БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (GABA) Российский патент 2010 года по МПК C07D401/10 C07D403/10 C07D417/10 C07D417/14 A61K31/4184 A61P25/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к новым бензимидазольным производным, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения с их применением.

Соединения по изобретению полезны в лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы, которые чувствительны к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса, и в частности для борьбы с тревогой и родственными заболеваниями.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Модуляторные сайты на GABA_A-рецепторном комплексе, такие как, например, сайт связывания бензодиазепина, являются мишенью для анксиолитических средств, таких как классические анксиолитические бензодиазепины. Однако они ассоциированы с рядом нежелательных свойств.

Существует множество изоформ рецептора GABA_A; каждый рецептор представляет собой пентамерный комплекс, включающий субъединицы, получаемые из субъединичных изоформ α_1-6, β_1-3, γ_1-3, δ, ε и θ. Классические анксиолитические бензодиазепины не проявляют селективности по подтипам. Предполагалось, что один из основных элементов в недостатках классических бензодиазепанов (таких как седативное действие, зависимость и когнитивные нарушения) связан с α1-субъединицей рецепторов GABA_A. Соответственно ожидается, что соединения, обладающие селективностью в отношении субъединиц α2 и/или α3 по сравнению с субъединицей α1, обладают улучшенным профилем побочных эффектов.

Таким образом, сохраняется значительная потребность в соединениях с оптимизированным фармакологическим профилем. Кроме того, существует значительная потребность в обнаружении эффективных соединений, не обладающих нежелательными побочными эффектами, ассоциированными с прежними соединениями.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте изобретения предложено соединение Формулы I

или его N-оксид, любой из его изомеров или любая смесь его изомеров, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R^a, R^b, R^c и R^d являются такими, как определено ниже.

Во втором аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его N-оксида, любого из его изомеров или любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по изобретению или его N-оксида, любого из его изомеров или любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения симптомов заболевания, или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, где заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции рецепторного комплекса GABA_A в центральной нервной системе.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления симптомов заболевания, или расстройства, или состояния организма животного, включая человека, где расстройство, заболевание или состояние чувствительно к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе, включающему стадию введения в такой организм животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его N-оксида, любого из его изомеров, или любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другие объекты изобретения понятны специалисту в данной области техники из следующего ниже подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Замещенные бензимидазольные производные

В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (I)

или его N-оксид, любой из его изомеров или любая смесь его изомеров,

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R^a, R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, гидрокси, алкокси, алкоксиалкил, арилалкил, формил, алкилкарбонил или алкоксиалкилкарбонил;

R^d представляет собой гетероарильную группу;

где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

галогено, гидрокси, R'R"N-, группы R'R"N-алкил, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, гидразино, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила,алкенила и алкинила;

где R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

В одном воплощении R^a представляет собой водород, алкил или арилалкил. В еще одном воплощении R^a представляет собой водород или алкил. В конкретном воплощении R^a представляет собой водород. В еще одном воплощении R^a представляет собой алкил, такой как метил или этил. В еще одном воплощении R^a означает арилалкил, такой как фенилалкил, такой как бензил.

В еще одном воплощении R^b представляет собой водород, алкил, алкокси, арилалкил, формил или алкилкарбонил. В еще одном воплощении R^b представляет собой водород, алкил, формил или алкилкарбонил. В конкретном воплощении R^b представляет собой водород. В еще одном воплощении R^b представляет собой алкил, такой как метил или этил. В еще одном воплощении R^b представляет собой арилалкил, такой как фенилалкил, такой как бензил. В еще одном воплощении R^b представляет собой формил или алкилкарбонил, такой как ацетил. В еще одном воплощении R^b представляет собой алкокси, такой как метокси.

В еще одном воплощении R^c представляет собой водород или алкил. В конкретном воплощении R^c представляет собой водород. В еще одном воплощении R^c представляет собой алкил, такой как метил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой гетероарильную группу, выбранную из тиазолила, пиридила, пиримидила и пиразинила; где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидразино и алкокси.

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный тиазолил. В еще одном воплощении R^d представляет собой тиазолил, такой как тиазол-2-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой галогенотиазолил, такой как хлортиазолил, такой как 5-хлортиазол-2-ил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный пиридил. В еще одном воплощении R^d представляет собой пиридил, такой как пиридин-2-ил или пиридин-3-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой галогенопиридил, такой как фторпиридил, такой как 6-фторпиридин-3-ил или 2-фторпиридин-3-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой гидразинопиридил, такой как 6-гидразинопиридин-3-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой алкоксипиридил, такой как метоксипиридил, такой как 2-метоксипиридин-3-ил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный пиримидил. В еще одном воплощении R^d представляет собой пиримидил, такой как пиримидин-5-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой диалкоксипиримидил, такой как диметоксипиримидил, такой как 2,4-диметоксипиримидин-5-ил

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный пиразинил. В еще одном воплощении R^d представляет собой пиразинил, такой как пиразин-2-ил.

