ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОТИВОУГРЕВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И АНТИБИОТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/192 A61K31/7056 A61K47/30 A61P17/10 A61J3/04 

Приоритет

Настоящая заявка претендует согласно 35 U.S.C. §119 на приоритет по предварительной патентной заявке № 60/625872, поданной 8 ноября 2004 г. и озаглавленной “Фармацевтические композиции местного применения, содержащие противоугревое соединение и антибиотическое соединение”, содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки.

Уровень техники

1. Область техники

Настоящее изобретение в целом относится к фармацевтическим композициям, подходящим для лечения бактериальных кожных инфекций, и к способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям местного применения, содержащим, по меньшей мере, противоугревое средство и антибиотическое средство.

2. Уровень техники

Обыкновенные угри представляют собой воспалительное заболевание сальных желез, характеризующееся кожной сыпью, часто пустулезной природы, но не являющейся гнойничковой. Угри представляют собой распространенное подростковое заболевание, но они также поражают небольшой, но существенный процент взрослого населения. Угри могут приводить к уродующим поражениям, особенно на лице, и даже в ряде случаев могут быть причиной образования грубых рубцов.

Существуют разнообразные способы лечения обыкновенных угрей, такие как, например, применение различных средств либо перорально, либо местно на кожу. Тем не менее, обыкновенные угри редко удается полностью вылечить и их можно лишь с трудом контролировать. Лечение, разработанное для вышеупомянутых причин, ни в коем случае не является единообразно эффективным. Один вариант терапии, для которого, как полагают, доказана эффективность, представляет собой пероральное введение изотретиноина (Accutane®). Данный препарат, однако, имеет многочисленные побочные эффекты, причем одним из них является потенциал вызывать врожденные пороки.

В общем, местное лечение состояний, относящихся к угревой сыпи, включает широкое разнообразие композиций местного применения, таких как, например, кремы, лосьоны и растворы. Типично, данные продукты содержат единственный ингредиент, выбираемый из бензоилпероксида, алифатических кислот, антибиотиков, салициловой кислоты, производных витамина А, третиноина, изотретиноина или адапалена. Лечение такими композициями местного применения представляет собой, как правило, предпочтительный вариант терапии угревых инфекций от легких до умеренных. Тяжелые инфекции могут потребовать более длительного курса лечения в пределах от недели до нескольких месяцев.

Один ингредиент, используемый в препаратах местного применения для лечения угрей, представляет собой клиндамицин. Клиндамицин является антибиотиком линкозамидного класса. Фосфат клиндамицина представляет собой водорастворимый сложный эфир полусинтетического антибиотика, получаемого 7(S)-хлор-замещением 7(R)-гидроксильной группы исходного антибиотика линкомицина.

Несмотря на то, что фосфат клиндамицина неактивен in vitro, быстрый гидролиз in vivo превращает данное соединение в антибактериально активный клиндамицин. Было показано, что между клиндамицином и линкомицином существует перекрестная резистентность.

Другим активным ингредиентом для лечения угрей является адапален, также известный как 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота. Адапален имеет молекулярную формулу C₂₈H₂₈O₃ с молекулярной массой 412,52 и следующую структурную формулу:

Адапален - химически стабильное, ретиноидоподобное соединение, и исследования фармакологического профиля продемонстрировали, что адапален представляет собой модулятор клеточной дифференцировки, кератинизации и воспалительных процессов, которые все играют важную роль в патологии, обусловленной обыкновенными угрями. По механизму действия адапален связывается со специфическим ядерным рецептором ретиноевой кислоты, но не связывается с цитозольным рецепторным белком. Хотя точный механизм действия адапалена неизвестен, предполагают, что при местном применении адапален может нормализовать дифференцировку фолликулярных эпителиальных клеток, приводя к уменьшению образования микрокомедонов.

В ходе длительного лечения различные бактерии, участвующие в образовании угрей, склонны развивать резистентность к монотерапии, включающей либо антибиотик, либо ретиноидоподобное соединение, так что они могут оказаться неэффективными, когда угревая патология является тяжелой. Смотри, например, Weiss et al., Topical Retinoid and Antibiotic Combination Therapy for Acne Management, J. Drugs Dermatology. Apr.-May 2004: vol. 3, pp. 145-154. Weiss с соавт. далее раскрывают терапию, где комбинация геля, содержащего 0,1% адапалена, и геля, содержащего 0,1% клиндамицина, была оценена в 12-недельном рандомизированном исследовании. Испытуемые получали либо лосьон клиндамицина плюс адапален, либо лосьон клиндамицина плюс гелевый наполнитель, где клиндамицин наносили дважды в день, а адапален или гелевый наполнитель - один раз в день.

