариков с динарным покрытием от 10 до 25 мкм для шариков с двойными покрытиями и от 20 до 0 мкм для шариков с тройными покрытиями, что было определено по СЭМ-фотогра- фиям. Внешнюю поверхность покрытий растворяли последующими покрытиями, получая однородный пористый слой по всей толщине покрытия за исключением наружной поверхности, которая имела толщину примерно 1 мкм. Внешняя оболочка одинакова при одинарном, двойном и тройном покрытии.

Определяли скорости выделения из шариков (65 мг) в растворе лактозы с осмотическим давлением 7 атм. рН раствора лактозы понижали до 4 добавлением винной кислоты, чтобы растворимость доксазо- зина была бы равна его растворимости в воде (10 мг/мл). Скорости выделения уменьшаются при увеличении числа покрытий на шариках. Это возможно связано с увеличением общей толщины асимметричного покрытия, когда наносятся дополнительные покрытия.

Пример 22. Шарики с покрытиями из асимметричных мембран с осмотическим выделением.

Определяли выделение доксазозино- вых шариков с тройным покрытием, нанесенным в соответствии с процедурой по примеру 21, в рецепторные растворы с различными осмотическими давлениями. Шарики выделяли в воду (осмотическое давление равно 0 атм), в раствор лактозы с осмотическим давлением 7 атм, и в раствор декстрозы с осмотическим давлением 20 атм. Для доведения рН растворов лактозы и дкстрозы до 4 добавляли винную кислоту, чтобы растворимость доксазозина, равная 10 мг/мл, была бы одинаковой в воде и в этих растворах Сахаров. Таким образом, любые различия в скоростях выделения из шариков в различные рецепторные растворы не связаны с различными градиентами концентраций вдоль мембранных покрытий, и вклад диффузии с выделением лекарства из шариков во всех случаях одинаков. Примерно по 0,6 мг доксазозина выделялось в каждом рецепторном растворе из шариков массой 65 мг при разных постоянных скоростях. Возможно, растворимые наполнители почти полностью выделялись в момент, когда выделялось 0,6 мг доксазозина, уменьшая движущую осмотическую силу и скорость выделения доксазозина. Зависимость скоростей выделения от осмотического давления или, более правильнее сказать, разность осмотических давлений раствора внутри шариков и рецепторных растворов

является характеристикой осмотического выделения.

Пример 23. Формирование макропор

в шариках С асимметричными мембранами.

На шарики (20 - 25 меш) наносили асим0 метричные мембранные покрытия, смешивая их с полимерным покрывающим раствором при комнатной температуре (полимерный раствор аналогичен примененному в примере 20). Шарики и раствор

5 помещали в автоклав и поднимали давление в сосуде до 2,8 атм (40 фунтов/кв. дюйм). Шарики и полимерный раствор распыляли через безвоздушное сопло (рукав с отверстием диаметром 3 мм) в воздух при комнат0 ной температуре. Резкое падение давления в момент выхода из сопла приводило к образованию пузырьков в покрывающем растворе, в результате чего формировались макропоры на внешней поверхности покры5 вающего осадка. Такой же покрывающий раствор (при тех же условиях), но без перепада давления давал сплошную наружную поверхность, аналогичную описанной в примере 3.

0 П р и м е р 24. Получение шариков с покрытием из асимметричных мембран - влажный способ.

Тримазозиновые шарики (18-20 меш), содержащие 30 мас.% тримазозинаи 70

5 мас.% авицела РН101 (фирмы FMC), смешивали с полимерным покрывающим раствором и погружали в водяную гасящую ванну для получения асимметричных осмотических шариков. Полимерный покрывающий

0 раствор готовили из 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Про- дактс) и 33 мас.% этанола в ацетоне и использовали его при комнатной температуре. Смесь шариков и покрывающего рас5 твора по каплям вводили в гасящую водяную ванну при комнатной температуре через свободный конец пипетки, в результате чего получали большие сферические асимметричные шарики, которые могли со0 стоять из нескольких тримазозиновых шариков меньшего размера. Шарики выдерживали в водной ванне примерно в течение 1 мин, затем извлекали оттуда и сушили на воздухе в течение не менее чем

5 12 ч. Эти асимметричные шарики имели диаметр 2-3 мм и наружную поверхность в виде корки. Внутри частицы имели пористую ацетатцёллюлозную сетку. Любые шарики тримазозина диспергированы в пористой ацетатцеллюлозной сетке. Осмотшеское выделение шариками тримазози- HJI определяли путем погружения их в воду и в 4% раствор сульфата магния. Раствори- м эсть тримазозина одинакова в обоих рас- Tt орах, таким образом, 75% уменьшение скорости выделения в растворе сульфата магния обязано понижение движущей осмотической силы на мембранном покрытии, ч о свидетельствует об осмотическом харэк- выделения.

Пример 25. Формирование макропор в асимметричных мембранах.

Доксазозиновые таблетки, содержащие 1 7 мас.% доксазозина, 10 мас.% адипино- вэй кислоты, 10 мас.% ПЭГ 3350 и 78,3 мас.% лактозы (полная масса 150 мг), по- кэывали погружением в раствор, содержащий 15 мас.% СА 398-10. 30 мас.% этанола и 55 мас.% ацетона. Покрытие таблетки су- u или на воздухе 5 с и затем погружали в вэдную гасящую ванну при 65 JC на 5 мин. Г осле извлечения таблеток из гасящей ванны их сушили на воздухе по меньшей мере в течение 12 ч при температуре и влажности окружающей среды. Мембранные покрытия были несимметричными и имели макропоры на наружной поверхности покрытия. Можно влдеть образование на поверхности мембранного покрытия пузырьков, когда происходило осаждение покрытия в ванне. К екоторые из пузырьков разрывали внешний слой мембранного покрытия, формируя («акропоры, которые могли служить канала- ь и для выделения лекарства.