В еще одном воплощении R^a, R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, гидрокси, алкокси, алкоксиалкил, формил, алкилкарбонил или алкоксиалкилкарбонил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой гетероарильную группу;

где эта гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогено, гидрокси, R'R"N-, группы R'R"N-алкил, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила; где R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

В конкретном воплощении химическое соединение по изобретению представляет собой

С-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-[6-Фторпиридин-3-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-[Пиридин-2-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

1-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;

1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;

1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-{1-[3-(6-Гидразинопиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;

N-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид;

N-[1-(3-Пиридин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид;

N-(1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;

N-(1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;

N-(1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;

1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

Метил-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Диметил-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Бензил-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1H-бензимидазол-5-ил]этил}амин;

Дибензил-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин;

Метил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Диметил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Этил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Диэтил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Бензил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Дибензил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

O-Метил-N-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}гидроксиламин;

N-{1-[3-Тиазол-2-илфенил]-1Н-бензимидазол-5-илметил}формамид;

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

или его N-оксид, любой из его изомеров или любую смесь его изомеров,

или их фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном конкретном воплощении химическое соединение по

изобретению представляет собой

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанол;

или его N-оксид, любой из его изомеров или любую смесь его изомеров,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Предполагается, что любая комбинация двух или более описанных выше воплощений входит в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте изобретения галогено представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В контексте изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до шести атомов углерода (С_1-6-алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой C_1-4-алкильную группу, включающую бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой C_1-3-алкильную группу, которая, в частности, может представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте данного изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну двойную связь, включая диены, триены и полиены. В предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С_2-6-алкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил или 1,3-бутадиенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексадиенил, или 1,3,5-гексатриенил.

В контексте изобретения алкинильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну тройную связь, включая диины, триины и полиины. В предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С_2-6-алкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил или 1,3-бутадиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил или 1,3-пентадиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексадиинил, или 1,3,5-гексатриинил.

В контексте изобретения циклоалкильная группа представляет собой циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С_3-7-циклоалкил), включающую циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Алкокси означает O-алкил, где алкил является таким, как определено выше.

Алкоксиалкил означает алкокси, как он определен выше, и алкил, как он определен выше, означая, например, метоксиметил.

Циклоалкокси означает O-циклоалкил, где циклоалкил является таким, как определено выше.

Циклоалкилалкил означает циклоалкил, как он определен выше, и алкил, как он определен выше, означая, например, циклопропилметил.

В контексте данного изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатом в кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные моноциклические гетероарильные группы по изобретению включают ароматические 5- и 6-членные гетероциклические моноциклические группы, включая, например, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил, но не ограничиваясь ими.

Предпочтительные бициклические гетероарильные группы по изобретению включают, например, индолизинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензо[b]тиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензо[d]изотиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил и инденил, но не ограничиваются ими.

Фармацевтически приемлемые соли

Химическое соединение по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные неорганические и органические соли присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконитат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, производное нафталин-2-сульфоната, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-пара-сульфонат и подобные. Такие соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые можно расценивать как фармацевтически неприемлемые, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений в получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают, без ограничения, соли натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холина, лизина и аммония и подобные для химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащего соединения также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные "ониевые соли" включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.

Примеры пре- или пролекарственных форм химического соединения по изобретению включают примеры подходящих пролекарств веществ по изобретению, включая соединения, модифицированные по одной или более реакционно-способным или дериватизируемым группам родительского соединения. Особенный интерес представляют соединения, модифицированные по карбоксильной группе, гидроксильной группе или аминогруппе. Примерами подходящих производных являются сложные эфиры или амиды.

Химическое соединение по изобретению может быть представлено в растворимой или нерастворимой формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и подобное. Растворимые формы также могут включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п. В общем случае растворимые формы расцениваются как эквивалентные нерастворимым формам для целей данного изобретения.

Стерические изомеры

Специалисту в данной области техники понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более чем один хиральный центр и что такие соединения могут существовать в разных стереоизомерных формах - включающих энантиомеры, диастереоизомеры и цис-транс-изомеры.

Изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.

Могут быть использованы способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области техники и понятные среднему специалисту в данной области техники. Такие способы включают способы, обсуждаемые в J.Jaques, A.Collet, and S.Wilen "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.

N-оксиды

В контексте данного изобретения N-оксид означает оксидное производное азотсодержащего соединения, например N-содержащие гетероциклические соединения, способные образовывать такие N-оксиды, и соединения, содержащие одну или более чем одну аминогруппу. Например, N-оксид соединения, содержащего пиридил, может представлять собой 1-оксипиридин-2, -3 или -4-ильное производное.

N-Оксиды соединений по изобретению могут быть получены путем окисления соответствующего азотного основания с использованием обычного окислителя, такого как перекись водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре, или путем взаимодействия с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в подходящем растворителе, например дихлорметане, этилацетате или метилацетате, или в хлорформе или дихлорметане с 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Меченые соединения

Соединения по изобретению могут быть использованы в меченой или немеченой форме. В контексте изобретения в меченом соединении один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Введение метки обеспечивает возможность легкого количественного обнаружения указанного соединения.

Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических инструментов, радиоактивных индикаторов или агентов, используемых для мониторинга в различных диагностических способах, а также для визуализации рецептора in vivo.

Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Все позитрон-излучающие радионуклиды являются кандидатами для применения. В контексте данного изобретения радионуклид предпочтительно выбран из ²H (дейтерия), ³H (трития), ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, и ¹⁸F.

Физический способ обнаружения меченого изомера по настоящему изобретению может быть выбран из позитрон-эмиссионной томографии (PET), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), магнитно-резонансной спектроскопии (MRS), магниторезонансной визуализации (MRI) и компьютерной аксиальной рентгеновской томографии (CAT) или их комбинаций.

Способы получения

Химические соединения по изобретению могут быть получены обычными способами химического синтеза, например, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, хорошо известны или могут быть легко получены обычными способами из имеющихся в продаже химических реагентов.

Кроме того, одно из соединений по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению, используя обычные способы.

Конечные продукты описанных здесь реакций могут быть выделены обычными способами, например посредством экстракции, кристаллизации, перегонки, хроматографии и т.д.

Соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем случае для задач изобретения сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.

Биологическая активность

Соединения по изобретению способны модулировать GABA_A-рецепторный комплекс. Их можно тестировать в отношении их способности связываться с GABA_A-рецепторным комплексом, включая его конкретные субъединицы.