Соответственно продолжает существовать необходимость в улучшенной фармацевтической композиции, которая способна эффективно лечить все типы угрей, включая тяжелые угревые патологии.

Сущность изобретения

Один аспект настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить лекарственную форму местного применения, образованную противоугревой и содержащей антибиотик фармацевтической композицией, которая обеспечивает высвобождение активных фармацевтических ингредиентов на участке всасывания или воздействия, для лечения кожного заболевания, такого как угри.

Другой аспект настоящего изобретения предоставляет способ получения систем доставки лекарственного средства местного применения, которые высвобождают терапевтически эффективное количество одного или более активных фармацевтических ингредиентов на участке всасывания или воздействия.

Соответственно в одном осуществлении настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция местного применения, включающая (a) терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противоугревого средства и, по меньшей мере, одного антибиотического средства в качестве фармацевтических ингредиентов, и (b) гидрофильную матрицу, способную обеспечивать постоянное и равномерное высвобождение активных фармацевтических ингредиентов.

В соответствии с другим осуществлением предоставлен способ лечения кожного заболевания, например дерматологического заболевания, млекопитающего, включающий местное применение к млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции местного применения, включающей (a) терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противоугревого средства и, по меньшей мере, одного антибиотического средства в качестве фармацевтических ингредиентов, и (b) гидрофильную матрицу, способную обеспечивать постоянное и равномерное высвобождение активных фармацевтических ингредиентов.

Настоящее изобретение обеспечивает несколько преимуществ, включающих, по меньшей мере:

1. Улучшенную схему применения лекарственного средства

2. Синергизм

3. Повышенную эффективность

4. Уменьшение побочных эффектов

5. Экономичность

Определения

Использованный термин “лечение” или “терапия” патологического состояния, заболевания или нарушения означает: (1) предотвращение или отсрочку появления клинических симптомов патологического состояния, заболевания или нарушения, развивающегося у млекопитающего, которое может страдать от патологического состояния, заболевания или нарушения или иметь предрасположенность к патологическому состоянию, заболеванию или нарушению, но еще не испытывает или не обнаруживает клинических или субклинических симптомов патологического состояния, заболевания или нарушения, (2) подавление патологического состояния, заболевания или нарушения, то есть прекращение или ослабление развития заболевания или, по меньшей мере, одного его клинического или субклинического симптома или (3) облегчение заболевания, то есть вызов регрессии патологического состояния, заболевания или нарушения или, по меньшей мере, одного его клинического или субклинического симптома. Польза для субъекта, подлежащего лечению, является либо статистически значимой, либо, по меньшей мере, ощутимой для пациента или для врача.

Использованный термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, которое при введении субъекту с целью лечения патологического состояния, заболевания, нарушения или для того, чтобы вызвать воздействие, является достаточным для того, чтобы произвести такое лечение или воздействие. “Терапевтически эффективное количество” будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, подлежащего лечению.

Использованный термин “доставка” означает доставку терапевтически эффективного количества активного ингредиента к конкретному участку путями, доступными организму хозяина, приводящую к терапевтически эффективной концентрации в крови активного ингредиента в конкретном участке. Этого можно достичь, например, местным, локальным или систематическим применением активного ингредиента к хозяину.

Под “фармацевтически приемлемыми” подразумеваются такие соли и сложные эфиры, которые в пределах правильного суждения медицинского работника подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с разумным соотношением польза/риск и эффективных для предполагаемого их использования. Репрезентативные кислые аддитивные соли включают названые, но не ограничены ими: гидрохлоридные, гидробромидные, сульфатные, бисульфатные, ацетатные, оксалатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, боратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, мезилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, аскорбатные, глюкогептонатные, лактобионатные, лаурилсульфатные соли и тому подобное. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натриевые, кальциевые, калиевые и магниевые соли и тому подобное.

Термин “субъект” или “пациент”, или “хозяин” относится к животным-млекопитающим, предпочтительно человеку.