Пример 26. Формирование макропор в асимметричных мембранах.

Таблетки с доксазозином, описанные в г римере 25, покрывали погружением в раствор, содержащий 15 мас.% ацетата целлю- гозы 398-10, 30 мас.% этанола и 55 мас.% s цетона. Покрытые таблетки сушили на воздухе в течение 5 с и затем погружали в зтанольную гасящую ванну при температу- р е окружающей среды на 5 мин. После уда- ;ения таблеток из ванны их сушили на Е оздухе по крайней мере в течение 12 ч при с кружающих условиях. Мембранные покрытия несимметричны, и на поверхности t пешней оболочки находилось много макро- пор. Эти макропоры имели диаметр пример- ijio 1 мкм. Макропоры формировались в роцессе образования покрытия и могли блужить каналами для выделения лекарства.

Пример 27. Получение капсул с симметричными мембранами из этипцел- /)юлозы.

Готовили капсулы с несимметричными фембранными стенками, используя для образования оболочек растворы с 15 мас.%

этилцеллюлозы, 25 мас.% уксусной кислоты и 5 мас.% глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили, применяя ипблоны двух размеров - крышки для капсул имели один размер, тело капсулы имело другой размер. Шаблоны погружали в раствор для покрытия при 40 С и медленно извлекали их в течение 7 с. Шаблоны с покрытием выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 30 с и затем погружали в гасящую ванну при 45( С, которая содержала 5 мас.% глицерина в воде. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, крышки и тело капсул снимали с шаблонов с помощью манжет на шаблонах. Крышки и тело капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до нужного размера.

Получаемые описанным выше способом капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм. которые были по структуре несимметричными. Стенка капсулы существенно по всей толщине, включая и внутреннюю поверхность, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и был сплошным и неперфорированным.

Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 5 мас.% глипизида (диабетическое лекарство) и 95 мас.% тромэта- мина. Заполненные капсулы закрывали узкой полоской раствора и 15 мас.% ацетата целлюлозы СА 398-10 3 мас.%, глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне, наносимого в месте стыка крышки и туловища капсулы. Летучие растворители удаляли испарением. В результате пблучали ацетатцеллюлозное крепление, которое предотвращало разделение капсулы на крышку и туловище в ходе экспериментов по определению скорости выделения.

При проведении экспериментов по определению скоростей выделения заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН 7,5), при 37 С. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью - процесс выделения, типичный для систем с осмотическим механизмом выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,63 + 0,08 мг/ч.

Пример 28, Получение капсул с асимметричными мембранами из бутирата ацетоцеллюлозы.

Капсулы со стенками из несимметричных мембран готовили из раствора, включающего 15 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы,

30 мас.% этанола и 5 мас.% глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили по двум шаблонам - один для крышки капсулы, другой - для тела капсулы, Шаблоны погружали в растворы для покрытия при комнатной температуре и медленно извлекали в течение 9 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе в течение 7 с и затем погружали в ванну при комнатной температуре, в которой находится 5% водный глицерин. Покрытые шаблоны извлекали спустя 30 мин, и с них снимали крышки и туловище капсул с помощью скользящего манжета. Снятые изделия сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Изготовленные капсулы в соответствии с описанным процессом имели стенки толщиной примерно 250 мкм, структура которых была несимметричной. Существенно по всей толщине капсульная стенка, в том числе и ее внутренняя поверхность, были пористыми. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и, как следует, сплошной и неперфторированный.

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая включала 10 мас.% глипизи- да (диабетического лекарства) и 90 мас.% тромэтамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетат целлюлозы 8 мас.% глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли, получая ацетатцеллюлозный запор, предохранявший от разъединения капсулы на крышку и тело в ходе экспериментов по определению скорости выделения.

В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37°С. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что типично для выделяющей системы под действием осмоса. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 1,60 ± 0,15 мг/ч.

Пример 29. Формирование капсул с асимметричными мембранами, изготовленных из смеси этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы.

Капсулы со стенками из несимметричных мембран получали из раствора, содержащего 10 мас,% этилцеллюлозы (этоцел от ), 2 мас.% ацетата целлюлозы, 30

мас.% этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне.

Готовили капсулы с помощью двух шаблонов- одного для крышки капсулы, другого

для тела капсулы, Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и медленно извлекали их оттуда в течение 9 с. Извлеченные шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной тем0 пературе и затем вновь погружали в гасящую ванну при комнатной температуре. Ванна заполнена 5%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны спустя 30 мин и снимали капсульные

5 крышки и тело с помощью скользящей манжеты. Полученные изделия сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

0 Капсулы, приготовленные в соответствии с описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм, асимметричные по структуре. Микрофотография ка сканирующем электронном микроскопе,

5 свидетельствует, что в некоторых зонах аце- татцёллюлоза отделена от этоцела, образуя дисперсные сферы втеле мембраны. Несовместимость двух полимеров также обуславливает возникновение макропор на

0 поверхности мембраны. Такие макропоры могут служить каналами для выделения лекарства. Таким образом, для получения капсул с асимметричными мембранами или покрытий, которые имеют на поверхности

5 макропоры, можно применять два несовместимых полимера.

Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас.% глипизида (диабетическое лекарство)и 90 мас.% N-метил0 глюкамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 25

5 мас.% этанола в ацетоне. Выпаривали летучие растворители и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохранял от распада капсулы на крышку и тело при проведении экспериментов по определению

0 скорости выделения.

В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН

5 7,5) при 37 U C, Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что типично для систем с осмотическим выделением. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 2,2-0,2 мг/ч.

Пример 30. Получение капсул с имметричными мембранами, изготовлен- .ix из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и илцеллюлозы.

Для приготовления капсул со стенками виде асимметричных мембран использо- ли раствор для покрытия, содержащий 13 .% бутирата ацетоцеллюлозы, 2 мас.% илцеллюлозы(Этоцел- 100),30мас.% эта- н|)ла и 5 мас.% глицерина в ацетоне,

Для изготовления капсул применяли за шаблона - один для крышки капсулы, другой для тела капсулы. Шаблоны погружз- 1 в раствор для покрытия при комнатной мпературе и затем медленно в течение 7 извлекали их из раствора. Покрытые шаб- ны выдерживали при комнатной темпера- ре на воздухе 7 с и затем погружали в сящую ванну при комнатной температуре, торая содержала 5%-ный водный глице- 1н. Спустя 30 мин покрытые шаблоны из- екали из ванны и с них снимали крышку и ло капсулы, используя для этого скользящую манжету. Изделия сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней ме- е в течение 12 ч и затем обрезали до тре- /емого размера.

Стенки крышки и тела капсулы имели лщину примерно 200 мкм и несимметрич- ю структуру.Существенно на всей ширине енка. включая и внутреннюю ее поверх- , была пористой. Плотный наружный ой имел толщину менее 1 мкм и много зъянов. По-видимому, изъяны образуют акропоры на внешней поверхности, кото- dbie могут служить каналами для выведения екарства.

В капсулы загружали 200 мг порошко- в|ой смеси, состоящей из 10 мас.% глипизиа (диабетический препарат) и 90 мас.% Hi-метилглюкамина. Заполненные капсулы купоривали соединением обрезанных краёв крышки и тела капсулы с помощью узкой голоски раствора, содержащего 15 мас.% цетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 25 ас.% этанола, в ацетоне. Летучие раство- йители отгоняли, получая ацетатцеллюлоз- ный замок, который предохранял капсулу от распада на две половинки при проведении кспериментов по определению скорости Е ыделения.

Указанные эксперименты проводили, спользуя заполненные капсулы, которые фомещали в перемешиваемый раствор ис- усственного кишечного буфера (осмотиче- (кое давление 7 атм. и рН 7,5) при 37VC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывало на осмо- ическую природу выделения, тационйрная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 1,25 + 0,05 мг/ч.

Пример 31. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и ацетата целлюлозы.

Используя раствор 12 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы, 3 мас.% ацетата целлюлозы, 30 мас.% этанола и 5 мас.% глицерина в ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.

Для изготовления капсул применяли два шаблона - один предназначен для приготовления крышек капсулы, другой - для тела капсул. Шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного состава при 12°С и медленно, в течение 7 с извлекали их из этих растворов. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе 7 с при комнатной температуре и погружали затем в гасящую ванну при 42УС, заполненную 5%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, с них снимали крышки и тело капсул, используя для этого скользящую манжету. Обе половинки капсулы сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до требуемого размера.

Стенки обеих половинок капсул, которые были получены описанным способом, имели толщину примерно 300 мкм и были по структуре несимметричными. Стенка существенно на всю толщину, в том числе и внутренняя ее поверхность, была пористой. Плотная наружная поверхность имела толщину менее 1 мкм и, как следует, была сплошной и неперфорированной,

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас.% глипизида (противодиабетический препарат) и 90 мас.% П-метилглюкамина. Загруженные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов двух составных частей капсулы с помощью узкой ленты из раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 2Ъ мас.% этанола в ацетоне. Летучие компоненты отгоняли, получая ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от разделения на две половинки в ходе экспериментов по определению скорости выделения.

При проведении указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37 С. Примерно 70% глипизида вытекало с постоянной скоростью, что указывало на осмотическую природу истечения. Стационарная скорость

выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 2,91 + 0,22 мг/ч.

Пример 32. Изготовление капсул с асимметричными мембранами из пропио- ната ацетатцеллюлозы.

Из раствора 34 мас.% пропионата аце- тоцеллюлозы и 10 мас.% глицерина в ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.

При изготовлении капсул применяли два шаблона - один для крышки, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 9 с извлекали их из раствора. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 3 с и затем погружали в гасящую ванну при комнатной температуре, заполненную 15%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из гасящей ванны спустя 30 мин и снимали обе половинки капсулы, используя скользящие манжеты. Полученные половинки подрезали до требуемого размера и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12ч.

Приготовленные таким способом капсулы имели стенки толщиной примерно 450 мкм и несимметричную структуру. Стенки капсул существенно на всей толщине, в том числе и внутренняя поверхность, были пористыми, наружный плотный слой имел толщину менее 1 мкм и содержал много макропор, которые служат каналами для выделения лекарства.

Пример 33. Получение капсул с асимметричными мембранами из нитроцеллюлозы.

Для приготовления капсул с асимметричными мембранными стенками применяли раствор 36,5 мас.% нитроцеллюлозы (нитроцеллюлоза RS .18-25), 13,5 мас.% изо- пропанола и 15 мас.% глицерина в ацетоне. Капсулы готовили с помощью двух шаблонов - одного для крышки, другого для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно извлекали их в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной температуре и затем погружали их в гасящую ванну при комнатной температуре, заполненную 15%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны спустя 30 мин и с них снимали обе половинки капсулы, для чего использовали скользящие манжеты. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в

течение 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Капсулы, изготовленные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 400 мкм и были симметричными по структуре. Стенки капсул существенно на всю толщину, включая ее внутреннюю поверхность, были пористыми. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм.