Соединения по настоящему изобретению, представляющие собой лиганды бензодиазепинового сайта связывания на рецепторах GABA_A, таким образом полезны в лечении и/или профилактике ряда расстройств центральной нервной системы. Таким образом, в еще одном аспекте соединения по изобретению считают полезными для лечения, предупреждения или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния, чувствительного к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе.

В конкретном воплощении соединения по изобретению считают полезными для лечения, предупреждения или облегчения симптомов

- тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобии без панического расстройства, животных и других фобий, включая социофобии, обсессивно-компульсивного расстройства и генерализованного или вызванного приемом психоактивных веществ тревожного расстройства;

- стрессовых расстройств, включая посттравматическое и острое стрессовое расстройство;

- расстройств сна;

- расстройства памяти;

- неврозов;

- конвульсивных расстройств, например эпилепсии, припадков, судорог или фебрильных судорог у детей;

- мигрени;

- расстройств настроения;

- депрессивных или биполярных расстройств, например депрессии, единственного эпизода или рекуррентного большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, биполярного расстройства, биполярных маниакальных расстройств I и II типа и циклотимического расстройства,

- психотических расстройств, включая шизофрению;

- нейродегенерации, возникающей в результате ишемии головного мозга;

- синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

- боли и ноцицепции, например невропатической боли;

- тошноты, включая острую, отложенную и преждевременную тошноту, в частности тошноту, вызванную химиотерапией или облучением;

- укачивания в транспорте, послеоперационной тошноты и рвоты;

- расстройств пищевого поведения, включая нервную анорексию и нервную булимию;

- предменструального синдрома;

- невралгии, например невралгии тройничного нерва;

- мышечного спазма или спастичности, например у пациентов, страдающих параличом нижних конечностей;

- эффектов злоупотребления психоактивными веществами или зависимости от них, включая абстинентный алкогольный синдром;

- когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера; и

- ишемии головного мозга, инсульта, травмы головного мозга;

- шума в ушах;

- расстройств циркадного ритма, например у субъектов, страдающих от эффектов десинхроноза после трансмеридианного перелета или посменной работы.

Предпочтительно соединения по изобретению считают полезными для лечения, предупреждения или облегчения симптомов тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобии без панического расстройства, животных и других фобий, включая социофобии, обсессивно-компульсивного расстройства и генерализованного или вызванного приемом психоактивных веществ тревожного расстройства.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть полезны в качестве радиолигандов в анализах с целью обнаружения соединений, способных связываться с человеческим рецептором GABA_A.

В настоящее время обнаружено, что подходящая доза активного фармацевтического ингредиента (API) находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг API в сутки, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 500 мг API в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 100 мг API в сутки, однако в зависимости от конкретного способа введения, формы, в которой его вводят, рассматриваемого показания, субъекта и особенно массы тела рассматриваемого субъекта, а также предпочтений и опыта лечащего или ветеринарного врача.

Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют биологическую активность в субмикромолярном и микромолярном диапазоне, т.е. от менее 1 до приблизительно 100 мкМ.

Фармацевтические композиции

В еще одном аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество химического соединения по изобретению.

Хотя химическое соединение по изобретению для применения в терапии может быть введено в форме необработанного химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами.

В предпочтительном воплощении в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или его производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в области техники. Носитель(и) должны быть "приемлемыми" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не вредны для их реципиента.

Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, легочного, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), трансдермального, вагинального или парентерального введения (включая кожное, подкожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное, внутриартериальное, внутримозговое введение, внутриглазную инъекцию или инфузию), или композиции в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции, включающей введение порошка и жидкого аэрозоля, или при помощи систем с длительным высвобождением. Подходящие примеры систем с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, причем матрицы могут находиться в форме формованных изделий, например пленок или микрокапсул.

Таким образом, химическое соединение по изобретению вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем может быть помещено в форме его фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые вещества, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошкообразные и гранулированные формы, и жидкости, в конкретных водных или неводных растворах, суспензиях, эмульсиях, эликсирах и капсулах, заполненных ими, все из которых предназначены для перорального введения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъецируемые растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях вместе с дополнительными активными соединениями или действующими началами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с предполагаемым используемым диапазоном суточной дозы.

Химическое соединение по настоящему изобретению может быть введено в широком диапазоне лекарственных форм для перорального и парентерального введения. Специалисту в данной области техники очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента химическое соединение по изобретению или фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.

Для изготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое также может действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, таблеточных разрыхлителей или инкапсулирующего вещества.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и прессован до желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семнадцати процентов активного соединения. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, какао-масло и подобное. Предполагается, что термин "изготовление" включает приготовление в виде препарата активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя с получением капсулы, где активный компонент с носителями или без носителей окружен носителем, который, таким образом, объединен с ним. Аналогично, включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки могут быть использованы в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.

Для изготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицерида жирных кислот или какао-масла, и активный компонент гомогенно диспергируют в ней путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобной формы, оставляют охлаждаться и, таким образом, затвердевать.

Композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в области техники как подходящие.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водные-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть изготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции болюса или непрерывной инфузии) и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для инфузии небольшого объема или в мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и могут содержать агенты, используемые для приготовления препарата, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме, приготовленной путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения перед применением подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления, при необходимости, подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также включены твердые формы препаратов, предназначенные для превращения непосредственно перед применением в жидкие формы препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Дополнительно к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и подобное.

Для местного введения в эпидермис химическое соединение по изобретению может быть изготовлено в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть изготовлены, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены с водной или масляной основой и, как правило, также содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель.

Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и зубные эликсиры, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии применяю непосредственно в носовой полости при помощи обычных средств, например капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в виде однодозовой или многодозовой формы.