Термин “угри” следует понимать как означающий обычное воспалительное заболевание сальных желез и волосяных фолликулов, характеризующееся, например, комедонами, папулами, пустулами, воспаленными узелками, поверхностными наполненными гноем кистами и (в крайних случаях) образующими каналы и глубокими, воспаленными, иногда гнойными мешками. Типы угрей в рамках предмета настоящего изобретения включают обыкновенные угри или локальные угри. “Угри” возникают вследствие взаимодействия гормонов, кератина, секрета сальных желез и бактерий. Одним распространенным бактериальным этиологическим фактором является Propionibacterium acnes.

Предполагается, что термин “сообщающий вязкость агент” означает агент, который способствует увеличению вязкости окончательного препарата и помогает придать окончательную консистенцию окончательному препарату. При контакте с водой он претерпевает полимеризацию, набухает и образует полутвердую массу. Полученная вязкость зависит от степени полимеризации и способности полимера к набуханию.

Предполагается, что термин “подщелачивающий агент” означает соединение, применяемое для модифицирования pH. В настоящем изобретении можно использовать гидроксид натрия в качестве подщелачивающего агента, который сообщает щелочность, например, карбомерной дисперсии для формирования, например, гелевой структуры.

Термин “хелатирующий агент” означает используемое соединение, которое образует комплекс с ионами металлов и, таким образом, предотвращает нежелательные химические реакции, катализируемые данными ионами. Такие соединения включают в виде примера и без ограничения динатрий-эдетат и тому подобное.

В составе препаратов местного применения настоящего изобретения в качестве растворителя использован пропиленгликоль для того, чтобы, по меньшей мере, диспергировать активное лекарственное средство, адапален. Пропиленгликоль химически стабилен и не поддерживает микробиологический рост. Препараты местного применения, полученные с использованием пропиленгликоля, не высыхают на коже вскоре после нанесения.

Большинство данных эксципиентов подробно описано, например, в Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (7th Ed. 1990); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th Ed. 2000); и в A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3rd Ed. 2000), которые включены здесь посредством ссылки.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции местного применения, содержащие, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противоугревого средства и, по меньшей мере, одного антибиотического средства в качестве фармацевтических ингредиентов и гидрофильную матрицу, обладающую когезионными или гелеобразующими свойствами и способную обеспечить постоянное и равномерное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Фармацевтические композиции местного применения настоящего изобретения пригодны для доставки смеси активных фармацевтических ингредиентов с целью лечения кожного заболевания или нарушения, такого как угри.

Подходящие противоугревые и антибиотические средства для применения в качестве активных фармацевтических ингредиентов в фармацевтических композициях включают здесь, например, такие, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., 1980; Mack Publishing Co., Easton, Pa. и в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics by Hardman and Limbird, 9th Ed., 1996, McGraw-Hill, N.Y, содержание которых включено здесь посредством ссылки. Примеры противоугревых средств для использования здесь включают названые, но не ограничены ими: ретиноиды, такие как адапален, изотретиноин, третиноин, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры и тому подобное и их смеси. Примеры антибиотических средств для использования здесь включают названые, но не ограничены ими: макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, линкомицин, клиндамицин, эритромицин, клиндамицин, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры и тому подобное и их смеси. Например, антибиотическое средство клиндамицин, также известное как метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-(1-метил-транс-4-пропил-L-2-пирролидинкарбоксамид)-1-тио-L-трео-α-D-галакто-окто-пиранозид или метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-α-D-галакто-окто-пиранозид, может включать клиндамицин в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира. Примеры фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров клиндамицина включают гидрохлорид клиндамицина, фосфат клиндамицина, пальмитат клиндамицина, пальмитат гидрохлорида клиндамицина и тому подобное. Обычно противоугревое средство будет присутствовать в фармацевтических композициях настоящего изобретения в количестве в диапазоне от примерно 0,01 мас.% до примерно 0,2 мас.% и предпочтительно от примерно 0,015 мас.% до примерно 0,1 мас.%, а антибиотическое средство будет присутствовать в фармацевтических композициях в количестве в диапазоне от 0,5 мас.% до примерно 5 мас.% и предпочтительно от примерно 0,8 мас.% до примерно 1,5 мас.% в расчете на суммарную массу композиции.