0 Пример 34. Получение капсул с асимметричными мембранами из фталата ацетоцеллюлозы.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора 23,6

5 мас,% фталата ацетоцеллюлозы, 25,5 мас.% этанола и 7,3 мас.% глицерина в ацетоне. Для их приготовления использовали шаблоны двух размеров - один для крышки, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в

0 покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 7 с извлекали их. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали в гасящую ванну при

5 комнатной температуре, которая была заполнена водой, подкисленной несколькими каплями серной кислоты. Покрытые шаблоны спустя 30 мин извлекали из ванны и с них снимали обе половинки капсул, используя

0 при этом скользящую манжету. Половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере 12 ч и затем подрезали их до требуемого размера.

Приготовленные указанным способом

5 капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм, структура которых была несимметричной, Стенки капсулы существенно на всю толщину, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Плотная на0 ружная оболочка имела толщину менее 1

мкм, была сплошной и неперфорированной.

Пример 35. Формование капсул с

асимметричной мембраной из тримеллитата ацетата целлюлозы.

5 Капсулы со стенками из асимметричной мембраны были получены из клеющего раствора 25 мас.% тримеллитата ацетата целлюлозы и 25 мас.% этанола растворенного в ацетоне.

0 Капсулы были получены с использованием оправок двух размеров - одного размера для крышки капсулы и одного размера для корпуса капсулы. Оправки погрузили в клеющий раствор при комнатной темпера5 туре и медленно извлекали оттуда, использовав для полного извлечения оправок из раствора 10 с. Покрытие оправки выдержали на воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погрузили в закалочную ванну, имеющую комнатную температуру, в

которой находилась вода, подкисленная несколькими каплями серной кислоты. Покрыть е оправки извлекали из закалочной ванны через 20 мин, а крышки капсул и корпуса били сняты с оправок путем протягивания п/ютной манжеты через каждую оправку для того чтобы снять крышки и корпуса с оправок. Крышки и корпуса капсул высушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньше мере 12 ч и затем подрезали дi) необходимых линейных размеров подли- н .

Капсулы, изготовленные с использова- н чем вышеописанного способа, имели тол- u ину стенки приблизительно 400 мкм асимметричной структуры. По существу вся т лщина стенок капсулы, включая и внут- рэннюю поверхность капсул, была пористой. Плотный наружный поверхностный сюй имел толщину менее 1 мкм и был с 1лошным и не имел отверстий.

Пример 36. Получение капсул с а симметричными мембранами из поливинилового спирта.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 15 мас.% поливинилового спирта и 20 мас.% этанола в воде.

Для приготовления капсул применяли ;: ва шаблона: один - имеющий размер крышки, другой - размер тела капсулы. Эти иаблоны погружали при 70( С в покрываю- ций раствор и медленно извлекали в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали t а воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погружали в гасящую i анну с 70 мас.% ацетона и 30 мас,% воды. Покрытые шаблоны извлекали из гасящей i анны спустя 30 мин, с них снимали обе половинки капсулы с помощью скользящих анжет. Обе половинки сушили на воздухе ри комнатной температуре по крайней ме- е в течение 12 ч и затем обрезали до нуж- ого размера.

Приготовленные таким образом капсу- ы имели стенку толщиной примерно 350 км, которая имела несимметричную струк- уру. Большая часть толщины стенки, вклю- 1ая и внутреннюю поверхность капсулы, зыла пористой. Плотный внешний слой 1мел толщину примерно 50 мкм был сплош- 1ым и неперфорированным.

Полученные капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая содержала-10 иас.% глипизида -антидиабетический препарат) и 90 мас.% П-метилглюкаминг. Заполненные капсулы укупоривали оединением обрезанных концов двух поло- инок капсулы и нанесением узкое, полосы 1раствора, содержащего 15 мас.% ацетата

целлюлозы 398-10, 8 мас.% глицерина и 25 мае. % этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли, при этом получали ацетат- целлюлозный замок, предохраняющий от 5 разделения капсулы на две половинки при проведении экспериментов по определению скоростей выделения.

В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешивае0 мый раствор искусственного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН 7,5) при 37. Примерно 90% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что присуще системам с осмотической природой выделения.

5 Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 6,04+0,48 мг/ч.

Пример 37. Получение капсул с асимметричными мембранами из этиленви0 нилового спирта.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, используя для покрытия раствор, содержащий 15 мас.% этиленвинилового спирта, 55 мае. % этанола

5 и 30 мас.% воды.

При изготовлении капсул применяли два шаблона - один для крышки, другой для тела капсулы. Оба шаблона погружали в покрывающий раствор при 40JC и медленно

0 извлекали.их в течение 7 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали при комнатной температуре в гасящую ванну с водой. Покрытые шаблоны спустя 30 мин

5 вынимали из ванны и с них снимали обе половинки капсулы, используя для этого скользящую манжету. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч,

0 после чего их подрезали до нужного размера.

Капсулы, полученные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм и несимметричную структуру. Стенка

5 существенно на всю толщину, включая и внутреннюю поверхность капсулы, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм, был сплошным и неперфорированным.

0Приготовленные капсулы заполняли

200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас.% глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% трометамина. Заполненные капсулы укупоривали, соединяя об5 резанные торцы обеих частей капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10, 8 мас.% глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от раскрытия при проведении экспериментов по определению скоростей выделения.