Введение в респираторный тракт также может быть достигнуто при помощи аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент представлен в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль для удобства может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать при помощи мерного клапана.

Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения в подходящем порошкообразном основании, таком как лактоза, крахмал, производные крахмала, таком как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Для удобства порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен при помощи ингалятора.

В композициях, предназначенных для введения в респираторный тракт, включая композиции для интраназального введения, соединение, как правило, имеет небольшой размер частиц, например порядка 5 мкм или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными в области техники, например путем микронизации.

При желании могут быть использованы композиции, адаптированные для длительного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, такой как упакованные во флаконы или ампулы таблетки, капсулы и порошки. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или саму лепешку или может представлять собой подходящее количество любой из этих упакованных форм.

Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии являются предпочтительными композициями.

Дополнительные подробности методик изготовления и введения можно найти в самом последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Терапевтически эффективная доза относится к количеству активного ингредиента, которое уменьшает интенсивность симптомов или состояния. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED₅₀ (средняя эффективная доза) и LD₅₀ (средняя летальная доза), могут быть определены при помощи стандартных фармакологических процедур в клеточных культурах или у экспериментальных животных. Отношение доз между терапевтическими и токсическими эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено отношением LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, демонстрирующие большие терапевтические индексы.

Вводимая доза, безусловно, должна быть тщательно подобрана в соответствии с возрастом, массой и состоянием индивидуума, которого лечат, а также путем введения, лекарственной формой и схемой введения и желаемым результатом, и точная доза конечно должна быть определена практикующим врачом.

Фактическая доза зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и находится на усмотрении лечащего врача, и может варьироваться в результате титрования дозы в конкретных условиях изобретения с получением желаемого терапевтического эффекта. Однако в настоящее время считается, что для терапевтического лечения подходят фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг.

Активный ингредиент может быть введен в одной или нескольких дозах в сутки. В некоторых случаях удовлетворительный результат может быть получен при таких низких дозах, как 0,1 мкг/кг в.в. (внутривенно) и 1 мкг/кг перорально (п.о.). В настоящее время считается, что верхняя граница диапазона доз составляет приблизительно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительные диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг/сутки в.в. и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг/сутки п.о.

Способы лечения

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности симптомов такого заболевания, или расстройства, или состояния организма животного, включая человека, которое чувствительно к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе, и где способ включает введение в такой организм животного, включающего человека, нуждающегося в этом, эффективного количества химического соединения по изобретению.

В настоящее время считается, что подходящие диапазоны доз составляют от 0,1 до 1000 мг в сутки, 10-500 мг в сутки и особенно 30-100 мг в сутки, обычно в зависимости от конкретного пути введения, формы, в которой осуществляют введение, показания, в отношении которого направлено введение, субъекта и массы тела субъекта, а также предпочтений и опыта лечащего или ветеринарного врача.

ПРИМЕРЫ

Изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры, причем не предполагается, что они каким-либо путем ограничивают заявленный объем изобретения.

Общие положения: Все реакции, вовлекающие чувствительные к воздуху реагенты или промежуточные соединения, осуществляли в атмосфере азота и в безводных растворителях. Сульфат магния или сульфат натрия использовали в качестве осушителей в процедурах обработки и растворители выпаривали при пониженном давлении.

Пример 1

3-Нитро-4-(3-тиазол-2-илфениламино)бензойная кислота

К раствору 3-тиазол-2-илфениламина (14,0 г, 79 ммоль) в безводном NMP (1-метил-2-пирролидоне) (50 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (15,0 г, 127 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Охлажденный реакционный осадок суспендировали в воде и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в воздухе с получением целевого продукта (22,5 г, 83%).

3-Нитро-4-(3-бромфениламино)бензойная кислота

Ее получали аналогично из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты и 3-броманилина.

[3-Нитро-4-(3-тиазол-2-илфениламино)фенил]метанол

Вышеуказанный продукт растворяли в безводном тетрагидрофуране (THF) (150 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°С и по каплям при перемешивании добавляли 1 М раствор комплекса боран-THF в THF (132 мл). После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали досуха с получением целевого продукта (23,3 г, 77%).

[3-Нитро-4-(3-бромфениламино)фенил]метанол

Его получали аналогично из 3-нитро-4-(3-бромфениламино)бензойной кислоты.

[3-Амино-4-(3-тиазол-2-илфениламино)фенил}метанол

К раствору вышеуказанного продукта (17,8 г, 54,0 ммоль) в смеси THF (100 мл) и этанола (50 мл) добавляли гидрат гидразина (11 мл, 217 ммоль) и каталитическое количество никеля Ренея. Смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение ночи и затем фильтровали через целит.Фильтрат упаривали досуха с получением целевого продукта (15,8 г, 86%).

[3-Амино-4-(3-бромфениламино)фенил]метанол

Его получали аналогично из [3-нитро-4-(3-бромфениламино)фенил]метанола.

[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метанол

К раствору вышеуказанного продукта (15,8 г, 53,1 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли триэтилортоформиат (18 мл, 0,11 моль) и каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты. Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение трех часов и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между водным карбонатом натрия и смесью этилацетата и метанола. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате обработки концентрата на силикагеле посредством колоночной хроматографии, элюируя смесью дихлорметана и метанола, получали целевой продукт (6,5 г, 40%).

[1-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метанол

Его получали аналогично из [3-амино-4-(3-бромфениламино)фенил]метанола.

2-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-дион

К охлажденной на льду смеси вышеуказанного продукта (6,5 г, 21,1 ммоль), фталимида (3,7 г, 25,4 ммоль) и трифенилфосфина в безводном THF (150 мл) по каплям при перемешивании в течение 15 мин добавляли диэтилазодикарбоксилат (DEAD) (4,2 г, 25,4 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом и полученный осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили на воздухе с получением целевого продукта (7,5 г, 81%).