В общем, гидрофильная матрица для использования в фармацевтических композициях настоящего изобретения с преимуществом обеспечивает полутвердую консистенцию активным фармацевтическим ингредиентам вместе с улучшенными когезионными или гелеобразующими свойствами, которые зависят от pH. Гидрофильная матрица обычно включает один или несколько водорастворимых, гидрофильных, имеющих высокую молекулярную массу полимеров, обладающих функциональностью образовывать водородные связи и хорошей биосовместимостью. Когезионные или гелеобразующие свойства данных полимеров обусловлены полимерными цепями. Химическая природа данных полимеров, включая цепь, боковые группы и сшивающие агенты, порождает взаимодействия между компонентами слизистой и полимером или полимерами, такие как физическое сцепление, ван-дер-ваальсовы взаимодействия и образование водородных связей. Таким образом, длинноцепная линейная структура позволяет им образовывать прочную взаимопроникающую сетку совместно со слизью и способствует эффективному равномерному распределению по поверхность слизистой оболочки.

В одном осуществлении гидрофильная матрица настоящего изобретения включает, по меньшей мере, полиалкиленоксид, имеющий среднемассовую молекулярную массу, равную, по меньшей мере, примерно 100000, предпочтительно имеющий среднемассовую молекулярную массу, равную, по меньшей мере, примерно 500000, более предпочтительно имеющий среднемассовую молекулярную массу в диапазоне от примерно 1000000 до примерно 10000000 и наиболее предпочтительно имеющий среднемассовую молекулярную массу в диапазоне от примерно 2000000 до примерно 6000000. Репрезентативные примеры таких полиалкиленоксидов включают полиэтиленоксид, полипропиленоксид и тому подобное и их смеси.

В другом осуществлении гидрофильная матрица может включать карбомеры. В общем, карбомеры представляют собой имеющие высокую молекулярную массу водорастворимые полимеры акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми простыми эфирами сахарозы и/или пентаэритрита. Карбомеры имеют различные вязкости в зависимости от их полимерной композиции. Примеры карбомеров для использования здесь включают разные сорта Carbopol, такие как, например, Carbopol 910, 934, 940, 941, 974, 980, 981, 1342, 5984, ETD2020, ETD 2050 и Ultrez 10 (доступны от Noveon, Кливлэнд, Огайо). Обычно гидрофильная матрица будет присутствовать в композициях местного применения настоящего изобретения в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мас.% до примерно 5 мас.% и предпочтительно от примерно 0,2 мас.% до примерно 1 мас.% в расчете на суммарную массу композиции.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, содержащая активные фармацевтические ингредиенты и гидрофильную матрицу, может дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для использования здесь включают названые, но не ограничены ими: наполнители, усилители вязкости, хелатирующие агенты, растворители (например, для диспергирования лекарственного средства), гелеобразующие агенты, поверхностно-активные вещества, агенты буферного действия и тому подобное и их смеси, которые типично используют в данной области для получения полутвердых лекарственных форм местного применения. Количество дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов обычно варьируется, например, от примерно 10% до примерно 90% по массе в расчете на суммарную массу композиции. Количество дополнительного одного или более фармацевтически приемлемого эксципиента обычно варьируется, например, от примерно 10% до примерно 90% по массе в расчете на суммарную массу композиции.

Наполнители для использования здесь могут представлять собой инертные наполнители, либо водорастворимые, либо нерастворимые в воде, типично используемые в фармацевтике для получения лекарственных форм местного применения. Количество наполнителей широко варьируется, например, от примерно 1% до 90% по массе в расчете на суммарную массу композиции.

Усилители вязкости для использования здесь могут представлять собой любой сообщающий вязкость агент, типично используемый в фармацевтике для получения лекарственных форм местного применения. Количество сообщающего вязкость агента широко варьируется и обычно будет находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 5,0% по массе в расчете на суммарную массу композиции.

Хелатирующие агенты для использования здесь могут представлять собой любой хелатирующий агент, типично используемый в фармацевтике для получения лекарственных форм местного применения. Примеры для использования здесь включают динатриевую соль ЭДТА и тому подобное и их смеси. Количество хелатирующего агента может широко варьироваться. Например, количество хелатирующего агента может находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 5,0% по массе в расчете на суммарную массу композиции.