В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 и рН 7,5) при 37°.С. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывает на осмотическую природу истечения. Стационарная скорость выделения глипи- зида (в течение периода постоянной скорости выделения) равна 6,47 + 0,31 мг/ч.

П р и и м е р 38; Получение капсул с асимметричными мембранами из полиуре-1 тана.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора с 24,5 мас.% полиуретана в диметилформамиде.

Технология получения капсульных оболочек практически одинакова с примером 37, с той лишь разницей, что шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного состава при комнатной температуре и извлекали их из этих растворов в течение 11 с,. .

Толщина стенок капсул и их структура, а также толщина и структура плотного наружного слоя идентичны получаемым в примере 37.

Полученные капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, которая состояла из 10 мас.% глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закупорку капсулы осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 37.

При проведении испытаний для определения скорости выделения заполненные и закупоренные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37°С. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывало на осмотический характер выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,62 + 0,04 мг/ч.

Пример 39. Получение капсул с асимметричными мембранами из поливини- лиденфторида.

Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, используя для покрытия растворе 15мас.% поливинилиден- фторида в диметилформамиде.

Получение двух половинок капсул осуществляли способом, описанным в примере 37, за исключением того, что раствор для покрытия поддержавали при комнатной температуре.

Полученные капсулы имели стенки толщиной примерно 100 мкм, асимметричные по структуре. Стенки капсулы, существенно на всей толщине, включая и внутреннюю

поверхность капсул, были пористыми. Наружный слой имел большое число пор диаметром меньше 1 мкм.

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, состоящей из 10 мас.% глипизида

(антидиабетический препарат) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закупорку капсулы для проведения экспериментов по определению скорости выделения лекарства осуществляли по методике, идентичной

описанной в примере 37.

В результате проведения экспериментов по определению скорости выделения в перемешиваемом растворе искусственного кишечного буфера при 37С С установлено,

что примерно 70% глипизида выделяется с постоянной скоростью, и это свидетельствует о механизме осмотического выделения лекарства. Значение стационарной скорости выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равно 0,,06 мг/ч.

Пример 40. Получение капсул с асимметричными мембранами из полисуль- фона.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора, содержащего 21,4 мас.% полисульфона в диметилформамиде.

Получение двух половинок капсулы аналогично описанному в примере 37, с той

лишь разницей, что раствор для покрытия

имел комнатную температуру и шаблоны из

. него извлекали в течение 4 с. Получаемые

капсулы имели стенки толщиной примерно

150 мкм, асимметричной структуры. Стенка капсул существенно по всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсулы,были пористыми. Наружный плотный слой имел толщину меньше 1 мкм, был сплошным

и неперфорированным.

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас,% глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закупоривание

капсул проводили в соответствии с методикой, описанной в примере 37.

При проведении экспериментов по определению скоростей выделения заполнен- ные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37VC. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,42 + 0,03 мг/ч.

Пример 41. Получение капсул с асимметричными мембранами из полиме- тЦлметакрилата.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, используя раствор 25 мпс.% полиметилметакрилата и 10 мас.% лизтиленгликоля в ацетоне.

Обе половинки капсул готовили спосо- м, аналогичным описанному в примере , с той разницей, что шаблоны погружали покрывающий раствор при комнатной мпературе и время выдержки покрытых шаблонов при комнатной температуре на здухе было равно 10 с. В остальном мето- ка приготовления крышки и тела капсул впадает с описанной в примере 37.

Полученные капсулы имели стенки тол- и|иной примерно 200 мкм, несимметричной руктуры. Стенка капсулы практически на ей толщине, включая и внутреннюю поверхность, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину примерно 5 мкм и б|ыл сплошным и неперфорированным.

П р и м- е р 42. Получение капсул с симметричными мембранами из полиамидаКапсулы со стенками из асимметричных

ембран получали из раствора для покры- фя, содержащего 25 мас.% полиамида, 19 ас.% воды и 56 мас.% этилового спирта.

Составные элементы капсул - верхнюю йасть, крышку, и нижнюю часть, тело - получали способом, аналогичным описанному в г римере 37, за исключением того, что шаб- / оны погружали в раствор для покрытия при t омнатной температуре и из него извлекали Шаблоны медленно, в течение 20 с,

Получаемые таким способом капсулы мели стенки толщиной примерно 100 мкм, симметричной структуры. Стенки капсулы фактически на всей толщине, включая и ее нутреннюю поверхность, была пористой. 1лотный наружный слой имел толщину при- лерно 11 мкм, был сплошным и неперфори- юванным.

Капсулы заполняли порошковой месью массой 200 мг, которая включала 10 лас.% глипизида (антидиабетическое сред- тво) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Заку- юрку капсул осуществляли в соответствии процедурй, подробно описанной в приме- е 37.

При проведении экспериментов по оп- еделению скорости выделения заполнен- ые капсулы помещали в перемешиваемый аствор искусственного интенстинал ,ного |уфера (осмотическое давление 7 атм, и рН ,5) при 37аС. Стационарная скорость выде- ения глицизида (в течение периода постойного выделения) равна 0,10 + 0,03 мг/ч.

Пример 43. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси этилцеллюлозы и фталата ацетоцеллюлозы. Капсулы с асимметричными мембран- 5 ными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 10 мас.% этилцеллюлозы, 2 мас.% фталата ацетоцеллюлозы, 30 мас.% этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне.