2-[1-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из [1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метанола.

2-{1-[1-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этанола.

С-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин

К суспензии вышеуказанного продукта (7,5 г, 17,2 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) добавляли гидрат гидразина (3,5 мл 68,7 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа и затем оставляли в условиях окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растирали с водой с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметана и метанола (9:1 об./об.) в качестве элюента.

Это позволило получить целевой продукт в виде белого кристаллического твердого вещества (3,8 г, 71%). Точка плавления 99,7°С.

С-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин

Его получали аналогично из 2-[1-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона с выходом 26%. Точка плавления 107-110°С.

С-[1-(3-[6-Фторпиридин-3-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин

Его получали аналогично из 2-[1-(3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона с выходом 25%. Точка плавления 141-143°С.

С-[1-(3-Пиридин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин

Его получали аналогично из 2-[1-(3-пиридин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона с выходом 18%. Точка плавления 224-229°С.

С-[1-(3-Пиразин-2-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин

Его получали аналогично из 2-[1-(3-(пиразин-2-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона с выходом 22%. Точка плавления 163-165°С.

1-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин

Его получали аналогично из 2-[1-[1-(3-(пиразин-2-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил]изоиндол-1,3-диона. LC-ESI-HRMS (жидкостная хроматография-ионизация электрораспылением-масс-спектрометрия высокого разрешения) [М+Н]+ показывает 316,155 Да. Рассчитано 316,15622 Да, отклонение - 3,9 млн^-1.

1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин

Его получали аналогично из 2-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-диона с выходом 10%. LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 315,1604 Да. Рассчитано 315,160971 Да, отклонение -1,8 млн^-1.

1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин

Его получали аналогично из 2-(1-{1-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)-изоиндол-1,3-диона с выходом 15%. LC-ESI-HRMS [М+Н]+показывает 333,1501 Да. Рассчитано 333,151549 Да, отклонение -4,3 млн^-1.

Основной продукт (24%) этой реакции представлял собой 1-{1-[3-(6-Гидразинопиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин, получен в виде желтоватого порошка.

1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин

Его получали аналогично из 2-{1-И-(3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-диона, выход составил 61%, в виде белого порошка.

N-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид

К суспензии С-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламина (0,70 г, 2,3 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по каплям при перемешивании добавляли уксусный ангидрид (2,4 мл, 2,5 ммоль). После добавления перемешивание продолжали в течение 30 мин и реакционную смесь дважды промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и один раз водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и аммиака (9:1:0.1 об./об./об.). Это позволило получить целевой продукт (0,52 г, 65%). Точка плавления 156,4°С.

N-[1-(3-Пиридин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид

Его получали аналогично из С-[1-(3-[пиридин-2-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламина (0,06 г, 54%). LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 34,1544 Да. Рассчитано 343,155886 Да, отклонение -4,3 млн^-1.

Пример 2

2-[1-(3-(Пиридин-3-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-дион

Смесь 2-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона (1,10 г, 2,54 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (0,47 г, 3,82 ммоль), карбоната калия (1,06 г, 7,63 ммоль), 1,3-пропандиола (0,92 мл, 12,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 г) в смеси диметоксиэтана (20 мл) и воды (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 мин. Полученную смесь охлаждали и летучее вещество удаляли в вакууме. Продукт осаждали из остаточного растворителя и отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 0,56 г.

2-[1-(3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 2-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона и (6-фтор-3-пиридин)бороновой кислоты.

2-{1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 2-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}-изоиндол-1,3-диона и 3-пиридинбороновой кислоты.

2-(1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 2-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-диона и (6-фтор-3-пиридин)бороновой кислоты.

2-{1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 2-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-диона и 5-пиримидинбороновой кислоты.

2-[1-(3-(Пиридин-2-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-дион

К раствору 2-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона (1,0 г, 2,31 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли 2-трибутилстаннилпиридин (0,82 мл, 2,54 ммоль) и каталитическое количество тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (60 мг) и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 суток. Реакционную смесь гасили водным аммиаком и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Концентрат элюировали через силикагель этилацетатом с получением целевого продукта. 0,24 г (24%).

2-[1-(3-(Пиразин-2-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 2-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]изоиндол-1,3-диона и 2-трибутилстаннилпиразина.

2-[1-[1-(3-(Пиразин-2-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил]изоиндол-1,3-дион

Его получали аналогично из 2-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}изоиндол-1,3-диона и 2-трибутилстаннилпиразина.

Пример 3

1-[4-(3-Бромфениламино)-3-нитрофенил]этанон

К раствору 4-фтор-3-нитроацетофенона (165 г, 0,9 моль) в NMP (350 мл) добавляли 3-броманилин (98 мл, 0,9 моль) и триэтиламин (125,4 мл, 0,9 моль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию выливали в смесь лед-вода, и осадок последовательно отфильтровывали и промывали водой и диэтиловым эфиром. В результате сушке на воздухе получали целевой продукт (262 г, 87%).

1-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фениламино]-3-нитрофенил}этанон

Его получали аналогично из 4-фтор-3-нитроацетофенона и 3-тиазол-2-илфениламина с выходом 76%.

1-[3-Амино-4-(3-Бромфениламино)фенил]этанон

1-[4-(3-Бромфениламино)-3-нитрофенил]этанон (75 г, 0,22 моль) растворяли в THF (350 мл) и гидрировали стандартными способами, используя никель Ренея в качестве катализатора, с получением целевого диамина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1-{3-Амино-4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)фениламино]фенил}этанон

Его получали аналогично из 1-{4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)фениламино]-3-нитрофенил}этанона.