Подходящие растворители включают названный, но не ограничены им: пропиленгликоль, который химически стабилен и не поддерживает рост микроорганизмов. Препарат местного применения, полученный с использованием данного растворителя, не высыхает на коже.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать другие ингредиенты, которые также типично используют в фармацевтических композициях местного применения, такие как, например, консерванты. В одном осуществлении в качестве консерванта используют Poloxamer 407. Количество других ингредиентов широко варьируется и может находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 5,0% по массе в расчете на суммарную массу композиции.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать один или несколько нейтрализаторов для регулирования pH композиции. Пригодные нейтрализаторы включают названные, но не ограничены ими: гидроксид щелочного металла, такой как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония и тому подобное и их смеси. В одном осуществлении нейтрализатор представляет собой гидроксид натрия.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения являются особенно подходящими для лечения дерматологических заболеваний, нарушений и поражений, имеющих воспалительный или пролиферативный компонент, таких как, например, обыкновенные угри, комедоны, полиморфные угри, узелково-кистозные угри, шаровидные угри, вторичные угри, такие как угри, вызванные воздействием солнца, лекарственных средств или профессиональной деятельностью; распространенные и/или тяжелые формы псориаза, ихтиоза и ихтиозообразных состояний; болезнь Дарье; старческий кератоз; ладонно-подошвенная кератодермия и волосистый кератоз; лейкоплакия и лейкоплакияобразные состояния, красный плоский лишай; для любых легких или злокачественных, тяжелых и обширных дерматологических процессов.

Препараты местного применения фармацевтических композиций настоящего изобретения могут быть предоставлены в виде композиции местного применения, где фармакологически активные ингредиенты смешаны с гидрофильной матрицей для формирования полутвердой консистенции. Примеры таких фармацевтических композиций местного применения включают названные, но не ограничены ими: гель, крем, лосьон, суспензию, эмульсию, мазь, пену, пасту и тому подобное. Альтернативно, фармацевтические композиции местного применения настоящего изобретения могут быть получены в виде полутвердого препарата. Примеры таких фармацевтических композиций местного применения включают названные, но не ограничены ими: раствор, спрей, аэрозоль, капли местного применения и тому подобное. Фармацевтические композиции также можно вводить инъекцией или используя трансдермальный пластырь.

Мази, как хорошо известно в области создания фармацевтических препаратов, представляют собой полутвердые препараты, основой которых типично является вазелин или другие нефтепродукты. Конкретная мазевая основа, которую можно использовать, как будет понятно специалистам в данной области, представляет собой основу, которая будет обеспечивать оптимальную доставку лекарственного средства и предпочтительно также будет обеспечивать другие желаемые характеристики, например умягчение или тому подобное. Как и в случае других носителей или наполнителей мазевая основа должна быть инертной, стабильной, нераздражающей и несенсибилизирующей. Как указано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995) на страницах 1399-1404 мазевые основы могут быть сгруппированы в четыре класса: маслянистые основы; эмульгируемые основы; эмульсионные основы и водорастворимые основы. Маслянистые мазевые основы включают, например, растительные масла, жиры, полученные из животных, и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгируемые мазевые основы, также известные как впитывающие мазевые основы, содержат небольшое количество воды, либо не содержат воду и включают, например, гидроксистеаринсульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы представляют собой либо эмульсии воды в масле (W/O), либо эмульсии масла в воде (O/W) и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы получают из полиэтиленгликолей разной молекулярной массы; вновь, для дополнительной информации смотри Remington: The Science and Practice of Pharmacy.

Кремы, как хорошо известно в данной области, представляют собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии либо масла в воде, либо воды в масле. Кремовые основы смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также называемая “внутренней” фазой, обычно состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя и необязательно, превышает по объему масляную фазу и обычно содержит увлажнитель. Эмульгатор в кремовом препарате представляет собой обычно неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.

Как будет очевидно специалистам в области создания фармацевтических препаратов, гели представляют собой полутвердые системы суспензионного типа. Гелеобразующий агент для использования здесь может представлять собой любой гелеобразующий агент, типично используемый в фармацевтике для получения полутвердых лекарственных форм местного применения. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу равномерно в объеме жидкости-носителя, которая типично имеет водную основу, однако также может содержать спирт и необязательно масло. Для того чтобы получить однородный гель, можно добавить диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или же гелеобразующий агент можно диспергировать титрованием, механическим смешением или перемешиванием, или их комбинацией. Количество гелеобразующего агента может широко варьироваться и будет обычно находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 2,0% по массе в расчете на суммарную массу композиции. Гелеобразующий агент также работает по принципу сополимеризации. При щелочном pH карбомер в присутствии воды претерпевает сшивание и образует гелеподобную структуру. Степень полимеризации зависит от pH. При пороговом pH уровень вязкостей, достигаемых полимерной фракцией, является максимальным.