0 Составленные элементы капсул - крышку и тело - получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что извлечение шаблонов из раствора указанного выше состава осуществляли в течение 9 с.

5 Получаемые капсулы имели стенки толщиной примерно 250 мкм, асимметричной структуры. Стенки капсулы практически на всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Плот0 ный наружный слой имел на поверхности макропоры, которые могли служить каналами для выделения лекарства. Диаметр мак- ропор, как правило, меньше 1 мкм.

Пример 44. Получение капсул с

5 асимметричными стенками из смеси этил- целлюлозы и триметиллитата ацетоцеллюлозы.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками получали из покрывающего

0 раствора, содержащего 10 мас.% этилцеллюлозы 2 мас.% триметиллитата ацетоцеллюлозы, 30 мас.% этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне.

Составные элементы капсул - крышка и

5 тело - получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что шаблоны из раствора указанного состава извлекали в течение 9 с.

Получаемые капсулы в соответствии с

0 описанным выше способом имели стенки толщиной примерно 250 мкм. структура их асимметрична. Стенки капсулы практически на всей толщине, включая и ее внутреннюю поверхность, были пористыми. Наружный

5 слой имел макропоры на поверхности, которые могли служить в .качестве каналов для подачи лекарства. Как правило, диаметр каналов не превышал 1 мкм.

0 П р и м е р 45. Асимметрично-мембранные покрытия из этилцеллюлозы шариков, содержащих лекарственные препараты.

На шарики с лекарствами наносили асимметрично-мембранные покрытия. Ша5 рики имели размер 30-35 меш, т.е. меньше 1 мм в диаметре. Нанесение осуществляли способом струевого покрытия, описанным в примерах 20 и 21. Они содержат 11 мас,% глипизида (антидиабетическое средство), 36 мас.% бикарбоната натрия. 48 мас.% N-метилглюкаминаи5мас.% карбоксиметилцел- люлозы.

Полимерный раствор содержит 11 мас.% этилцеллюлозы 14 мас.% воды и 75 мас.% ацетона. Полимерный раствор под- держивали при 40 С, в сушильной камере - 70 °С. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед соплом, и смесь распыляли в сушильной камере для испарения растворителя и для формирова- ния асимметричного покрытия. Процесс покрытия повторен (как описано в примере 21) для нанесения на шарики второго асимметричного мембранного покрытия.

На шарики с двойным покрытием нано- сили асимметричное мембранное покрытие, имеющего примерно толщину 15 мин. Покрытие практически на всей толщине было пористым, за исключением плотной внешней оболочки. Толщина внешнего плотного слоя меньше 1 мкм, и оно было сплошным и неперфорированным на всей поверхности шариков.

Пример 46. Асимметрично-мембранные покрытия шариков, содержащих лекар- ственные препараты, из бутирата ацетоцеллюлозы.

На шарики, содержащие лекарственные препараты, наносили асимметрично- мембранные покрытия, используя способ струевого нанесения, который описан в примерах 20 и 21. Шарики имели размер 30 - 40 меш, т.е. меньше 1 мм .в диаметре. В их состав входили 11 мас.% глипизида(антидиабетический препарат1), 35 мас.% лактозы, 35 мас.% зернового крахмала, 11 мас,% N- метилглюкамина, 5 мас.% карбоксиметил- цёллюлозыи3мас.%

микрокристаллической целлюлозы.

Полимерный раствор содержал 31 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы 14 мас.% метилэтилкетона, 3 мас.% воды и 52 мас.% ацетона. Полимерный раствор поддерживали при температуре 45°С, сушильную камеру поддерживали при 80°С. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед распылительным соплом, и смесь распыляли а сушильную камеру для испарения растворителя и получения асимметричного покрытия. Процесс покрытия (в соответствии с примером 21) повторен для нанесения второго асимметрично-мембранного покрытия на шарики.

На шарики с двойным покрытием нано- сили асимметрично-мембранное покрытие толщиной примерно 21 мкм. За исключением - плотной внешней оболочки покрытие на всю толщину было пористым. Толщина внешнего плотного слоя меньше 1 мкм и его

поверхность была сплошной и неперфорированной.

Пример 47. Водные потоки через стенки капсул из асимметричных мембран в соответствии со скоростями выделения лекарств.

Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, используя различные полимеры, в том числе поливиниловый спирт(ПВС), поливинилиденфторид(ПВДФ) и смеси бутирата ацетоцеллюлозы (CAB) и ацетата целлюлозы, CAB и этилцеллюлозы (этоцел) и этоцела и ацетата целлюлозы. Капсулы готовили в соответствии с процедурой, описанной в примерах 29, 30, 31, 36 и 39.

Чтобы определить потоки воды для каждого типа капсул с асимметричными мембранами, капсульное тело заполняли пороговой смесью, состоящей из 10 мас.% глицизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% N-метилгликамина, Примерно половину непокрытых капсульных тел погружали в искусственный кишечный буфер при открытом конце капсулы над поверхностью буфера. Под действием движущей осмотической силы вода всасывалась капсульным телом. Поглощаемую капсулой воду определяли взвешиванием в момент, когда происходило переполнение капсулы и начиналось истечение в буфере.