1-[1-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этанон

Его получали из 1-[3-амино-4-(3-бромфениламино)фенил]этанона (86,5 г, 0,28 моль) путем обработки триэтилортоформиатом в THF в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты, как описано в Примере 1.

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанон

Его получали аналогично из 1-{3-амино-4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)фениламино]фенил}этанона.

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанол

К раствору 1-{1-[3-(5-хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанона (6,3 г, 17,8 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляли боргидрид натрия (0,91 г, 23,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 7 суток. Реакционную смесь разбавляли четырьмя объемами воды и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением целевого продукта (4,95 г, 78%). LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 356,0635 Да. Рассчитано 356,062436 Да, отклонение 3 млн^-1.

1-[1-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этанол

Его получали аналогично из 1-[4-(3-бромфениламино)-3-нитрофенил]этанона.

Пример 4

N-{1-[1-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}формамид

Смесь 1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этанона (7,5 г, 23,8 ммоль), формамида (9,5 мл, 23,8 ммоль) и муравьиной кислоты (22,4 мл, 595 ммоль) перемешивали при 190°С в течение 7 часов. Охлажденную смесь декантировали. Остаток подщелачивали путем добавления насыщенного водного карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Концентрат элюировали через силикагель смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (9:1:0.1 об./об./об.) с получением целевого продукта (60%).

N-(1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид

К раствору N-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}формамида (0,2 г, 0,65 ммоль) в смеси диметоксиэтана, воды и этанола (4 мл, 7:3:2 об./об./об.) добавляли 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту (0,09 г, 0,65 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (5 мг) и карбонат натрия (0,07 г, 0,65 ммоль) и полученную смесь нагревали до 160°С микроволновым излучением в течение 4 мин. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. В результате сушки над сульфатом магния и обработки колоночной хроматографией получали целевой продукт (150 мг, 67%). LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 361,1451 Да. Рассчитано 361,146464 Да, отклонение - 3,8 млн^-1.

N-(1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид

Его получали аналогично из N-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}формамида и 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты с выходом 77%. LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 373,1666 Да. Рассчитано 373,166451 Да, отклонение 0,4 млн^-1.

N-(1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид

Его получали аналогично из N-{1-[1-(3-бромфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}формамида и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты с выходом 81%. LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 404,1729 Да. Рассчитано 404,172265 Да, отклонение 1,6 млн^-1.

1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин

Раствор N-(1-{1-[3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамида (0,53 г, 1,31 ммоль) в соляной кислоте (2,2 мл, 6 М) перемешивали при 60°С в течение 3 часов. К охлажденному раствору добавляли этилацетат и водный карбонат натрия до щелочной реакции. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Концентрат элюировали через силикагель смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (9:1:0.1 об./об./об.) с получением целевого продукта (0,12 г, 25%). LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 376,1794 Да. Рассчитано 376,17735 Да, отклонение 5,4 млн^-1.

1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-6ензимидазол-5-ил}этиламин

Его получали аналогично из N-(1-{1-[3-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамида с выходом 31%. LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 345,1733 Да. Рассчитано 345,171536 Да, отклонение 5,1 млн^-1.

(R)-1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин

Его получали аналогично из N-(1-{1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамида; LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 333,1525 Да. Рассчитано 333,151549 Да, отклонение 2,9 млн^-1.

Пример 5

5-Хлор-2-(3-нитрофенил)тиазол

К перемешиваемому раствору 2-(3-нитрофенил)тиазола (18,5 г, 89,7 ммоль) в смеси хлороформа (150 мл) и безводного DMF (40 мл) медленно добавляли сульфурилхлорид (28,2 мл, 359 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределялся между водным хлоридом кальция (3 М) и этилацетатом. Органический слой промывали водным карбонатом натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха с получением целевого продукта. 20,6 г (80%).

3-Тиазол-2-илфениламин

К раствору 5-хлор-2-(3-нитрофенил)тиазола (20,0 г, 69,6 ммоль) в THF (260 мл) добавляли моногидрат гидразина (13,5 мл, 278 ммоль) и никель Ренея (2 г). Полученную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали досуха и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным карбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Концентрат элюировали через силикагель смесью этилацетата и лигроина (1:3 об./об.) с получением целевого продукта (10,6 г, 72%).

Пример 6

Общая методика.

К раствору амина в безводном DMF (10-20 мл на г амина) добавляли 1,1 эквивалента триэтиламина и 1,5 эквивалента соответствующего алкилирующего агента. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного расходования исходного вещества (тонкослойная хроматография (TLC) или LC-MS). Смесь разбавляли четырьмя объемами воды и экстрагировали этилацетатом. В результате обработки концентрированного экстракта посредством колоночной хроматографии получали целевые продукты.

В соответствии с этим способом получали следующие соединения:

Метил[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

и

Диметил[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

Точка плавления: 235°С (в виде гидрохлорида) из С-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1H-бензимидазол-5-ил]метиламина и йодметана.

Бензил{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин

LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 405,2069 Да. Рассчитано 405,207921 Да, отклонение -2,5 млн^-1

и

Дибензил{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин из 1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламина.

Метил[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

и

Диметил[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 335,1313 Да. Рассчитано 335,133042 Да, отклонение - 5,2 млн^-1.

Получали из С-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1H-бензимидазол-5-ил]метиламина.

Этил[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин.

Точка плавления 224°С (в виде гидрохлорида)

и

Диэтил[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

Точка плавления 152°С (в виде гидрохлорида).

Бензил[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

LC-ESI-HRMS [М+Н]+показывает 397,1492 Да. Рассчитано 397,148692 Да, отклонение 1,3 млн^-1

и

Дибензил[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин

Точка плавления 126°С.