Лосьоны представляют собой препараты, которые можно наносить на поверхность кожи без растирания, и типично являются полужидкими препаратами, в которых твердые частицы, включая активное средство, присутствуют в водной или спиртовой основе. Лосьоны обычно представляют собой суспензии твердых веществ и предпочтительно в целях настоящего изобретения включают жидкую масляную эмульсию типа масло в воде. Лосьоны являются здесь предпочтительными препаратами для обработки больших участков тела вследствие легкости нанесения более жидкой композиции. Обычно необходимо, чтобы нерастворимый материал лосьона был тонкодисперсным. Лосьоны будут типично содержать суспендирующие средства для получения лучших дисперсий, а также соединения, подходящие для локализации и удержания активного средства в контакте с кожей, например метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и тому подобное.

Пасты представляют собой полутвердые лекарственные формы, в которых активное средство суспендировано в подходящей основе. В зависимости от природы основы пасты подразделяются на жировые пасты или на пасты, изготовленные из однофазных водных гелей. Основа жировой пасты обычно представляет собой вазелин или гидрофильный вазелин, или тому подобное. Пасты, изготовленные из однофазных водных гелей, в качестве основы обычно содержат карбоксиметилцеллюлозу или тому подобное.

В другом осуществлении настоящего изобретения лекарственные формы местного применения, образованные из фармацевтических композиций, здесь могут быть получены путем, по меньшей мере, (a) получения гидрофильной матричной фазы, например карбомерной фазы; (b) получения фазы диспергированного лекарственного средства, содержащей, по меньшей мере, одно или несколько противоугревых(ое) средств(о); (c) получения раствора, содержащего одно или несколько антибиотических средств; и (d) смешения компонентов (a)-(c) для формирования фармацевтической композиции местного применения. Если необходимо, фаза раствора нейтрализатора также может быть включена в формирование композиций местного применения настоящего изобретения.

Нижеследующий пример приведен для того, чтобы облегчить специалисту в данной области реализовать на практике изобретение и является только иллюстрацией изобретения. Пример не должен быть истолкован как ограничивающий объем формулы изобретения.

Пример 1

Ингредиенты, используемые для получения противоугревого и содержащего антибиотик фармацевтического препарата местного применения в форме геля данного примера, приведены ниже в Таблице. Окончательный продукт был получен с использованием низкотемпературного способа и включал активные ингредиенты.

Таблица Стадия № Ингредиенты Количество (% мас./мас.) Количество на одну загрузку (кг) (Масса загрузки: 600 кг) I Очищенная вода 66,67 400,00   Динатрий-эдетат 0,05 0,300   Carbomer 940 (Carbopol 940) 0,55 3,300 II Очищенная вода 0,333 2,00   Гидроксид натрия 0,078 0,468 III Пропиленгликоль 6,667 40,00   Метилгидроксибензоат (Метилпарабен) 0,100 0,600   Poloxamer 407 (Lutrol F 127/Cresmer PEF 127) 0,100 0,600   Феноксиэтанол 0,250 1,500 IV Пропиленгликоль 1,333 8,000   Адапален (размер частиц D₉₀: 1-10 микрон) 0,105* 0,630   Очищенная вода (промывка) 4,167 25,00 V Очищенная вода 18,00 108,00   Фосфат клиндамицина, эквивалент клиндамицину 1,26*
1,0 7,56
-   Очищенная вода (промывка) 0,833 5,000 *включает допустимый 5%-ный избыток

Способ получения

I. Получение карбомерной фазы

В производственный сосуд на 750 литров, оборудованный мешалкой и фильтром (сетчатый фильтр 200# (из нержавеющей стали)), добавляли очищенную воду и динатрий-эдетат. Затем медленно при перемешивании добавляли Carbomer 940 (Carbopol 940) и оставляли его на 1 час для вымачивания.

II. Получение фазы консервантов и дисперсии лекарственного средства

В сосуд на 50 литров добавляли 40 кг пропиленгликоля. Сосуд нагревали с помощью пара до 60-62°C. При перемешивании добавляли метилгидроксибензоат (метилпарабен) и Poloxamer 407 (Lutrol F 127/Cresmer PEF 127) до растворения. Смесь охлаждали до 45°C и добавляли 1,5 кг феноксиэтанола.