Проведены эксперименты по определению скоростей выделения в соответствии с примерами 29, 30, 31, 36 и 39. Капсулы заполняли той же порошковой смесью, что применяли в экспериментах с измерением водного потока. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью. Для каждого типа капсул показаны стационарные скорости выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) и соответствующие потоки воды. С увеличением потока воды через стенку капсулы с асимметричными мембранами увеличивается скорость выделения, что соответствует теоретическим представлениям о механизме осмоса. Таким образом, применяя капсу- лы с асимметричными мембранами, которые имеют надлежащую проницаемость для воды, можно достичь требуемой скорости выделения, не меняя состав материала, которым заполняются капсулы,

П р И м е р 48. Следуя стандартным методам, которые широко применяются в фармацевтической промышленности, готовили таблетки с шаровой формой размером 9 мм (3/8 дюйма). Таблетки содержали, мг:

Глипизид20,0

N-Метилглюкамин245,2

Микрокристаллическая целлюлоза 69,2

Лактоза струевой сушки69,2

Оксипропилцеллюлоза8,5

Стеарат магния10,9

Всего:424,0

Таблетки покрывали в стандартном пер- ф орированном чановом аппарате для нане- нии покрытий (модель НСТ 30 Фреунд XJi-Каутер), применяя покрывающий рас- ор следующего состава, мас.%:

Ацетон50,0

Этанол22.8

н-Бутанол12,3

Вода2,8

Глицерин2,0

Ацетат целлюлозы 398-1010,0

Процесс нанесения покрытия прекра- Цался после того, как на таблетки наносили п жрытие, эквивалентное 42,4 мг ацетата црллюлозы в расчете на одну таблетку.

После исследования таблеток на сканй- р/ющем электронном микроскопе было ус- т жовлено, что покрытие на таблетке

слючает преимущественно пористый слой, кЬторый занимает большую часть толщины пэкрытия и венчается оболочкой, которая

рфорирована большим числом пор, но ко- тЬрая по внешнему виду менее пористая, нежели подструктура. При помещении в стандартный прибор USP-11 для раствореия в искусственной кишечной жидкости, тЬблетки выделяют глипизид с контролируиой скоростью, при этом 50% общей дозы

стекает в течение 3.5 ч и 90% истекает в т ;чение 10-12 ч. В том случае, когда таблетл давали голодным собакам, содержание г|шпизида в плазме отчетливо показало рас- т шутое поступление в течение примерно 14

с пиком, приходящимся на 11+2,8 ч. Таб- лЬтки извлекали из faces и оценивали оста- т )чное содержание лекарства. Содержание последнего в таблетках составляло 10+2% от первоначальной дозы. Биодоступнрсть срстава относительно перорально вводимо раствора глипизида натрия составляет

8И%.

Пример 49. Шарики 18-20 меш

загружали в 6 дюймовый аппарат Верстера нанесением покрытия в псевдоожижен- ном слое (Лаксо) и на них наносили раствор С1едующего состава, мас.%:

Ацетат целлюлозы 398-105

Ацетон55

Этанол 95% USP40

После того как на таблетки было сане- с)ено покрытие, эквивалентное по содержанию ацетата целлюлозы 4,7 мас.%, загрузку высыпали и пропускали через сито 16 меш. Ыарики с покрытием 4,7% возвращали в

аппарат и дополнительно покрывали до полной массы покрытия 9,7%. Загрузку высыпали и регулировали разделение в камере для достижения хорошего псевдокипения. За- 5 грузку возвращали в установку нанесения покрытия и возобновляли нанесение покрытия до величины, в сумме составляющей 25%. С помощью электронного сканирующего микроскопа было установлено наличие

0 в покрытии на шариках ряда концентрических слоев асимметричных мембран. Полная толщина покрытия равна 55 мкм. Наружная поверхность покрытия была по внешнему виду гладкой и не имела пор при

5 4000-кратном увеличении.

Пример 50. Готовили состав с псевдоэфедрином в виде шариков диаметром 1 мм, используя метод экструзии/оферониза- ции, мас.%:

0

Псевдоэфедрин50.0

М-Метилглюкамин20,0

Лактоза15,0

Микрокристаллическая целлюлоза 7,5

5 Крахмал 15007.5

Следуя методике примера 49, шарики с

лекарством покрывали в аппарате Вурстера. Образцы покрытых шариков отбирали из

аппарата после того, как на них наносили

0 покрытия 15%, 30% и 45%. При исследовании на электронном микроскопе установлено, что покрытия имеют концентрические слои из асимметричных мембран, аналогично предыдущему примеру. Полная толщина

5 покрытия составляла 40 мкм при 15 мас.%, 60 мкм в случае 30% покрытия и 70 мкм при 45% покрытия. При испытаниях в растворителе в воде при 37 С 15% покрытые шарики выделяли 80% лекарственной дозы за при0 мерно 2 ч, в то время как 45% покрытые шарики выделяли 50% лекарственной дозы за 4 ч и 80% за 21 ч.

Пример 51. Полуавтоматическим способом в лабораторном роботе готовили

5 капсулы с асимметричными мембранами.

Шесть изделий, каждое из которых крз- пилось полоской, и четырнадцать алюминиевых литых игл смазывали силиконовым маслом и погружали в покрывающий рас0 твор. Изделия извлекали медленно в течение 8 с, дважды поворачивая, чтобы обеспечить равномерное распределение раствора - покрытия по всей поверхности и затем погружали в ванну гашения. Через 15

5 мин покрытые шаблоны извлекали и сушили при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. После сушки оболочки капсул стягивали с помощью полосок, доводили размеры до нужных величин и соединяли вручную. Половина полосок имела иглы, соответствующие телу капсул, а другая половина - соответствовала крышкам капсул. Капсульные дозированные формы готовили путем заполнения тела капсулы порошковым составом, включающим активное вещество и другие наполнители, и запаивания места разъема между капсульной крышкой и капсульным телом, используя раствор для запаивания. Составы гасящего раствора и запаивающих растворов для капсул, изготовленных из ацетата целлюлозы (форма А) и из смеси ацетата этилцеллюлозы и этил целлюлозы (форма В) приведены в табл. 2.

Капсулы исследовали на электронном сканирующем микроскопе (СЭМ). Мембрана - асимметричная с относительно тонкой (6 мкм) плотной оболочкой, образуемой на поверхности капсулы, которую снимали с литой иглы, и толстого (100 мкм) пористого субстрата на внутренней поверхности, которая не контактирована с литой иглой.

Пример 52. Капсулы готовили из ацетата целлюлозы, аналогично тому как это осуществляли в примере 51, но при разных отношениях глицерина/триэтилцитрата. Капсулы заполняли смесью глипизида, мег- лумина и бикарбоната натрия и запаивали в соответствии с процедурой, описанной в примере 51. В табл. 3 приведены обозначения составов для выполняющей композиции и мембранной композиции.

Формула изобр ет е н и я

1.Способ получения твердой лекарственной формы путем нанесения оболочки распылением суспензии, содержащей эфир целлюлозы и сушки, отличающийся тем, что. с целью возможности регулирования выделения активных веществ, в суспен- зию добавляют 20-40 мас.% порообразователя в ацетоне, выбранного из группы: формамид, уксусная кислота, глицерол, алканол с 1-4 атомами углерода, водная перекись водорода, поливинилпир- ролидон, в качестве эфира целлюлозы - сложный эфир целлюлозы или этилцеллюло- зу в количестве 10-20 мас.%, а после распыления суспензии проводят фазовую инверсию.

2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что оболочку наносят в псевдоожижен- ном слое или в машине с перфорированным лотком,

3.Способ по п.1,отличающийся тем, что инверсию проводят погружением покрытой оболочкой сердцевины таблетки, или шарика, или шаблона для капсул в водную гасящую ванну, или последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан до полного замещения предыдущей жидкости, или путем сушки при 25-90 С.

4. Способ по п.1,отличающийся тем, что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, а в качестве порообразователя - вещество из группы: формамид, уксусная кислота, глицерин, спирт с 1-4 атомами углерода, ацетат натрия, водная перекись водорода или поливинилпир- ролидон.

0 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве гюрообразователя используют этанол в количестве 30 мас.%.

6.Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве порообразователя ис

5 пользуют глицерин в количестве 10 мас.%.

7.Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, а в качестве порооб0 разователя - глицерин, воду, бутанол этанол в количестве 1,9, 2,7, 11,7, 21,7 мас.% соответственно.

8.Способ по п. 1, от л и ч а ю щ и и с я тем, что на шаблон для капсул наносят сус5 пензию, содержащую в качестве сложного эфира целлюлозы ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 16 мае. %, в качестве порообразователя - вещество из группы: формамид, уксусная кислота, глицерин, спирте 1-4ато0 мами углерода, ацетат натрия, водная перекись водорода, поливин илпирролидон.

9.Способ по п.8, of сличающийся тем, что в качестве породбразователя используют этанол, глицерин в количестве 2 и

5 8 или 28 и 8 мас.% соответственно.

10.Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве порообразователя ис. пользуют глицерин в количестве 10 мас.%,

11.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я 0 тем, что проводят струевую сушку суспензии из активных веществ в форме шариков, содержащей 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 и 38 мас.% порообразователя, включающего этанол, бутанол, воду, глицерин, в

5 количествах 57,31,7,5 мас,% соответственно.

12.Способ по п.1,отличающийся тем, что на сердцевину в форме шариков наносят суспензию, содержащую ацетат

0 целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, в качестве порообразователя - этанол в количестве 33 мас.%.

13.Способ по п.1,отличающийся тем, что в псевдоожиженном слое наносят

5 покрытие раствором, содержащим 5-10 мас,% сложного эфира целлюлозы или этил- целлюлозы и 35-40 мас.% одного или нескольких порообразователей.

14.Способ по п,13, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира целлюлозИ используют ацетат целлюлозы 398-10, а порообразователя - этанол.

15. Способ по п.1,отличающийся теМ. что в качестве сложного эфира целлюлозы

используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 10 мас.%, в качестве порообразователя - глицерин, воду, бутанол и этанол в количествах 2; 2,8-, 12,4, 22 мас.% соответственно,

Область применения: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: на ядро таблетки, шарика, шаблон для капсул наносят оболочку распылением суспензии, содержащей 10-20% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и 20-45% поро- образователя в ацетоне, выбранного из группы формамид, уксусная кислота, глице- рол, С1-С4-алканол, водная перекись водорода, поливинилпирролидон и затем проводят фазовую инверсию погружением в водную гасящую ванну v in последовательным погружением в воду, изопропанол, гек- сан или сушкой при 25-90 °С. 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл.

Состав СА ЕС / СА капсул

Смазочное вещество полидиметилсилоксан/изопропанол хлористый метилен

Форма А ( СА капсулы )

Таблица1

Таблица2

ТаблицаЗ

7 Ј/mm «яг

8

3

h Ltfuadg

oshi

го r- со r го со

5

4

2

07

f.t

WФигЗ У30 W

iiii

0.6

№

M

ii

fffQ20 JO 40 SO ffff

Фиг.4

I L

I

i

5

3

ai

J9

Ct

О1

8

«н4 J Pfft.t

1837873

7 8 3 10

8

Редактор М.Букреева

fD ft f4 tf f3 Ю Z

Фиг. fQ

Составитель Н.Дюкшина

Техред М.Моргентал Корректор М.Куль

1837873

+

-т