Пример 7

O-Метил-N-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенип)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}гидроксиламин

К раствору 1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1H-бензимидазол-5-ил]этанона О-метилоксима (полученному, как описано в WO 96/33191) (0,88 г, 2,57 ммоль) в дихлорметане (10 мл) последовательно добавляли пиридин-борановый комплекс (0,87 мл, 8,57 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (2,5 мл). Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 суток. К охлажденному раствору добавляли соляную кислоту (5 мл, 1 М), перемешивание продолжали в течение 30 мин и полученную смесь концентрировали в вакууме. Концентрат распределялся между этилацетатом и водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и элюировали через силикагель смесью этилацетата и метанола (9:1 об./об.). Это позволило получить 27 мг целевого продукта. LC-ESI-HRMS [М+Н]+показывает 345,1717 Да. Рассчитано 345,171536 Да, отклонение 0,5 млн^-1.

Пример 8

N-{1-[3-(Тиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-илметил}формамид

Раствор С-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламина (1,4 г, 4,57 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь упаривали в вакууме, и остаток распределялся между этилацетатом и насыщенным водным карбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана и метанола (9:1 об./об.) в качестве элюента, с получением целевого продукта 0,5 г (33%). LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 335,095 Да. Рассчитано 335,096657 Да, отклонение - 4,9 млн^-1.

Пример 9

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин

Перемешиваемую суспензию 1-{1-[3-(5-хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанола (1,0 г, 2,80 ммоль) в смеси безводного толуола (60 мл) и THF (10 мл) охлаждали до WC и последовательно добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,5 мл, 3,36 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,95 г, 3,36 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 45 мин при 10°С, после чего температуру увеличивали и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение двух суток. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и концентрат распределяли между этилацетатом и насыщенным водным карбонатом натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и элюировали через силикагель смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (9:1:0.1 об./об./об.) с получением целевого продукта (0,75 г, 70%). LC-ESI-HRMS [М+Н]+показывает 355,079 Да. Рассчитано 355,07842 Да, отклонение 1,6 млн^-1.

Пример 10

Некоторые из аминов, описанных в Примерах выше, существуют в виде рацемических смесей. Конкретные энантиомеры могут быть получены при помощи представленной ниже общей методики, начиная с имеющихся в продаже (R)- и (S)-1-фенилэтиламинов.

Оптически чистый 1-(4-фторфенил)этиламин защищают путем ацетилирования уксусным ангидридом и нитрируют азотной кислотой. Полученный продукт взаимодействует с анионом соответствующим образом формилированного 3-замещенного анилина с получением нитроанилина, который, в свою очередь, гидрируют и замыкают кольцо.

В соответствии с этим способом получают следующие соединения:

(R)-Бензил{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин и

(S)-Бензил{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин.

(R)-1-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин и

(S)-1-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин.

(R)-1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин и

(S)-1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин.

(R)-1-{1-[3-(6-Гидразинопиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин и

(S)-1-{1-[3-(6-Гидразинопиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин.

(R)-1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин и

(S)-1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин.

(R)-1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин и

(S)-1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин.

(R)-1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин, соль хлорид LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 355,0795 Да. Рассчитано 355,07842 Да, отклонение 3 млн^-1; твердое вещество беловатого цвета; и

(S)-1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин, соль хлорид LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 355,0788 Да. Рассчитано 355,07842 Да, отклонение 1,1 млн^-1; твердое вещество коричневатого цвета.

(R)-N-(1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид, LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 361,145 Да. Рассчитано 361,146464 Да, отклонение -4,1 млн^-1; белая пена; и

(S)-N-(1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 361,1471 Да. Рассчитано 361,146464 Да, отклонение 1,8 млн^-1; беловатый порошок.

(R)-N-(1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид и

(S)-N-(1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид.

(R)-N-(1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид и

(S)-N-(1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид.

(R)-1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин и

(S)-1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин.

(R)-1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин и

(S)-1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин.

(R)-1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин и

(S)-1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин.

МЕТОДЫ ТЕСТИРОВАНИЯ

Метод тестирования 1

Ингибирование связывания с ³Н-флунитразепамом (³H-FNM) in vitro

Сайт распознавания GABA и бензодиазепиновый модулирующий фрагмент могут быть избирательно помечены ³H-флунитразепамом.

Тканевый препарат

Если не указано иное, препараты готовят при 0-4°С. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 20 мл Tris-HCl (30 мМ, рН 7,4) с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax. Суспензию центрифугируют при 27000 × g в течение 15 мин и осадок трижды промывают буфером (отцентрифугированным при 27000 × g в течение 10 мин). Промытый осадок гомогенизируют в 20 мл буфера и инкубируют на водяной бане (37°С) в течение 30 мин для удаления эндогенной GABA и затем центрифугируют в течение 10 мин при 27000 × g. Осадок затем гомогенизируют в буфере и центрифугируют в течение 10 мин при 27000 × g. Конечный осадок ресуспендируют в 30 мл буфера и препарат замораживают и хранят при -20°С.

Анализ

Мембранный препарат оттаивают и центрифугируют при 2°С в течение 10 мин при 27000 × g. Осадок дважды промывают 20 мл 50 мМ Tris-цитрата, рН 7,1, с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax и центрифугируют в течение 10 мин при 27000 × g. Конечный осадок ресуспендируют в 50 мМ Tris-цитрате, рН 7,1 (500 мл буфера на г исходной ткани), и затем используют для анализов связывания. Аликвоты по 0,5 мл ткани добавляют к 25 мкл тестируемого раствора и 25 мкл ³H-FNM (1 нМ, конечная концентрация), смешивают и инкубируют в течение 40 мин при 2°С. Неспецифическое связывание определяют, используя клоназепам (1 мкМ, конечная концентрация). После инкубации к образцам добавляют 5 мл ледяного буфера и их выливают непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C с использованием аспирации и немедленно промывают 5 мл ледяного буфера. Количество радиоактивности на фильтрах определяют при помощи обычного жидкостного сцинтилляционного подсчета. Специфическое связывание представляет собой общее связывание за вычетом неспецифического связывания.