В сосуд на 25 литров добавляли 8,0 кг пропиленгликоля и при перемешивании диспергировали адапален (тонкодисперсный). Дисперсию адапалена пропускали через сетчатый фильтр 100# (из нержавеющей стали) в сосуд на 50 литров при постоянном перемешивании в течение 10 минут для формирования однородной дисперсии.

III. Получение фазы раствора гидроксида натрия

В сосуд (из нержавеющей стали) на 5 литров добавляли 2,0 кг очищенной воды. Затем при перемешивании гидроксид натрия растворяли в воде.

IV. Получение геля

Раствор гидроксида натрия стадии III переносили при постоянном перемешивании в течение времени от 10 минут до 12 минут в сосуд стадии I для формирования непрозрачного полутвердого геля.

V. Получение и добавление раствора фосфата клиндамицина

В чашу (из нержавеющей стали) на 400 литров добавляли 108,0 кг очищенной воды. При перемешивании в течение 10 минут добавляли фосфат клиндамицина до его полного растворения. Смесь медленно переносили при перемешивании к компонентам стадий II и IV (основная масса) и промывали очищенной водой.

VI. Смешение

Основную массу перемешивали в течение 30 минут с небольшой скоростью. pH контролировали при 25°C.

Будет понятно, что различные модификации могут быть внесены в раскрытые здесь осуществления. Следовательно, вышеприведенное описание не должно быть истолковано как ограничивающее, но только как пояснение предпочтительных осуществлений. Например, функции, описанные выше и реализованные как лучший вариант осуществления настоящего изобретения, приведены только в иллюстративных целях. Другие схемы и способы могут быть реализованы специалистами в данной области в пределах объема и сущности данного изобретения. Более того, специалисты в данной области представят себе другие варианты в пределах объема и сущности прилагаемой здесь формулы изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, включающей терапевтически эффективное количество адапалена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир и гидрофильную матрицу в количестве от 0,1 мас.% до 5 мас.%, содержащую карбомер. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции, который включает получение диспергированной фазы адапалена, получение раствора, содержащего клиндамицин, получение гидрофильной матричной фазы и смешение указанных растворов. Изобретение обеспечивает постоянное и равномерное высвобождение активных фармацевтических ингредиентов, повышенную эффективность и меньшие побочные эффекты. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция для местного применения, включающая (а) терапевтически эффективное количество адапалена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира; (b) клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир и (с) гидрофильную матрицу, содержащую карбомер, причем гидрофильная матрица присутствует в количестве от примерно 0,1 мас.% до примерно 5 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, где адапален, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир присутствует в количестве от примерно 0,01 мас.% до примерно 0,2 мас.% и клиндамицин, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир присутствует в количестве от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас.%.

3. Фармацевтическая композиция для местного применения по пп.1 или 2, где гидрофильная матрица включает карбопол.

4. Фармацевтическая композиция для местного применения по любому из пп.1, 2 или 3, дополнительно включающая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из наполнителя, усилителя вязкости, хелатирующего агента, растворителя, гелеобразующего агента, поверхностно-активного вещества, буферного агента или их смесей.

5. Фармацевтическая композиция для местного применения по любому из пп.1, 2, 3 или 4 в форме геля.

6. Способ получения фармацевтической композиции для местного применения по любому из пп.1-5, включающий (а) получение диспергированной фазы лекарственного средства, содержащей адапален, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир; (b) получение раствора, содержащего клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир; (с) получение гидрофильной матричной фазы, включающей карбомер; и (d) смешение компонентов (а)-(с) для формирования фармацевтической композиции для местного применения, где гидрофильная матрица присутствует в количестве от примерно 0,1 мас.% до примерно 5 мас.%.

7. Способ по п.6, где адапален, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир присутствует в количестве от примерно 0,01 мас.% до примерно 0,2 мас.%, и клиндамицин, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир присутствует в количестве от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас.%.

8. Способ по п.6 или 7, где карбомером является карбопол.

9. Способ по п.6, 7 или 8, дополнительно включающий добавление к фармацевтической композиции, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента, выбранного из группы, состоящей из наполнителя, усилителя вязкости, хелатирующего агента, растворителя, гелеобразующего агента, поверхностно-активного вещества, буферного агента и их смесей.