Результаты

Должно быть получено 25-75%-ное ингибирование специфического связывания перед расчетом IC₅₀ (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование).

Полученные в результате тестов величины будут выражены как IC₅₀ (концентрация (мкМ) тестируемого вещества, которая ингибирует специфическое связывание ³H-FNM на 50%).

где

C_o представляет собой специфическое связывание в контрольных анализах и

С_х представляет собой специфическое связывание в тестовом анализе.

(В расчетах предполагают нормальную кинетику в соответствии с законом действия масс).

Результаты тестов в этих экспериментах с рядом соединений по изобретению представлены в Таблице 1 ниже.

Таблица 1 Тестируемое соединение Связывание in vitro IC₅₀ (мкМ) С-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-6ензимидазол-5-ил]метиламин 0,011 N-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-6ензимидазол-5-илметил]ацетамид 0,024 N-{1-[3-(Тиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-илметил}формамид 0,0048

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

или к любому из его стереоизомеров, или к любой смеси их стереоизомеров, или к их фармацевтически приемлемым солям, где R^a, R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил, арилалкил, формил или алкилкарбонил; R^d представляет собой гетероарильную группу; где гетероарильная группа означает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или два гетероатома в своей кольцевой структуре, выбранные из азота (N) или серы (S), и где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидразино и алкокси. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению химического соединения по любому из пп.1-6, а также к способу модулирования (GABA_A) рецепторного комплекса в центральной нервной системе. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве модуляторов рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (GABA_A) в центральной нервной системе. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение общей формулы (I)

или любой из его стереоизомеров, или любая смесь его стереоизомеров,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R^a, R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил, арилалкил, формил или алкилкарбонил;
R^d представляет собой гетероарильную группу;
где гетероарильная группа означает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или два гетероатома в своей кольцевой структуре, выбранных из азота (N) или серы (S), и где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидразино и алкокси.

2. Соединение по п.1, где R^a представляет собой водород, алкил или арилалкил.

3. Соединение по п.1, где R^b представляет собой водород, алкил, алкокси, арилалкил, формил или алкилкарбонил.

4. Соединение по п.1, где R^c представляет собой водород или алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R^d представляет собой гетероарильную группу, выбранную из тиазолила, пиридила, пиримидила и пиразинила;
где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидразино и алкокси.

6. Соединение по п.1, представляющее собой
С-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;
С-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;
С-[1-(3-[6-Фторпиридин-3-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;
С-[1-(3-[Пиридин-2-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;
С-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;
1-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;
1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;
1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;
1-{1-[3-(6-Гидразинопиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;
1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;
N-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид;
N-[1-(3-Пиридин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид;
N-(1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;
N-[1-{1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;
N-(1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;
1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;
1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;
1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;
Диметил-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;
Бензил-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин;
Диметил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;
Этил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;
Диэтил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;
Бензил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;
Дибензил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;
О-Метил-N-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}гидроксиламин;
N-{1-[3-(тиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-илметил}формамид;
1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;
или любой из его стереоизомеров, или любая смесь его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Фармацевтическая композиция, которая обладает активностью в качестве модуляторов рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (GABA_A) в центральной нервной системе, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любого из его стереоизомеров, или любой смеси его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

8. Применение химического соединения по любому из пп.1-6 или любого из его стереоизомеров, или любой смеси его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, которое обладает активностью в качестве модуляторов рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (GABA_A) в центральной нервной системе.

9. Применение по п.8 для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, или расстройства, или состояния млекопитающего, где заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе.

10. Применение по п.9, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой тревожные расстройства, паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобию без панического расстройства, животные и другие фобии, включая социофобии, обсессивно-компульсивное расстройство, и генерализованное или вызванное приемом психоактивных веществ тревожное расстройство, стрессовые расстройства, посттравматическое и острое стрессовое расстройство, расстройства сна, расстройство памяти, неврозы, конвульсивные расстройства, эпилепсию, припадки, судороги, фебрильные судороги у детей, мигрень, расстройства настроения, депрессивные или биполярные расстройства, депрессию, единственный эпизод большого депрессивного расстройства или рекуррентное большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, биполярное расстройство, биполярные маниакальные расстройства I и II типа, циклотимическое расстройство, психотические расстройства, включая шизофрению, нейродегенерацию, возникающую в результате ишемии головного мозга, расстройство дефицита внимания и гиперактивности, боль, ноцицепцию, невропатическую боль, тошноту, острую, отложенную и преждевременную тошноту, в частности тошноту, вызванную химиотерапией или облучением, укачивание в транспорте, послеоперационную тошноту, рвоту, расстройства пищевого поведения, нервную анорексию, нервную булимию, предменструальный синдром, невралгию, невралгию тройничного нерва, мышечный спазм, спастичность, например у пациентов, страдающих параличом нижних конечностей, эффекты злоупотребления психоактивными веществами или зависимости от психоактивных веществ, абстинентный алкогольный синдром, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, ишемию головного мозга, инсульт, травму головного мозга, шум в ушах, расстройства суточного ритма, например у субъектов, страдающих от эффектов десинхроноза после трансмеридианного перелета или посменной работы.

11. Способ модулирования GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или любого из его стереоизомеров, или любой смеси его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли.